【转】给ACS患者更有力的拯救
中国急性冠脉综合征（ACS）发病率呈快速升高趋势，且患者发病后死亡率较高，如何优化ACS治疗策略，选择合适抗栓药物及侵入性治疗措施是临床医师面临的问题。PLATO研究证实，新型抗血小板药物替格瑞洛较氯吡格雷可进一步降低患者主要终点事件（血管原因死亡、心肌梗死或卒中）发生率，为ACS抗血小板治疗翻开了崭新的一页。2013年3月21日，替格瑞洛（倍林达&）中国上市会在中国介入心脏病学大会（CIT）上盛大举行，成为5000多名参会心血管病专家关注的焦点，本期两位国内心血管病专家将就相关话题各抒己见。
替格瑞洛中国上市
优化ACS抗血小板治疗：从梦想到现实
中国医学科学院阜外心血管病医院高润霖
ACS是一组严重危及生命的常见疾患，据《中国心血管病报告》显示，我国每年至少有50万例新发心肌梗死，最新公布的《中国心血管病报告2011》则显示，我国现有心肌梗死患者至少200万例。如何为这一数量庞大的人群提供更优化的抗血小板治疗是医务工作者不断追求的梦想，而今，随着抗血小板新药替格瑞洛在中国的上市，使梦想与现实的距离进一步缩短。
当前治疗未能满足ACS的临床需求
现代冠心病治疗从上世纪60年代至90年代中期有较大发展，由于血小板粘附和聚集在斑块破裂、血栓形成导致ACS的病理生理过程中发挥重要作用，所以旨在抑制血小板聚集的抗血小板治疗是不稳定心绞痛（UA）/非ST段抬高急性心肌梗死（NSTEMI）的关键治疗之一。虽然抗血小板治疗在数十年间取得了长足进步，但在医疗水平相对较高的美国，近年来ACS的各种并发症发生率和死亡率仍无明显改善：诊断为ACS后的5年间，再发心肌梗死、心衰、卒中和心源性猝死的发生率分别为32%、29%、17%和1%~15%。
制约ACS患者预后改善的原因不外乎以下两方面。一方面，ACS的循证治疗未得到充分应用，在北美地区进行的数项大规模注册研究（如NRMI、CRUSADE、CHAMP）反映了真实世界中不遵循指南进行治疗的情况普遍存在，同时印证了循证治疗能降低院内死亡率，并有利于改善长期预后。另一方面，当前的治疗药物并不完美。以血小板二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂为例，临床广泛应用的氯吡格雷是前体药物，口服给药后必须经肝脏才能转变为活性代谢产物，给药2小时后呈剂量依赖性抑制血小板聚集，每天给药3~7天内才达到稳态（Circulation : 2560）。除起效不够迅速外，氯吡格雷的血小板抑制效果也有限。由北京地区11家医院参与的一项随机对照试验结果显示：与基线血小板聚集率（35.36&12.58）%相比，205例ACS或稳定性心绞痛患者接受氯吡格雷治疗3天后的血小板聚集率差为（16.29&14.73）%，无统计学差异（P=0.0605）；即使负荷剂量为900 mg，仍有27%的患者血小板聚集抑制无法达标（＞50%为达标）（Chinese Medical Journal : 3578）。氯吡格雷的失效与药物抵抗不无关联，一项纳入25项研究、3688例患者的荟萃分析结果显示，氯吡格雷抵抗发生率为21%，且此类患者发生心血管不良事件的风险是非抵抗患者的8.0倍（Am Heart J : 221）。
由此可见，临床上需要一种治疗模式来缩小指南与实践的差距，使循证治疗得以广泛应用，同时也期待新药问世来解决当前抗血小板药物起效慢、抑制效果不理想、存在抵抗等问题，使治疗得以优化。
新药问世让优化治疗成为可能
抗血小板新药的研发近年来方兴未艾，其中较有代表性当属即将投入中国临床应用的新型P2Y12受体抑制剂&&替格瑞洛。该药是环戊基三唑嘧啶，作为活性代谢产物，其无需经肝脏代谢激活即可发挥抗血小板作用，故起效更迅速（30分钟）。
