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验证码输入错误，请重新输入人乳头瘤病毒58型系统地理学分析研究--《复旦大学》2009年博士论文
人乳头瘤病毒58型系统地理学分析研究
【摘要】：
人乳头瘤病毒58型(HPV58)是具有高度致癌危险性的HPV型别之一。其全球范围内感染率不高,但在亚洲、非洲等地却呈现出不同寻常的流行状况。由于全球HPV58数据分布零散,加之一些高发地区(如中国内地)数据缺乏,迄今为止对世界范围内的HPV58地理分布仍未见较全面的分析报道。系统地理学分析是探讨病毒等物种特殊地理分布的一种有效的生物信息学方法,它避免了大规模耗时耗力的临床筛查,通过对已知病毒(HPV58)核苷酸序列进行分析,从而不仅能追踪病毒的全球地理迁移,还能发现病毒(HPV58)与疾病(宫颈癌)流行的潜在关联。近期,类似的方法已被成功地用于禽流感病毒的分析。中国内地是HPV58的高发区,因此将其数据融入全球数据进行全面的系统地理学分析尤为重要。然而,目前全球已收录的来源于中国内地的HPV58核苷酸序列却十分缺乏(查阅全球最大的基因数据库——GenBank,截止至2008年8月,仅收录两条来自中国内地HPV58序列,一条无功能,另一条为E6基因),因而在现有数据基础上进行分析很难涵盖中国内地这一特殊的HPV58高发区。本课题在中国内地部分地区多点采集HPV阳性的宫颈癌组织标本,进行HPV58检测,扩充中国内地HPV58序列库(递交入GenBank数据库);将所获得的中国内地HPV58新序列融入现有GenBank全球数据,利用生物信息学(系统发生、系统地理学、适应性进化等)的方法将多基因(E6、L1)序列信息归并整合,重构HPV58全球进化轨迹,探讨中国内地在全球HPV58的传播、迁徙过程中的作用。本课题分为以下四个部分进行研究:
第一部分HPV病毒E6基因与L1基因分型的兼容与归并
目的:探讨HPV中E6基因的分型潜力,明确E6基因与L1基因数据的兼容性与可归并性。
方法:收集全球GenBank中HPV16簇群7个型别(HPV16、HPV31、HPV33、HPV35、HPV52、HPV58、HPV67)E6基因区完整(450bp)或近乎完整(≥385bp)的、有功能的158株HPV核苷酸序列,基于E6基因对上述序列进行比对、分型,并基于E6基因单独对全球HPV16型变异株进行系统发生学分析。
结果:HPV16簇群内E6基因型内核苷酸序列相似百分比均高于90%,和L1基因相类似,同源性很高;基于E6基因对158条序列(归并相同序列后剩余93条)利用三种方法(UPGMA、ME、NJ)构建的HPV16簇群系统发生树结构基本一致,树型趋于稳定,均能很好地区分各种型别,每一个进化树分支的靴值分析均达99%,可靠性高;对HPV16型变异株单独构建系统发生树也与以往L1基因分析结果类似。
结论:E6基因与L1基因可能承受较为均等的进化压力,两者可能均为HPV中较为保守的编码区域;尽管两种基因序列数据零散、互相独立,但在系统发生学上,两者携带的进化信息可能是相互兼容、可归并的。
第二部分中国内地部分地区HPV58序列检测分析及其系统亲缘关系分析
目的:在中国内地范围内检测HPV58序列(E6基因和L1基因),探讨中国内地HPV58变异株的序列特点,以及与全球其他HPV58株的系统亲缘关系。
方法:在中国内地范围内收集(1996年～2007年,江苏省、四川省、上海市等)人宫颈癌石蜡包埋组织,经DNA提取、扩增、测序等步骤,检测HPV58阳性标本E6基因和L1基因序列。将检测获得的新序列递交入GenBank数据库,并与已有序列合并,基于两种基因(E6、L1)对HPV58进行系统发生学分析。
结果:检测获得5条HPV58-E6全长序列(450bp)、2条近全长序列(435bp,436bp)和7条HPV58-L1近全长序列(1,124～1,480bp),递交入GenBank获得登录号EU999957～EU999970。将检测获得14条HPV58序列(L1、E6)与GanBank已有HPV58序列共同分析,发现中国内地序列多与来自香港、中国西安、日本、菲律宾等的HPV58东南亚洲株同源,且有聚集于树型中下部的倾向。
