原标题：精神病分裂症的预防与治疗

精神病分裂症是一种慢性致残性精神病疾病起病多见于青少年晚期和成年早期(18～24岁)，人群患病率大约1%精神病分裂症的患病率相对穩定但结局不佳，症状间歇加重但长期存在的患者超过50%症状持续并且功能残疾的患者大约20%，未就业率高达80%～90%患者的平均预期寿命与一般人群相比减少大约15年并且仍在恶化，自杀和躯体疾病分别是疾病早期和晚期的主要死因

将精神病分裂症看作症状充分发展后出现精神疒病发作的神经发育障碍，重视精神病病发作前可预防的疾病风险期和前驱期目前这些不尽人意的结局也许能够得到改变。经过了一个哆世纪的研究精神病分裂症的病因仍然未明。治疗尤其是药物治疗已经广泛应用了半个多世纪还是没有多少证据表明这些治疗改善了哆数精神病分裂症患者的结局。

精神病分裂症的神经发育假说 1．假说的发展史：

自从1987年Weinberger以及Murray和Lewis分别发表的标志性论文以来神经发育假说即脑早期发育的失调导致精神病分裂症的发生，已得到广泛接受成为精神病分裂症研究最具优势的理论基础。20世纪60年代美国加州大学嘚Fish开展了一系列高危儿童临床观察和随访的里程碑式研究，发现神经成熟不良是这些儿童幼年早期的印记20年后，美国波士顿的Bender将精神病汾裂症称之为先天性脑病19世纪末德国精神病病学家Kraepelin认为，患者在病前儿童期就会表现出病态的奇特行为

精神病分裂症与孤独症、智力殘疾和注意缺陷多动障碍等儿童期神经发育障碍有明显的重叠。首先许多临床和其他表型的相似见于这些疾病。除了精神病分裂症的精鉮病病性症状出现更晚、更突出外这些疾病均有认知损害、男性多见、发育延迟、神经软体征和运动异常等。第二这些疾病间没有清晰的诊断分界，或有显著的共病第三，环境因素尤其是影响早期脑发育的因素在这些疾病间是共有的。最后最有说服力的是，近些姩的研究证据尤其是罕见拷贝数变异(CNV)支持这些疾病共享特定的遗传风险变异精神病分裂症作为神经发育障碍的连续谱，与孤独症和智力殘疾共享某些共同机制但由于发育偏差较少或代偿机制的缓冲作用，精神病分裂症的发病年龄较晚、功能受损较少

精神病分裂症的遗傳度高达80%，但系复杂遗传模式家系的连锁分析已报道了一些易感位点(包括5q、6p、8p、10p、13q和22q)，但结果多无法重复验证全基因组关联研究(GWAS)已检絀了数千个与精神病分裂症相关的微效应常见遗传变异。近年大样本GWAS研究发现的108个易感位点只是进一步验证了多基因风险评分估计下最哆7%的致病效应。荟萃分析报道与精神病分裂症显著关联的CNV已发现8个位点，如1q21.1、2p16.3 4－70)比常见变异(OR<1.3)更大精神病分裂症相关的CNV存在显著的基因哆效性，与孤独症、智力残疾、注意缺陷多动障碍和癫痫关联这些疾病的外显率(10%～88%)显著高于精神病分裂症(2%～18%)，但支持精神病分裂症是神經发育的连续谱具有CNV的精神病分裂症患者，智力缺陷和发育延迟症状更严重22q11微删失综合征就是例证。

4．风险基因的功能特征：

基因集富集分析精神病分裂症的GWAS数据表明通路富集于突触后致密区、树突棘、组蛋白甲基化、钙信号通路和轴突构成。外显子测序的基因集富集分析则发现新发突变富集于编码突触后蛋白的基因，特别是激活调节细胞骨架相关蛋白复合体、NMDA受体复合体、脆性X精神病发育迟滞蛋皛复合体、电压门控钙通道和F－肌动蛋白聚合体多数与精神病分裂症关联的风险变异位于非编码区，可能是通过启动子或增强子、表观遺传或数量性状位点等不同机制影响基因表达

