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导语：今天是世界渐冻人日。问起医学圈外人，可能没听说视网膜母细胞瘤，但肯定听说过“渐冻症”。让这种罕见病走进大众视野的，一是已逝的物理学家霍金，二是风靡全球的冰桶挑战。

渐冻症全称为肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS），发病率约为1.5-2.7/10万人。罹患疾病后，患者上、下运动神经元会逐渐退化死亡，大脑无法向肌肉传送信息，肌肉因为失用弱化，逐渐不能说话、吞咽甚至呼吸，仿佛被冻僵，最终死亡，迄今尚无法治愈。

渐冻人的生命有多脆弱？初次发病后5年之内，大多数患者就会死于呼吸困难，仅10%左右能存活10年以上，像霍金这样带病坚持科学研究55年之久，实属罕见。

早在2000年，国际病友大会就确定6月21日为“世界渐冻人日”。但在这几年冰桶挑战流行以前，这个群体几乎不为人知。随着扎克伯格、比尔·盖茨等名人的呼吁，仅美国就有超过200万人为渐冻症协会捐款，总金额上亿美元，可能是历史上为单一病种捐助最多的款项。

巧的是同一年，好莱坞还上映了两部渐冻症题材的电影《温暖渐冻心》、《万物理论》，为公益又添了把火。

除了、绝症、冰桶外，你对ALS的了解还有多少？今天，就让我们对这种罕见的疾病做个盘点。

此渐冻非彼渐冻：易与ALS混淆的疾病

“渐冻”一词生动地描述了ALS的症状，但也可能造成误解，让很多人傻傻分不清ALS、脊髓小脑变性症、肯尼迪病等多种疾病，因为它们都有相似的表现——不能随心所欲行动。

1.脊髓小脑变性症——一公升眼泪

“把手放在胸口，感觉到扑通扑通的声音。心脏还在跳动，好开心。我……还活着。”这句话，出自一位患有脊髓小脑变性症的女孩的日记。

她叫木藤亚也，15岁确诊，25岁离世，10年里一直坚持写日记，虽然最后五年，她的手越来越不听使唤，用很粗的白板笔，也只能一页写两三个字，她的母亲都无法辨认。亚也的故事后来被出版成书，还搬上了荧幕，就是你熟悉的那部电视剧《一公升的眼泪》。

脊髓小脑（SCA）是一组表现为高度临床和遗传异质性的常显性遗传性神经系统遗传病，主要表现包括进行性加重的肢体共济失调、构音障碍、眼球运动障碍，渐渐不能走路、说话，甚至吞咽困难。

该疾病主要累及大脑、小脑、脑干神经核团、锥体系、锥体外系、脊髓前、后索及周围神经系统，目前已报道的亚型多达40种。

2.肯尼迪病——常被误诊为渐冻症

肯尼迪病（KD）又称脊髓延髓肌萎缩症（SBMA）。这个肯尼迪不是美国总统肯尼迪，而是另一个也姓肯尼迪的医生，他于1968年首次报道了这种晚发的X-连锁遗传病。

肯尼迪病主要影响成年男性，女性携带者一般没有临床症状。其临床表现为肢体近端进行性肌无力、肌萎缩、真性球麻痹，因为症状相似，不少患者早期被误诊为渐冻症。

KD也是一种罕见病，每十万人仅有1-2例报道，特别是在中国由于认识不足，诊断出来的更少。有数据显示，我国估计有2万人患有KD，但文献报告的只有200多例，这就说明，很多人患了病却不了解自己的病情。

2017年，我国江阴市确诊了一例KD病例。患者是一名53岁的男性，10余年前仅表现为头部不自主的抖动，后来进展为全身无力，严重影响了生活。医生询问病史还发现，患者的两位哥哥均有类似症状。

3.成人型脊髓性肌萎缩症

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种由于脊髓前角细胞损伤，导致的常染色体隐性遗传性神经肌肉疾病。临床表现包括运动迟缓、四肢近端肌无力、肌萎缩等。根据起病年龄和病变程度，可分为4型，其中Ⅳ型称为成人型脊髓性肌萎缩症（SMA4）。