结论:中国内地以及东南亚地区可能在接受“根部”来源的HPV58变异株后形成毒株播散源“中转站”,在全球HPV58的传播、迁徙过程中起着重要作用。
第三部分全球HPV58病毒E6及L1变异迁移轨迹
目的:将中国内地数据融入现有GenBank全球数据中,重构HPV58全球进化轨迹,探讨中国内地在全球HPV58的传播、迁徙过程中的作用。
方法:根据已构建的HPV58-E6、L1两组系统发生树,通过毒株分离源地理信息进行配对,归并两组信息。将树型信息与地理信息叠加标记于世界地图上,标记出HPV58病毒在某个时期内一次或多次的历史性迁移,重构HPV58的全球进化轨迹。
结果:E6基因变异迁移轨迹提示了东南亚地区(香港、中国西安)这一重要策源地;而L1基因变异迁移轨迹则明确了HPV58的非洲起源性。两组信息对应补充、相互验证。
结论:HPV58毒株可能由非洲西部起源,在东南亚地区形成另一新的重要策源地,HPV58在非洲、东南亚出现高感染率极有可能源于毒株时间上的较早存在(或传入),亦有可能因为起源较早(接近“根”)的变异株毒力较强。
第四部分HPV58适应性进化现象以及HPV58与宫颈癌的关系
目的:探讨HPV58区域差异现象发生的原因,是否存在适应性进化现象;初步探讨HPV58与宫颈癌发生、流行的关系。
方法:运用自主开发软件计算上述每一次变异事件(变异株序列两两之间)的dn/ds比(即非同义替代与同义替代发生速率比);将HPV58变异株迁移轨迹与2005年WHO统计全球宫颈癌发病率分布图相整合、对比。
结果:HPV58-E6和L1基因分别在7次、8次变异迁移事件中检测到dn/ds＞1。当HPV58由非洲西部传入东南亚地区、东南亚地区自身区域内、从东南亚地区“中转”后传入拉丁美洲、欧洲时,毒株均可能发生了适应性进化。HPV58进化迁移轨迹与全球宫颈癌流行分布关联密切:非洲、亚洲、中南亚岛屿、拉丁美洲等地的宫颈癌高发态势与“非洲→东南亚、拉丁美洲→欧洲、北美洲”的HPV58毒株逐次迁移方式吻合。
结论:变异株的适应性进化现象可能是导致HPV58差异流行的主要原因之一,而人群易感性、地理环境等亦有可能是其中原因。HPV58变异株的迁移进化与全球宫颈癌的流行播散,两者关联密切。
中国内地以及东南亚地区在HPV58毒株的进化、迁移播散中可能起了重要的“播散中转站”作用;HPV58对全球宫颈癌流行分布的影响可能远远超出人们目前的认知程度,其可能与HPV16、HPV18一样,是主导宫颈癌发生和播散的主要HPV型别之一。
【关键词】：
【学位授予单位】：复旦大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2009【分类号】：R188;R737.33【目录】：
中文摘要4-7
英文摘要7-11
一、HPV58与宫颈癌11
二、HPV58研究现状11-12
三、HPV58与系统地理学12-13
四、本课题研究思路13
参考文献13-16
第一部分 HPV病毒E6基因与L1基因分型的兼容与归并16-24
材料与方法16-18
参考文献23-24
第二部分 中国内地部分地区HPV58序列检测分析及其系统亲缘关系分析24-40
材料与方法24-31
参考文献39-40
第三部分 全球HPV58病毒E6及L1变异迁移轨迹40-47
材料与方法40
参考文献45-47
第四部分 HPV58适应性进化现象以及HPV58与宫颈癌的关系47-54
材料与方法47
参考文献53-54
总结与创新点54-55
附录1:综述55-65
附录2:研究生期间发表的论文和综述目录65
附录3:研究生期间参编的专著目录65
附录4:研究生期间参加会议及报告论文题目65
附录5:研究生期间的获奖情况65-66