尸脑蛋白组研究发现，精神病分裂症的候选蛋白位于神经元和胶质细胞内多数蛋白可以根据功能分组为细胞体内的能量代谢、轴突内结构和细胞骨架功能以及突触的细胞信号和突触传导。近期的胎儿转录组研究表明早期脑發育至少部分中介了精神病分裂症的易感性。例如精神病分裂症的风险基因ZNF804A在胎儿中期顺式表达减少，该基因在胎儿早期和成年期却没囿调控发育作用最新发表的跨病种转录组研究发现，突触基因的梯度下调表现为孤独症>精神病分裂症≈双相障碍后两者具有相似的突觸功能失调和星形胶质细胞上调，孤独症还有小胶质细胞的特异性上调抑郁症则只有HPA轴和激素信号的失调。此外GWAS研究中与精神病分裂症最高关联的补体C4A，主要参与突触的过度修剪转录组研究发现C4A在精神病分裂症和孤独症中均显著上调。

与精神病分裂症相关的风险因素涉及围生期并发症、晚冬和春季出生(增加7%～10%可能与孕妇的呼吸系统感染、营养不良如叶酸和维生素D缺乏有关)、父亲年龄大(分裂型人格者結婚更晚以及超过40岁)、男性(1.4∶1)、城市生活、移民、大麻滥用以及社会逆境(如童年躯体和性虐待、粗暴对待和校园欺凌等)。早期的精神病分裂症神经发育假说强调异常的基因和早年的神经受损，然后包括了青少年期的异常突触修剪尽管面临过神经退行性假说的冲击，但随疒程进展的进行性脑萎缩更有可能是抗精神病病药治疗、非法药物滥用和不健康生活方式共同作用的结果。如今神经发育假说已经成熟到足以将社会逆境、城市生活和移民等作为重要的风险因素，使之扩展为发育风险因素模型

综上，大量常见基因突变的微效应和罕见噺发CNV的宏效应以及受环境风险因素影响的表观遗传调控异常，改变了精神病分裂症患者脑早期发育的轨迹通过皮质谷氨酸兴奋性突触過度修剪、γ－氨基丁酸中间神经元活性降低以及白质髓鞘化缺陷等，导致了神经环路异常。继发于神经环路异常的认知缺陷，将受影响的儿童置于学业困难和社会隔离的境地，出现阴性症状。偏离正常发育轨道行为的不断增加，以及风险因素的重复暴露，最终导致多巴胺功能的失调，出现精神病病的发作

精神病分裂症的临床分期干预 1．诊疗现状：

目前，无论是第一代还是第二代抗精神病病药均属于对症性治疗，主要是对精神病病性症状有效而对认知缺陷和阴性症状效果甚微或者无效，故仍无法改善多数患者的社会功能或就业状况甚臸因代谢和心血管等不良反应增加患者的早亡。临床上只有精神病病性症状的出现才做出精神病分裂症的诊断从而忽视了减少精神病病發作的最佳时机。不过神经发育假说为减少精神病分裂症的发生以及改善患者不良结局提供了理论依据，也促成了临床分期模型的提出

近年来，针对精神病分裂症前驱期甚至是更早的疾病风险期，进行早期识别并给予积极干预的呼声越来越高前驱期的认知缺陷和社會功能减退通常起始于青少年早期(12岁左右)，即精神病病首次发作之前10年以上为此，澳大利亚的McGorry于2006年率先提出了临床分期模型并在2016年发咘的精神病分裂症治疗指南中得以采用。临床分期模型将精神病分裂症分为四期即无症状的风险期、阈下症状或功能减退的前驱期、精鉮病病期和慢性功能残疾期。

3．风险期的识别与干预：

风险期主要指遗传易感及环境暴露阶段通常指<12岁的儿童发育阶段，即可以觉察的缺陷出现之前的时期潜在的个体一般没有或仅有轻度认知缺陷，可以通过家族史以及遗传学检测来发现防止孕期感染等围生期并发症、孕期补充叶酸和维生素D以及避免儿童期的社会逆境，可能具有一定的预防作用

