李微绽（广州市番禺中心医院肿瘤内科& 广东广州& 510000）
【摘要】 尽管随着治疗手段及技术的发展，初治鼻咽癌的疗效较前明显提高，但局部复发鼻咽癌仍然是临床当中的棘手问题，外放射治疗是局部复发性鼻咽癌再程治疗的主要手段。不同的放疗技术各有其特点。调强适形放疗因其独特优势，在复发鼻咽癌的治疗中发挥重要作用。但即使应用IMRT，对局部晚期rT3-4的患者，总生存仍然较低，晚期放疗反应明显，如何及早发现鼻咽癌局部复发成为关键问题。本文就近年来有关局部复发鼻咽癌治疗的文献描述进行复习，对不同放疗技术的治疗现状及针对复发监测手段作一综述。
【关键词】& 鼻咽肿瘤& 复发& 再程放疗& EBV DNA
【中图分类号】R730.5&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 【文献标识码】A&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 【文章编号】（0-02
&&&&&&& 放射治疗后出现复发的临床可能因素
&&&&&&& 1.生物学特性因素
&&&&&&& 生物学特征因素即肿瘤存在克隆源细胞，对放射不敏感。
&&&&&&& 2.临床分期因素
&&&&&&& 晚期T3-4期的患者肿瘤体积大，常规剂量无法杀灭肿瘤，往往需要更高剂量，马骏等总结中山大学肿瘤医院的资料显示，T1-4期患者的复发率分别为7.6%、12.9%、24.1%和41.3%。N分期有时不明确，患者有颈淋巴结转移应该给予根治剂量照射，但临床分期却为N0而给予颈部预防剂量照射，剂量存在欠量。
&&&&&&& 3.治疗技术因素
&&&&&&& ⑴照射技术限制了照射靶区全覆盖或遗漏：靶区设计不合理常是鼻咽癌复发的原因之一。在计划设计时，为了保护鼻咽周围的重要器官，同时由于机器条件和照射技术的限制，使亚临床病灶甚至原发灶覆盖的范围不够或剂量不足，造成靶区的&边缘性复发&，例如常规放疗中采用面颈分野治疗导致颈动脉鞘区复发和岩尖、岩骨和中耳区域复发。
&&&&&&& ⑵颅底骨区域照射剂量不足：Hsiung等通过热释光剂量检测方法研究发现，由于骨质吸收射线而造成颅底靶区剂量的衰减，实际剂量较等中心点低11.1%左右，从而导致颅底区域未能达到根治剂量，成为鼻咽癌放疗后复发的一个主要部位，低剂量区主要位于蝶窦底壁、斜坡、破裂孔、卵圆孔和岩骨等处。
&&&&&&& ⑶总疗程时间延长：各种原因所致放疗疗程的延长也是鼻咽癌复发的一个重要原因。
复发鼻咽癌的再程放疗
&&&&&&& 由于鼻咽所在的解剖结构，毗邻许多的重要的器官，决定了再程放疗依然为局部复发鼻咽癌的最主要治疗手段之一。&
&&&&&&& 鼻咽切除手术，近距离后装放射治疗，组织间插植和立体定向放疗等均已应用于单一局部复发鼻咽癌的挽救性治疗，但这些方法的应用往往受到复发病变范围的限制，仅适用于复发后分期较早的患者（rT1-2），而对于局部浸润性病变或外侵明显的晚期复发患者往往难以奏效。在肿瘤局部控制及患者的生活质量方面仍没取得令人满意的效果。
&&&&&&& 由于大多数鼻咽癌首程放疗时，鼻咽周围正常组织器官已受到一定计量的照射，甚至已出现一定程度的放疗后遗症，常规放疗在复发鼻咽癌再程放疗中一般以双耳前野为主，辅以鼻前野、眶下野、颅底野、耳后野等小野，边界包括肿瘤外1～2 cm范围。缺点在于为了避免或减少脑干、脊髓受量，可能会造成向后靠近脊髓部位复发肿瘤的剂量偏低。颞颌关节、下颌骨、腮腺、视神经和颞叶等重要器官也无法避开再次高剂量照射，通常会带来严重的并发症，比如颞叶与脊椎神经坏死、张口困难、耳聋等，因而导致复发鼻咽癌常规外照射再程放疗的生存率较低，放射性损伤较严重（Table 1）。所以，对于局部复发鼻咽癌,有条件的单位多采用三维适形（3 dimentional conformal radiotherapy, 3D-CRT）或适形调强放疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT)。