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京公网安备75号人乳头瘤病毒58型的系统地理学分析
人宫颈癌是影响妇女健康的重大疾病之一.人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染是宫颈癌的直接病因,亦是诱发宫颈癌的首要因素[1~3].迄今为止,已知与生殖道恶性肿瘤发生有关的高危型HPV共有18型,其中HPV16和HPV18最为常见,它们各自与其他6种较为少见的HPV型别在进化上构成两个独立簇群——HPV16簇群和HPV18簇群[4].作为HPV16簇群中的成员,人乳头瘤病毒58型(HPV58)属高危型HPV,较HPV16和HPV18少见,但却因其特殊的全球地理分布及区域致癌高危性,逐渐引起人们的关注.HPV58虽在全球范围内感染率不高(阳性率仅2%,位于第7位)[4],但在亚洲和非洲却呈现出特殊的流行状况(阳性率高达6%~30%,最高位于第2位,仅次于HPV16)[5,6].中国内地是全球HPV58高发区之一,年多次报道宫颈癌患者中HPV58阳性率仅次于HPV16,某些地区甚至高于...&
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人乳头瘤病毒58型(HPV58)是具有高度致癌危险性的HPV型别之一。其全球范围内感染率不高,但在亚洲、非洲等地却呈现出不同寻常的流行状况。由于全球HPV58数据分布零散,加之一些高发地区(如中国内地)数据缺乏,迄今为止对世界范围内的HPV58地理分布仍未见较全面的分析报道。系统地理学分析是探讨病毒等物种特殊地理分布的一种有效的生物信息学方法,它避免了大规模耗时耗力的临床筛查,通过对已知病毒(HPV58)核苷酸序列进行分析,从而不仅能追踪病毒的全球地理迁移,还能发现病毒(HPV58)与疾病(宫颈癌)流行的潜在关联。近期,类似的方法已被成功地用于禽流感病毒的分析。中国内地是HPV58的高发区,因此将其数据融入全球数据进行全面的系统地理学分析尤为重要。然而,目前全球已收录的来源于中国内地的HPV58核苷酸序列却十分缺乏(查阅全球最大的基因数据库——GenBank,截止至2008年8月,仅收录两条来自中国内地HPV58序列,一条无功能...&
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1977年Laverty在电镜中观察到宫颈癌组织中存在人乳头状瘤病毒(HPV),之后Zur Hausen[1]提出HPV与宫颈癌发病可能有关的假设。经过20余年的研究[2,3],已证明HPV感染是宫颈癌的直接病因。宫颈癌是目前常见的妇科恶性肿瘤之一,几乎所有的宫颈癌细胞中均可检测到HPV DNA存在。至今已鉴定出100多型HPV,其中约40种HPV可感染生殖系统上皮细胞,被命名为“生殖型”HPV,世界卫生组织2005年公布了15种HPV有致瘤性[4],即16、l8、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82[5],因此称为高危型HPV。高危型HPV不仅导致宫颈癌,还可导致阴道癌、外阴癌、阴茎癌等。HPV在不同地区有不同的亚型分布,各亚型在不同地区宫颈癌患者中有不同的感染率[6~8],中国人高危型HPV中以HPV16、58最常见[9]。HPV阳性人群中作HPV亚型的鉴定对于指导临床治疗具有重要意义...&
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人乳头瘤病毒(Human papilloma virus,HPV)属乳多空病毒科乳头瘤病毒属,病毒颗粒直径约为55nm,核壳呈20面体对称,有72个壳粒。HPV是小型DNA肿瘤病毒,无包膜,具双链闭环DNA基因组,7.2～8kb,相对分子量为5×106道尔顿。基因组为环状双链DNA分子,含近8,000个碱基对(bp)。目前为止,已鉴定出100余种类型HPV,依致病性不同,可将其分为高危和低危两大类别,前者包括与宫颈癌密切相关的HPV-16、18、31等型别,后者包括HPV-6、11、34等引起尖锐湿虎等良性病变的型别[1]。1HPV检测方法1.1细胞病理学检测在宫颈移行区取材,巴氏染色可见由HPV引起的挖空细胞,即可诊断。但由于巴氏涂片的取材方法、涂片质量、染色技术与报告方式等诸多因素影响,常造成较高的假阴性率,多用于大规模普查和筛查。近年来,随着标本采集及制片、阅片技术的进步,已由传统的巴氏涂片发展成薄层巴氏涂片(TCT)和涂...&