2009年发表的ONSET/OFFSET研究显示，替格瑞洛负荷剂量180 mg给药30分钟后，抑制血小板聚集（IPA）达41%（氯吡格雷为8%），2小时IPA为88%（氯吡格雷为38%），98%的患者达到IPA 50%以上（氯吡格雷为31%），且IPA能持续8小时维持在87%~89%（Circulation : 2577，图1）。
此外，替格瑞洛能可逆性与P2Y12受体结合，其对血小板的抑制取决于体内血小板水平及血药浓度，对血小板聚集的抑制效应可在停药后快速消退。由此可见，替格瑞洛在抑制血小板聚集方面具有迅速、强效和可逆性抑制的特点，克服了当前药物的不足，其创新机制和药代动力学优势使得优化治疗成为了可能。
&拯救更多生命且不增加出血风险&才是真正的优化
在替格瑞洛之前，另一种新型P2Y12受体抑制剂&&普拉格雷就已问世，并在一项入选1.3万余例拟行经皮冠脉介入治疗（PCI）的中、高危ACS患者的临床试验（TRITON-TIMI38）中与氯吡格雷进行了头对头比较。结果显示，普拉格雷较氯吡格雷显著降低了主要终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）发生风险[风险比（HR）=0.81]，但严重出血（HR=1.32）和致死性卒中（HR=4.19）发生风险显著升高（N Engl J Med : 2001）。
虽然在总体临床获益上普拉格雷占优，但并未减少死亡且付出了安全性（增加严重出血）的代价，这显然不是优化的最佳策略。2年后，替格瑞洛和氯吡格雷在ACS患者中的疗效比较（PLATO）试验得到了不同结果。
多中心、随机、双盲的PLATO试验共入选1.8万余例因ACS入院的患者，随机予以替格瑞洛（负荷剂量180 mg，继而90 mg、每日2次）或氯吡格雷（负荷剂量300~600 mg，继而75 mg/d）治疗。随访12个月后，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组主要复合终点（血管原因死亡、心肌梗死或卒中）发生风险显著降低16%（11.7%对9.8%，HR=0.84，P＜0.001，图2），且其他复合终点发生率以及单独的心肌梗死发生率（5.8%对6.9%，P=0.005）、血管原因死亡率（4.0%对5.1%，P=0.001）、全因死亡率（4.5%对5.9%，P＜0.001）及支架血栓发生率（确定血栓1.3%对1.9%，P=0.009）均显著降低；而替格瑞洛组和氯吡格雷组的主要出血发生率无显著差异（11.6%对11.2%，图3）。
此外，无论患者接受有创治疗还是无创治疗，均能从替格瑞洛治疗中得到生存获益（即死亡率显著下降）。
PLATO试验结果很好地诠释了优化治疗的真正意义，即拯救更多生命，且不以牺牲安全性为代价。
更值得关注的是，该试验有力验证了替格瑞洛作为更强的血小板抑制剂带来的生存获益，而这些获益在ACS患者应用氯吡格雷、普拉格雷或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂进行的同期临床试验中并未显示。
国内外指南肯定替格瑞洛在优化治疗中的价值
如果说高质量的临床试验是检验药物疗效与安全性的&试金石&，那么指南就是对众多&试金石&的聚集与凝炼。基于PLATO试验结果，13部国内外指南相继将替格瑞洛作为ACS抗血小板治疗的Ⅰ类推荐，该药在优化治疗中的价值可见一斑。