SMA₄一般在30岁以后起病，群体发病率约为0.32/10000，男性明显多于女性。起病后病情发展较快，病人通常短时间内丧失劳动能力。

因为症状的重叠，SMA₄的确诊也相当困难，仅凭临床特点、、颈椎MRI结果，而不做肌、基因检测的话，就无法最终确诊。

和很多罕见病一样，中国的SMA患者也在抱团取暖。在“SMA之家”网站上，有各省市的SMA患儿父母、成人患者，他们交流着国际上最新的医学研究进展、遗传学知识，也在论坛写下了患病日记、心情故事。

回到ALS本身，渐冻人除了不能自由活动带来的心理痛苦，到了中晚期，躯体疼痛也是让他们生存质量下降的主要原因。

ALS患者的主要疼痛原因，包括神经病理性疼痛，如自发（灼痛、刺痛和阵发性剧痛）和诱发（触摸痛、过敏、后觉）症状。这些症状能够影响远端肢体，呈弥漫性或局灶性。

而我们目前所能做的，是尽量减轻ALS患者的疼痛强度，预防其成为慢性疼痛。目前指南推荐的ALS疼痛治疗药物包括：、、三环类抗抑郁药等。

无奈之下，选择协助死亡

然而对症治疗只能起“救火”的作用，由于身心的双重痛苦，生存质量的严重受损，不少法律允许安乐死的国家，已有ALS患者寻求协助自杀。

2017年一项研究估计，美国华盛顿州有3.4~6.7%ALS患者在5年内寻求医生的协助自杀，是癌症患者该比例的许多倍。

“许多癌症患者即使在生命最后几天，仍接受治疗，他们希望将延长其寿命。相比之下，ALS治疗效果甚微。”至于压垮ALS患者的“最后一根稻草”，或许不是单纯的疼痛，而是“尊严的丧失”。

我们能为ALS患者做什么？

大众对渐冻人的关爱是一方面，更直接帮助ALS患者解除痛苦的，还是医务工作者、特别是神经科医生。目前已确认可改善ALS患者生存期的策略包括：多学科临床管理、无创通气、防治胃造瘘管、利鲁唑治疗。

包括神经科医生、物理治疗师、职业治疗师、语言治疗师、营养师、呼吸治疗师、社工、医疗设备专家的全面支持，可以帮助ALS患者获得更满意的生活质量。

ALS患者死亡的最常见原因，就是。一旦患者出现端坐呼吸，或用力肺活量（FVC）降低时，则应考虑开始无创通气治疗。一项随机对照研究显示，使用无创通气可使ALS患者生存期延长205天。

3.经皮内镜下胃造瘘术

ALS患者后期常常无法吞咽和咀嚼，还会增加吸入异物、体重减轻、脱水的风险。当患者失去吞咽功能，或体重减轻超过10%时，则应考虑经皮内镜下胃造瘘术，方便患者服药和补液。

目前FDA批准的ALS治疗药物有两种：利鲁唑和。虽然都不能治愈，但可减缓病情发展。

利鲁唑是一种受体拮抗剂，随机安慰剂对照试验显示，利鲁唑可使患者生存期平均延长3个月。其不良反应包括：无力、僵硬、恶心、腹痛和肝酶升高。

依达拉奉是最近才获批的新药，是一种自由基清除剂，这种药物需长时间连续静脉输液给药，输液时间约为1小时，为方便可以留置导管。不良反应包括过敏、等。

对于新近诊断为ALS的患者，有没有办法，能拦住病魔的脚步，让自由留久一点呢？一项发表于JAMA Neurology的新研究表明，吃高水平抗氧化营养素、类胡萝卜素食物，比如：水果、蔬菜、高纤维谷物、鱼类、家禽，似乎能让ALS患者“好一点”。

但也有专家评论表示，由于实验设计的局限性，这项结果只能证明相关性，不能证实因果性。

每个罕见病患者，都会经历身心的双重痛苦。“渐冻症”是不幸的，也是“幸运”的，不幸的是它至今无法治愈，列入五大绝症之一；“幸运”的是它与许多罕见病相比，得到了更多人的关注，研究也因资源的投入有了更大进展。