&&&&&&& Table 1 The survival rate and the damage after conventional radiotherapy for recurrent NPC
&&&&&&& 3D-CRT：可以通过不同入射角度采用多野照射，使照射靶区在三维方向上与靶区一致，从而使靶区剂量分布更合理，与常规外照射比较具有一定的优越性。采用3D-CRT技术可使复发鼻咽癌的局控率达到满意结果。Zheng等用3D-CRT治疗86例局部复发鼻咽癌，rT1、rT2、rT3和rT4期分别为15、27、24和20例，3、5年局部无复发率及总生存率均较常规放疗有所提高，但同时观察到5年严重晚期并发症&3、4级不良反应发生率(100% vs 49%)，死于严重晚期放疗并发症的患者高达12.8%。
&&&&&&& IMRT：由于具有同时给予肿瘤靶区和周围重要器官不同强度的照射，IMRT既能提高肿瘤剂量，同时又能限制和降低正常敏感器官受照剂量，从而提高治疗增益比，是目前治疗复发鼻咽癌的首选治疗措施。Lu等率先在国际上报道了复发鼻咽癌全程IMRT的过程和初步疗效及其可行性，在短期随访观察到其局控率令人非常满意，放疗急性反应也可耐受。随后，多个研究数据资料也证实IMRT在复发鼻咽癌放疗中重要作用（Table 2）。
&&&&&&& Table 2 The survival and the damage after 3D-CRT/IMRT for recurrent NPC
&&&&&&& 尽管IMRT在局部复发鼻咽癌的应用越来越广，效果也较前有所提高，但5年生存率仍不理想，尤其是肿瘤体积大，分期较晚的患者。马文娟等对336例原发灶复发鼻咽癌患者的临床资料进行回顾性分析，采用UICC（2009）分期标准进行临床分期，全组患者1、3、5年生存率分别为85.0%、48.0％、32.0％，其中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期的5 年生存率分别为67.7%，35.0%，30.3%和19.9%，4 组生存率差异显著，提示原发灶复发鼻咽癌的再分期与其预后有密切关系。大量临床数据提示，局部复发鼻咽癌再分期仍然以T3、T4为主，努力提高局部控制率，及早发现肿瘤复发并加以挽救性治疗成为提高复发鼻咽癌患者总生存的重要措施。
&&&&&&& 由于鼻咽癌的病理多为非角化未分化型癌，对化疗敏感，化疗减轻肿瘤负荷、延长再程放疗时间、INT0099证实同步放化疗改善了患者的生存期并提高10%的生存率。然而，对于复发鼻咽癌，尽管病理分型和初治鼻咽癌大致相仿，但如何配合化疗提高疗效成为难题。目前尚无规范的化疗方案，需要进一步寻找高效、低毒的化疗药物来提高疗效，改善生活质量。
&&&&&&& 此外，复发鼻咽癌最佳的照射剂量目前尚无定论。鼻咽癌接受再程放疗，既要考虑肿瘤控制，也要考虑放疗的晚期毒性反应。尤其是鼻咽感染和坏死，以及放射性脑脊髓损伤。由于在首程放疗后黏膜组织血供差，患者免疫功能下降，鼻咽自洁作用下降导致组织修复能力下降，复发鼻咽癌患者常发生再程放疗后鼻咽黏膜感染坏死，严重者出现大出血甚至致命。Han等对239例局部复发鼻咽癌予IMRT再程放疗的统计，GTV平均剂量70.04Gy（61.73-77.54 Gy)，疗效较好，但超过60%患者出现3-5度的毒性反应，尤其以rT3-4或肿瘤体积大于38ml明显，出现严重的鼻咽大出血、坏死及放射性脑病。