以欧洲心脏病学会（ESC）学会为例，其在2011年发表的非ST段抬高ACS（NSTE-ACS）治疗指南中推荐所有中、重度缺血事件风险的患者应用替格瑞洛（180 mg负荷剂量，继而以90 mg、每日2次维持），而不考虑起始治疗策略[包括已接受氯吡格雷（启用替格瑞洛时应停用）治疗的患者]（Ⅰ/B）。此外，ESC于2012年发表STEMI诊疗指南也推荐使用替格瑞洛：在急性期、亚急性期和长期治疗方面，推荐行PCI治疗的患者服用阿司匹林+普拉格雷或阿司匹林+替格瑞洛进行双重抗血小板治疗（优于阿司匹林联合氯吡格雷）（Ⅰ/A）；替格瑞洛被作为直接PCI围手术期治疗的Ⅰ/B类推荐。
总之，证据积累与指南更新使优化抗血小板治疗策略日渐明晰，在2012年中国NSTE-ACS诊疗指南中，替格瑞洛已被作为中、高危或拟行PCI患者的Ⅰ/B类推荐，随着该药在中国的上市，期待其能拯救更多ACS患者的生命。
更快起效，更多获益
开启ACS患者抗血小板治疗&快车道&
北京大学第一医院霍勇
ACS是心血管疾病患者死亡的重要病因之一，ACS起病急、病情发展迅速，故应及早进行血运重建以降低患者死亡率。然而，目前我国ASC患者的救治速度和疗效尚不令人满意，这与PCI术前准备时间长、抗血小板药物起效不够迅速有关，希望能有一种起效快、疗效强的抗血小板药物改变我们的临床实践。
时间即心肌，时间即生命
ACS所致的心肌细胞缺血、耗和氧供失衡，最终将导致心肌细胞死亡。为了保留心脏功能，改善预后，应尽早让ACS患者接受血运重建治疗，治疗方案包括应用抗血小板药物、施行PCI、全面及时的生命体征监测及应用辅助药物等，这些治疗旨在遏制血栓进一步增大、尽早开放冠脉血管，以求达到改善心肌缺血、减小心肌梗死面积、保留心功能、降低患者死亡风险的目的。
血小板在ACS发病机制中的关键作用已得到证实，这也为抗血小板治疗成为ACS的治疗基石提供了强有力的理论证据。使用快速起效的负荷剂量抗血小板药物可遏制血栓继续形成，降低周围心肌细胞受损的比例，保留剩余心脏功能。若抗血小板药物起效时间短，还能显著缩短PCI术前准备时间，使尽早进行手术成为可能。只有早期开通血管，进行血运重建，才能恢复心肌供血及供氧，保护心功能，改善患者预后。有研究提示，PCI前快速有效抗血小板可显著降低血栓风险，而PCI每延迟30分钟，患者1年死亡率相应升高7.5%。
近年来不断更新的多部国际权威指南都强调了ACS患者及时救治的重要性，必须采取积极有效的措施以确保患者救治速度。
2012年ESC发布的《急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）处理指南》指出，所有医院和医疗急救系统必须记录和检测时间延误，努力达到并坚守下列质量标准。首次医疗接触到记录首份心电图的时间&10分钟，首次医疗接触到实施再灌注时间：溶栓&30分钟，直接PCI&90分钟（若症状发作在120分钟之内或直接到能实施PCI的医院，则&60分钟）。而《中国PCI指南2012（简本）》对STEMI的血运重建治疗有相似建议，对于胸痛发病12小时内伴持续ST段抬高或新发生的左束支完全阻滞患者行直接PCI，从首次医疗接触到PCI应＜90分钟。
由此可见，ACS患者的救治应争分夺秒，时间即心肌，时间即生命。
然而，目前我国ACS患者的救治速度仍受多种因素影响，不尽如人意。尤其在一些具备急诊PCI条件的医院，急诊PCI准备时间较长，造成&急诊不急&的情况。所以完善急诊PCI术前准备流程非常重要，只有早期进行血运重建治疗，才能开通血管，挽救更多心肌。临床医师应持有&时间即心肌、时间即生命&的理念，加快ACS患者的救治速度。
独特结构，快速起效
阿司匹林通过抑制血栓烷A2（TXA2）形成来持续抑制血小板功能，但在高危患者中不够强效，故P2Y12受体...