“世界渐冻人日”的今天，我们不仅要关爱渐冻人，也要为一直帮助渐冻人的医生们点赞。

1.鲁明,樊东升,李小英. 基因确诊的肯尼迪病两例临床与分子生物学特点. 中华神经科杂志doi：10.3760/j.issn:07.04.005

3.张传文,何晓军,张平. 成人型脊髓性肌萎缩症46例临床分析. 中国实用内科杂志, 04)10-0604-02

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体内酸性物质产生过多或酸性物质不能经呼吸道和肾脏排出体外，或碱性物质排出增多，使体内pH下降，H+上升，称为酸中毒。如果是中枢抑制、呼吸道阻塞或哮喘所致，伴有CO2潴留，称为呼吸性酸中毒。否则就是代谢性酸中毒。主要是原发病的表现，伴随的高钾血症可有心律失常。

 2014年11月9日，为期三天的第二届国际罕见病研究联盟会议在深圳福田大中华喜来登酒店顺利落下帷幕。本次会议在国际罕见病研究联盟、华大、中华医学会医学遗传学分会、中国稀有病联盟、中国罕见病发展中心及国家基因库和中华医学会的参与和支持下，创下了罕见病会议史上规模最大、参会人员最多、演讲人员水平最高的会议纪录。50多家机构、40多家国内外媒体以及600多位来自世界各地的业界领袖、临床医生、科研专家学者、药厂企业高管、行业巨擘、罕见病友等汇聚一堂，共同见证“罕见”盛事，共创“罕见”未来。

本次大会在在华大基因主席杨焕明院士和国际罕见病研究联盟主席Paul Lasko博士的致辞下正式开幕。罕见病，顾名思义，是一种流行率很低的疾病，正因为罕见，而鲜为人知，甚至知而无解。而就在本次大会上，华大基因院长王俊则给了罕见病另一种解读。他认为，现在很多常见病在过去都是罕见病，而现在的很多罕见病在将来也会成为常见病。从这个角度来讲，罕见病并不罕见。而2011年成立的国际罕见病研究联盟的目标则正是找到所有罕见病的致病基因，找出罕见病的诊断、治疗方法，让罕见病不再罕见。

在本次大会上，参会的“罕见”人士就罕见病领域的临床诊断及应用，跨领域研究及技术，罕见病治疗的理论及方法，罕见病的教育及培训等进行了精彩的演讲和热烈的讨论。众多罕见病类型，如出生缺陷、神经障碍、代谢异常、免疫疾病、眼科疾病、生长发育异常、遗传疾病以及药物遗传、遗传咨询等方面都被涉及。

在罕见病的临床诊断和跨领域研究方面，华大基因已完成了4500个样本的基因测序工作，共找出了63个新的致病基因，在世界权威杂志上发表了64篇文章。这些成果都显示了技术为罕见病研究带来的突破。王俊院长指出，可以通过五个步骤来预防罕见病，即携带者筛查、植入前遗传诊断、产前无创、胎儿细胞无创基因检测和新生儿筛查。

来自剑桥大学和桑格研究所的Willem Ouwehand则介绍了他们通过全基因测序技术以及表观基因组学分析技术在罕见病方面的研究成果。他提及英国的10万基因组研究项目，他们在NHS的资助下，预计在2018年，完成10万样本的基因组检测，并表示，全基因组测序技术通过比对全部的基因组，能发现外显子检测技术所发现不了的新生。而表观基因组学分析技术还能进一步发现外部因素引起的突变。

而在罕见病的治疗方面，上海瑞金医院的宁光教授介绍了他们在神经肿瘤方面的研究进展。他们通过外显子测序技术找到了导致库欣综合征的PKA基因的关键突变L205R，在未来可以作为一个库欣综合征的一个新的治疗靶点。同时，他还提到了他们在胰岛素瘤方面的研究进展。他们发现了YY1基因的T372R突变将会导致YY1基因功能过强，因此YY1基因的拮抗剂将可作为胰岛素瘤新药开发的方向。