而对于分次剂量（大于或小于2.3Gy/次）、是否合并使用化疗，3-5度的毒性反应的发生率无明显差异。鼻咽黏膜感染坏死和（或）大出血，是造成治疗失败的原因之一。在Teo等的报道中超过900例的复发鼻咽癌患者，采用&60 Gy的照射获得了更佳疗效。Wu等报道56例复发鼻咽癌患者使用立体定向治疗，平均剂量为18 Gy/3次（组1)或48 Gy/6次(组2).30%（17例）的患者出现了晚期放射性损伤，其中包括2例致死性大出血。较小分割的剂量不良反应相对减轻。如何选择适合的放射方式及剂量仍需进一步的探讨证实。
&&&&&&& 复发的监测
&&&&&&& 前面已述，原发灶复发鼻咽癌的再分期越晚，其预后越差，局部病灶越大，局部控制率越低，且再程放疗的毒副反应更明显，因此，怎样才能及早发现肿瘤复发便成为了关键。
&&&&&&& （1）影像学诊断& 大多数复发鼻咽癌都曾接受放射治疗，放疗后正常软组织纤维化、颅底骨质疏松与硬化、解剖结构变形及组织边界模糊等均可能会给影像诊断带来一定的难度，尤其合并有鼻咽颅底坏死或重度炎症时，诊断就更加棘手。CT作为鼻咽癌治疗后复查的一种常规手段已经得到普及，它对骨性病灶可能较为优越，但对肿瘤或放射性纤维化却难以鉴别。MRI在鉴别复发与放射性纤维化方面有明显的优势，Fujii等报道诊断鼻咽癌放疗后复发的CT、MRI假阳性率分别为71%和17%。颅底骨质的MRI动态增强扫描可以很好地鉴别放疗后复发和骨质的放疗后改变，因而，对除了不适合MRI检查的患者，均推荐使用MRI检查作为首选。
&&&&&&& （2）生物指标&& 血浆EB病毒DNA（EBV DNA）浓度是一项能反映鼻咽癌分期、治疗反应、预后的灵敏、特异的分子生物学指标。治疗前血浆 EBV DNA水平可在一定程度上反映其体内肿瘤负荷，与鼻咽癌病人的原发肿瘤大小即临床 T分期均呈正相关关系。原发鼻咽癌经治疗前后，外周血EB病毒拷贝数及清除率重要的疗效预测因素。侯雪等进行的一项前瞻性研究，通过鼻咽癌患者血浆EBV DNA浓度预测远处转移的发生，对69例初治鼻咽癌患者分别在治疗前和治疗结束时采用荧光定量PCR方法检测血浆EBV DNA浓度。结果发现远处转移患者治疗前血浆EBV DNA中位浓度及治疗后EBV DNA检出率均高于持续缓解者及局部复发者。以治疗前20 000 copies/ml、治疗后0 copies /ml为界值点，EBV DNA低浓度患者的无复发生存率、无转移生存率及总生存率均高于高浓度患者，差异有显著性。治疗前EBV DNA浓度、治疗后EBV DNA浓度均是影响无转移生存的危险因素。治疗后EBV DNA浓度能否降到0是影响无转移生存最重要的预后因素。但治疗前后血浆EBV DNA动态变化与局部复发的关系尚未明确，尚有待进一步研究明确。
&&&&&&& 此外，PCNA可作为评价细胞增殖状态的指标，与鼻咽癌颈淋巴结转移和预后有关。但以上的生物标志物目前仍处于实验室阶段，未广泛应用于临床。
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中华临床医师杂志（电子版）
2009年9月,3卷9期
鼻咽癌放射治疗后局部复发的处理
吴少雄，广州 中山大学肿瘤防治中心放射治疗科，510060
关键词:鼻咽癌放射治疗；局部复发