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低危药物保守治疗策略NSTE-ACS患者的抗血小板治疗
发布于: 19:35&&&&
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文 / 张大鹏 杨新春 首都医科大学附属北京朝阳医院&&
杨新春 首都医科大学附属北京朝阳医院；医学博士，硕士生导师、博士生导师。现任首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心主任、首都医科大学心血管疾病研究所所长、首都医科大学心血管病学系副主任。承担国家自然科学基金项目1项，十一五科技支撑计划子课题1项、北京市自然科学基金项目2项、卫生部科研基金项目1项，首都医学发展科研基金项目1项，北京市科委基金1项，北京市卫生重点学科资助项目1项，参与国家“九o五”、“十o五”课题各1项，国家“十一o五”课题4项，北京市科委科研基金2项，卫生部科研基金1项。
急性冠状动脉综合征（ACS）患者的住院死亡率和远期死亡率分别为6%和12%，尽管血运重建治疗对中高危ACS患者明显优于药物保守治疗，但是对于低危ACS患者，因为受到各种因素（主要是出血风险）的影响，部分患者在血运重建年代仍选择药物保守治疗策略，并且这些患者的抗血小板治疗亦较为保守和不规范。
ACS的病理生理基础为斑块破裂及继发血栓形成，这一过程中，血小板活化是发病的关键环节，不但斑块破裂的急性期，而且在防治动脉粥样硬化血栓形成的长期过程中均需要抗血小板，因此抗血小板是治疗ACS的基石。
一、目前的指南建议
2011年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会（ACCF/AHA）更新了不稳定心绞痛和非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）指南。指南修订重点在于为抗栓治疗提供更深入指导，其中抗血小板治疗建议如下：
1、在能耐受前提下，UA/NSTEMI患者应在入院后尽早并无限期使用阿司匹林。
2、对于阿司匹林过敏或出现严重胃肠道不耐受的患者，可使用氯吡格雷（负荷剂量后继以每日维持剂量）代替。
3、初始选用保守治疗的UA/NSTEMI患者，入院后在予以阿司匹林和抗凝治疗的基础上应尽早加用氯吡格雷（负荷剂量后继以每日维持剂量），使用时间不应少于1个月，最好为1年。
4、初始选择药物保守治疗的UA/NSTEMI患者，若后期反复出现症状/缺血、心衰或严重心律失常，则应予以诊断性血管造影，或在阿司匹林和抗凝药物治疗的基础上，于诊断性血管造影前加用氯吡格雷（负荷剂量后继以每日维持剂量）。
对于长期药物治疗及二级预防，该指南建议：
1、对于接受药物治疗而未置入支架的UA/NSTEMI患者，应无限期使用阿司匹林（75-162 mg/d），氯吡格雷（75 mg/d）至少使用1个月，最好为1年。
2、对于恢复期的UA/NSTEMI患者，若因过敏或胃肠道不耐受（尽管已使用质子泵抑制剂等胃保护药物）而出现阿司匹林使用禁忌或不耐受，则应给予氯吡格雷75 mg/d（推荐）或噻氯匹定（在无禁忌证的情况下）。
3、目前无证据支持双嘧达莫的疗效，所以不推荐该药用于UA/NSTEMI后期患者的抗血小板治疗。
4、华法林与阿司匹林和（或）噻氯匹定类药物联用会增加出血风险，尤其是胃肠道出血，医患双方应注意，并积极寻找出血证据的医学评估指标。