同时，来自美国国际儿童研究所的Brian Kaspar则介绍了他们在脊髓性肌萎缩症（SMA）疾病和肌萎缩侧索硬化（ALS）疾病诊疗方面的研究进展。对于SMA疾病，他表示AAV9药物具有成为下一代抗SMA的孤儿药物的极大潜力。AAV9在小鼠和小猪的SMA模型中，都表现出了极好的治疗效果。现在，AAV9正在用于贝克氏肌肉萎缩症的1期和2期临床治疗，目前效果良好。而对于ALS疾病，Brian发现了SOD1突变与ALS疾病的相关性。他们的实验结果发现星形细胞的SOD1被抑制后，其神经细胞毒性大大降低，暗示了SOD1开发成治疗靶点的可能性。

来自EURORDIS的Yann Le Cam介绍了罕见病的治疗药物—孤儿药的现状，现在欧洲和美国一共有144种新的孤儿药被批准，其中有66种在欧美同步上市。而国际罕见病研究联盟的目标则是在2020年，能完成200~300种新型孤儿药的研制。等到多方合作产出更高效，更多的孤儿药物之后，孤儿药物的价格最终会下降，罕见病患者的需求终将被满足。

除了上述科研专家、临床医生外，本次大会还邀请了病友联盟等社会团体参加。Genetic Alliance的主席Sharon Terry女士正在创建罕见病倡导机构，同时，她还是两个罕见病孩子的母亲。她介绍了罕见病倡导机构在罕见病研究，以及帮助罕见病患者方面所做的工作。Sharon指出，为了解决科研界罕见病样本不足的问题，他们正在建立全世界的病友联盟，建立世界性的样本库和数据库。他们在试图通过自身的力量去增加罕见病的关注度，去改善罕见病的研究现状，去影响国家政策的制定。这是民众的力量，也是世界上最强大的力量。

在NGO论坛上，瓷娃娃关怀协会创始人、罕见病发展中心主任黄如方，北京蝴蝶结结节性硬化罕见病关爱中心负责人刘金柱，中国社会福利基金会MD关爱项目执行主任李卫东等嘉宾代表中国罕见病人和罕见病发声，一起探讨病人组织在罕见病研究和治疗中的角色。我国各类罕见病患者超过1000万人，而全国范围内活跃的罕见病组织大概有50家。罕见病组织希望能为罕见病患者在物质和精神上提供更多支撑，在社会上更好的生存及生活并活得更有价值。虽然目前还存在政策、人员及经费等方面的诸多困难，但搭建罕见病信息平台、建立罕见病组织发展网络、开展罕见病宣传教育、推动政策倡导和研究将是他们努力的方向。

大会最后一天的遗传咨询培训也吸引了约200位学者参加。荷兰奈梅亨大学医院的Han Brunner教授及华大基因首席科学家祁鸣教授进行了精彩报告。据悉，华大基因还将与欧洲协会(ESHG)进行长期合作，由海内外遗传咨询师授课，共同为中国学者提供系列的遗传咨询培训课程。

此外，大会期间还举办了一系列公益慈善活动，如“罕·见”的世界——罕见病家庭纪实摄影展和“互换爱心，播撒希望”罕见病关爱晚宴。在晚宴上，戈谢病病友组织的“萤火虫合唱团”空灵美妙的献唱给大家带来美好享受的同时引发了更多的思考；病友代表杨硕用流利的英文向大家分享他自学多门学科，用知识和思想帮助自己的故事，令大家深受感动和鼓舞；华大基因与多方力量共同倡议建立“同病相联”联盟；最后“关爱罕见病”全民倡议书签署活动获将晚宴的气氛推向高潮，与会的国内外专家、科研人员、罕见病友等纷纷签名，拍照留念。

本次大会希望提供一个全方位的平台，一方面引起大众对罕见病的关注及关爱，另一方面，希望借助多方力量，早日找到攻克罕见病的钥匙，改善、改变罕见病患的生活现状。

疾病罕见，关爱常在，让我们共同迎接罕见病领域的新革命，关注罕见，全球共谋，将爱延伸！