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人乳头瘤病毒(HPV)属乳多空病毒科A亚群内的一组DNA双链病毒，目前已发现HPV有100多个基因型，其中约有30多个型别能引起妇科疾病。自1995年的国际癌症研究中心IALC专题讨论会认为HPV感染是宫颈癌的主要病因后，该类病毒越来越受到临床(特别是妇科)的关注。作者采用反向斑点杂交技术对781例临床样本(宫颈分泌物)进行HPV基因分型，现报道如下。岁、35一45岁、45岁，各组HPV感染率分别为30.86%、34.28%、28.44%、13.72%，见表一2。表2 781例HPV不同型别感染的年龄分布年龄(岁)低危型、(%)高危型n(%)混合型检出率(%)9 643845合计781注:“一”表示无数据。讨论结果1.781例样本中检出HPv阳性360例(46.09%)。共检出18种HPV型别，见表l。表1前5位HPV检测结果(含混合感染)型别HPVllHPV6HPV16HPV18HPV58合计单一感染(...&
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疣状表皮发育不良(ep idermodysplasia verruc ifor-m is,EV)是一种少见的遗传相关性疾病,为全身泛发性扁平疣样、花斑癣样或脂溢性角化样皮损,常伴有掌跖角化、指甲变形、雀斑状痣及智力发育迟缓等症状。患者通常幼年发病,皮损多分布于手背、躯干和面部,常累及暴光部位,约30%~70%的患者可引起恶变[1]。人乳头瘤病毒(human pap illoma-virus,HPV)是一种DNA病毒,当机体免疫力低下时可通过表皮与黏膜感染机体。由于此类患者往往无其他病毒感染的证据,因此推测患者的“免疫力低下”可能只是针对HPV。研究表明,EV发病与某些类型HPV感染有关,但感染机制尚不清楚。EVER1/2基因与H PV感染EV为常染色体隐性遗传疾病,临床表现包括3种类型的皮损,具有诱发皮肤癌的高风险性,对HPV5和HPV 8特别易感。Zuo等[2]研究认为,其原94 February,2009因与EVER1和EV...&
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随着人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)预防性疫苗的上市和HPV治疗性疫苗进入Ⅲ期临床实验,HPV检测已在欧美等发达国家应用于宫颈癌的管理和预防。本研究对基因芯片分型法、荧光定量PCR法免疫组织化学法的HPV检测结果作一比较,拟为临床提供检测HPV的适宜方法。1资料与方法1.1一般资料收集年间在本院妇科诊断为宫颈癌的病例200例为研究对象,患者年龄为23～81岁,平均为45.14岁。其中,鳞状细胞癌患者为164例、腺癌为25例、透明细胞癌为4例、鳞腺癌为4例、神经内分泌小细胞癌为2例、乳头状腺癌为1例。1.2方法1.2.1人头乳瘤病毒基因芯片分型检测方法及结果判定收取200例患者的新鲜宫颈癌病灶组织,立即置于液氮中冻存。按HPV分型基因芯片检测系统实验操作说明书操作。若在含23种HPV亚型(18种高危型,5种低危型)探针的膜条上出现蓝色斑点,则判断为阳性,并从呈现蓝色斑点的位置判定...&
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