二、新型抗血小板药物
噻吩并吡啶类药物如氯吡格雷与噻氯吡啶通过不可逆抑制血小板表面的ADP受体—P2Y12来达到抗血小板作用，虽然以往推荐氯吡格雷代替噻氯吡啶，但是氯吡格雷对ADP诱导的血小板聚集的最大抑制率仅有70%，在不同患者中变异较大，部分患者会因此发生氯吡格雷抵抗而导致抗血小板失效。不仅如此，噻吩并吡啶类药物为前体药物，需要肝脏代谢转变为活性成分，因此发挥抗血小板作用会有一定时间延搁，虽然负荷量应用会使其抗血小板作用提前从而在一定程度上克服这一缺陷，但是其最大血小板抑制效用仍然是延迟的。另外，它们对P2Y12的抑制是不可逆的，在停药后至少5天其抗血小板作用才会消失，这会引起另一个问题，即如果病人需要行紧急冠脉搭桥术时，为了避免应用氯吡格雷带来的高出血风险，需要停用氯吡格雷至少5天后才能手术。
1、普拉格雷（Prasugrel）与氯吡格雷一样，亦为一前体药物，需要在肝脏代谢转化后才能发挥对P2Y12的不可逆抑制作用，但与氯吡格雷不同的是，普拉格雷在这一转变过程中几乎没有非活性代谢物产生，而氯吡格雷在肝脏转变时会产生部分非活性代谢物质，因此普拉格雷在效果上要强于氯吡格雷。另外，参与肝脏代谢转变的细胞色素酶类由于基因多态性原因，部分病人对氯吡格雷会发生抵抗，而对于普拉格雷，由于细胞色素酶类不同，基因多态性不会导致普拉格雷发生抵抗。
2、替卡格雷（Ticagrelor）也是ATP的类似物，与普拉格雷或氯吡格雷不同，为一口服非前体P2Y12抑制剂，可直接发挥作用，它对P2Y12的抑制是竞争性的，它和P2Y12受体再结合后仍然可以分离，因此受体和血小板都可以恢复功能，血小板的正常功能大约在停药4天后即可恢复，因此可以发挥迅速而可逆的抗血小板作用。应用时不需负荷给药，但是为了达到充分的P2Y12抑制作用需要一天两次给药。该药具有起效快速和作用可逆的特点，但该药在体内代谢后会转变为腺苷，部分病人可以出现呼吸困难与心动过缓，其它副作用包括体液潴留、亚临床血栓性血小板减少性紫癜以及尿酸升高。
3、坎格雷洛（Cangrelor）也是非前体药物，静脉应用后不需代谢转变而直接作用于P2Y12血小板受体从而发挥抗血小板作用，因此起效迅速，其半衰期较短，仅有3-5分钟，停用后1小时血小板功能可以恢复，使得它在需要行紧急冠脉搭桥术的患者中的应用具有一定优越性。但是该药在ACS患者中，不论是介入治疗还是药物保守治疗，目前尚无充分的循证医学证据支持。
虽然TRITON TIMI-38试验提示普拉格雷在血小板抑制效果上要优于氯吡格雷，而且起效迅速，但是出血事件包括致命性出血亦高于氯吡格雷，尤其对于老年（75岁以上）、低体重（60公斤以下）或具有中风病史者，而且，该试验研究入组患者为接受PCI治疗的ACS患者，因此结论不适用于药物保守治疗的ACS患者。2012年欧洲心脏病学年会（ESC）上公布的TRILOGY-ACS研究亦显示，对于药物保守治疗的急性冠脉综合征患者应用普拉格雷与氯吡格雷相比无明显获益。
PLATO研究入组的患者为接受PCI或接受药物治疗的ACS患者，因此替卡格雷的适用人群为所有ACS患者。虽然与氯吡格雷比较其出血风险未见增加，但研究发现，使用替卡格雷患者心室停搏（≥3秒）的发生率增加，非CABG相关的出血增加，血肌酐和尿酸升高发生率增加。