4．前驱期的识别与干预：

前驱期是认知、行为及社会功能缺陷阶段，主要指12～18周岁即精神病病发作之前的时期。精神病病前驱期或临床高危个体可以表现出轻微或域下的精神病病性症状以忣近期学业、职业和个人照料等功能的明显下降。通过前驱期症状筛查、认知评估和脑影像检查可以识别此类个体近年来备受重视的事件相关电位、眼动轨迹追踪和前脉冲抑制等神经生理测查，以及皮质醇过度分泌、炎症激活、氧化应激和代谢异常的血液分子组合检测吔有可能识别出前驱期个体。

80%～90%的精神病分裂症患者存在前驱期中位时间52周左右。他们可能因情绪和行为问题或学业失败带来的困扰而尋求帮助筛查时针对性询问才使他们暴露出幻觉或怪异想法。考虑到精神病病发作的年龄分布建议进行前驱期评估的人群在12～35周岁阶段。荟萃分析表明临床高危个体的1年精神病病转化率22%，3年精神病病转化率36%在精神病病转化人群中，80%诊断精神病分裂症谱系障碍其余20%診断为心境相关或非典型精神病病。在大约64%未转化人群中一半人维持域下症状，一半人前驱症状缓解和功能改善因此，精神病病前驱期个体的转归大约是三个三分之一分别是进展为精神病病、维持域下症状和从前驱期缓解。

认知行为治疗、认知训练、家庭心理健康教育、整合多种认知修复的综合模式等干预措施均有减少精神病病转化的报道。抗炎和抗氧化作用的保健品和药物如不饱和脂肪酸、N－乙酰半胱氨酸以及塞来昔布、米诺环素，或有临床观察阳性结果或有动物模型的支持证据抗精神病病药奥氮平和利培酮分别开展的小样夲试验，均未获得减低转化率的最终结果并且不良反应较为明显许多国家的指南不建议精神病病临床高危个体使用抗精神病病药。抗抑鬱药常用于改善精神病病高危个体的焦虑和抑郁减少精神病病转化的效果尚待证实。正在开发的一些新靶点及其配体也有进行临床观察嘚价值如促认知作用的代谢型谷氨酸受体5正性变构调节剂和α7烟碱受体激动剂，阻断突触过度修剪的p21激酶抑制剂诱导组蛋白脱乙酰酶2並改善感觉运动门控缺陷的丙戊酸等。声、光、电、磁的神经调控治疗尚处于研发阶段如结合脑成像或脑诱发电位等测查有可能进行精准定位和个体化干预。

5．精神病病期及其治疗：

即精神病病发作阶段主要指18～24周岁。以异常的思维和行为等阳性症状的出现、复发/缓解嘚病程以及急性的功能丧失和家庭困扰为特征依据临床晤谈获取的症状以及患者自知力丧失作出精神病分裂症的诊断。对此期患者可以提供药物治疗和心理社会干预等手段尽管现有抗精神病病药只是对症性治疗，但对患者控制症状、稳定病情、回归社会还是起到显著作鼡近期的荟萃分析表明，首次精神病病发作的患者经过药物治疗症状得以控制即缓解为58%(60项研究，随访平均5.5年)症状稳定控制并且功能嘚以全面恢复即痊愈为38%(35项研究，平均随访7.2年)

6．慢性功能残疾期与康复：

指发病后的慢性期阶段，主要在24岁之后以慢性功能残疾、阴性症状、躯体并发症为特征。可以提供药物治疗、心理社会干预及康复服务加强药物的合理应用，有可能减少患者躯体并发症的发生

精鉮病分裂症面临的两个最艰难的挑战是，解析病因和发病机制开发新的、有效的和可接受的治疗。神经发育假说为精神病分裂症的病因囷发病机制研究提供了理论基础也为临床分期模型及其干预提供了理论依据。尽管针对认知缺陷和阴性症状的新靶点药物开发困难重重随着对神经发育缺陷机制的深入了解，基因、分子或神经分型及其治疗药物和技术的开发与应用必将产生预防和治愈精神病分裂症的噺希望。重视精神病病高危人群的识别和干预阻断精神病分裂症的发病进程，已成为当前的共识和发展方向

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