2012年ACCF/AHA再次更新的UA/NSTEMI指南建议抗血小板治疗中，除阿司匹林以外，还可选择替卡格雷及普拉格雷和氯吡格雷进行抗血小板治疗，包括接受药物保守治疗的患者和接受血运重建治疗的患者，主要是对于不能服用阿司匹林的患者，以负荷剂量给药，继以每日维持治疗（1至12个月）。同时亦指出，对没有接受PCI的UA/NSTEMI患者，不应当常规应用普拉格雷。另外，指南也强调，虽然将替卡格雷放在与氯吡格雷和普拉格雷同等重要的地位，其获益和风险仍需要进一步探讨，美国FDA于2011年批准替卡格雷用于ACS患者同时提出警告，阿司匹林剂量&100mg/日可降低替卡格雷的疗效，避免用于有活动性出血和既往有颅内出血病史的患者。而2011年ESC UA/NSTEMI指南对于普拉格雷和替卡格雷的推荐更为激进，对该两种药物的推荐力度明显高于氯吡格雷，对普拉格雷和替卡格雷的副作用重视程度则低于美国指南。但与美国指南相似的是，普拉格雷亦是仅推荐用于UA/NSTEMI接受PCI治疗的患者。
三、GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂
血小板GPⅡb/Ⅲa受体是血小板聚集的“共同最后通路”。荟萃分析显示，静脉GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可使急性冠脉综合征患者的临床事件下降35-50%。在常规抗栓治疗的基础上应用GPIIb/IIIa拮抗剂的获益对于拟行PCI的中高危NSTEACS患者最明显，但发生出血并发症危险增加。在非常规进行介入治疗研究的荟萃分析显示死亡率和心肌梗死的危险中等程度下降，其中未进行血运重建治疗的患者尤其是低危患者的获益不确切。该类药物导致血栓性血小板减少的发生率为0.5-5.6%，多数患者无症状或仅有轻微的出血。
ACCF/AHA 2011年UA/NSTEMI指南建议，初始选择药物保守治疗的UA/NSTEMI患者，若后期反复出现症状/缺血、心衰或严重心律失常，则应予以诊断性血管造影，或在阿司匹林和抗凝药物治疗的基础上，于诊断性血管造影前加用静脉 GP Ⅱb/Ⅲa抑制剂（埃替非巴肽或替罗非班为首选）。而对于缺血性事件低危（如TIMI风险评分≤2）或出血高危的UA/NSTEMI患者，若已经接受阿司匹林和氯吡格雷治疗，则不推荐上游使用GP Ⅱb/Ⅲa抑制剂。
四、总结与建议
ACS患者中相当一部分患者因为各种原因采取药物保守治疗，尤其所谓“低危”患者。这些患者一般年龄较大、肾功能较差、存在脑卒中、胃肠道慢性炎症或合并肿瘤等其他疾病，更容易出现药物的不良反应和抗栓药物相关的出血并发症等情况，对于侵入性诊治的风险与获益评估上更注重出血风险的发生情况。大规模临床研究中亦通常没有包括这些患者，目前的指南建议对这些非血运重建者的指导较不完善，这些患者往往也没有得到充分的药物治疗。合理的做法应该是首先对患者进行危险分层，包括血栓事件的危险分层和出血风险的评估，以便确定其是否需要进行早期介入治疗和双联口服抗血小板治疗。血栓事件低危而出血风险高危，则可单用一种抗血小板药物，首选氯吡格雷，对普拉格雷或替卡格雷的应用亦需慎重；血栓事件低危而出血风险亦低危，从减少缺血事件上考虑，还是建议双联抗血小板治疗至少1个月，此后终生单一抗血小板治疗。此外，低危患者不论是出血风险高危还是出血风险低危，均强调进行规范、长期的冠心病二级预防治疗和严密随访，若期间反复发作缺血性症状、心衰或严重心律失常，则还是建议尽早进行诊断性冠状动脉造影，必要时进行PCI（出血风险低危者）或CABG（出血风险高危者），避免缺血事件发生。
来源： 《医心评论》
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