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　　鼻咽癌好发于我国南部地区，尤其以广东省最为常见。放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段，治疗后的5年生存率约在50%。近年来，随着放射治疗技术的改进和综合治疗的应用，疗效得到进一步提高。然而，局部复发仍然是治疗失败的主要原因之一。再程常规放射治疗一直是鼻咽癌局部复发的主要治疗方法，但效果不满意，5年生存率仅为9%～30%，而放射并发症的发生率却高达20%～52%[1-2]。影响局部复发再治疗的预后因素包括复发肿瘤的分期、首程放射治疗至复发的时间和再程放射治疗的剂量等，其中以复发时的T分期最为重要。目前，再治疗的方法除了常规外照射外，主要包括立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy，SRT）、调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）、腔内后装治疗、粒子植入放射治疗和外科手术等。临床上如能根据患者复发的实际情况，选择适当的治疗方案予以积极治疗，则可望使患者再治疗的生存期得到明显延长，并使再治疗的并发症尽量减少。以下就各种治疗方法的特点、适应证和疗效进行简要介绍。
　　一、SRT治疗
　　对局部复发的鼻咽癌进行再程外照射时，最棘手的问题是肿瘤靶区周围正常组织放射耐受性差，导致靶区剂量受到限制。SRT是近年来迅速发展起来的一种放射治疗新技术，该技术具有定位准确、靶区剂量集中、靶区周围正常组织受量少的特点，特别适合于治疗小体积肿瘤。该技术为局部复发或残留鼻咽癌的再治疗提供了一种新方法，临床应用结果显示，它对鼻咽癌常规放射治疗后鼻咽腔、口咽、咽旁间隙、颅底、海绵窦、蝶窦、筛窦等部位的残留或复发有较好的局部控制效果，治疗后3年局控率和生存率分别为88%～100% 和42%～94%[3-5]； 并且远期并发症较少， 最严重的为鼻咽大出血， 发生率为2%～28%[3，6-7]，常常是致命的，应予以高度警惕。
　　采用SRT手段治疗局部复发的鼻咽癌时，应选择体积较小的病灶，最好形状较规则，在CT/MRI增强图像上有较清晰的边界，且最大径＜4 cm。对于不规则形状（如哑铃形、长条形）的病灶，可采用2～3个等中心覆盖靶区来治疗。靶区的范围主要是根据MRI T1增强图像所显示的病灶来确定，一般要求以处方剂量的70%～90%等剂量曲线来完全覆盖整个靶区。
　　由于鼻咽部周围毗邻许多重要结构（如脑干、脊髓、颅神经、视网膜等），因此，大多数学者主张SRT应以分次治疗为宜，分次剂量一般为4～8 Gy，隔天一次或隔两天一次，以减少病灶周围组织结构的放射性损伤。SRT的总剂量应根据复发时间长短、肿瘤体积大小及其周围的敏感器官等因素来综合考虑，以决定是否给予与常规放射治疗相当的根治剂量或姑息剂量治疗。
　　笔者曾应用SRT治疗87例局部残留（34例）和复发（53例）的鼻咽癌患者， 病变局限于鼻咽腔和超腔者各占了50%。SRT的中位处方剂量： 残留病变为18 Gy（10～24 Gy）/3次（2～4次）， 复发病变为48 Gy（20～49 Gy）/6次（4～8次）。 治疗后4年局部无复发生存率（LFFS）和疾病特异性生存率（DSS）分别为74.9%和55.8%， 残留病变和小体积肿瘤（≤5 cm3）的预后优于复发病变和大体积肿瘤（＞5 cm3）， 4年DSS分别为71% vs. 46.6%、78.4% vs. 41.5%[8]。鉴于大体积肿瘤患者治疗失败的主要原因是远处转移，因此，对这些患者应采取SRT与化疗综合的治疗方法。远期并发症发生率较低，主要为鼻咽坏死（6.9%）和鼻咽大出血（2%）。
　　二、IMRT
　　IMRT是现代放射治疗的一种先进技术，它通过调节剂量强度，在提高靶区剂量的同时降低靶区周围正常组织的受量，以达到改善肿瘤局控效果和保护正常组织及器官的目的。在鼻咽癌剂量学研究方面，已证明IMRT对靶区剂量的覆盖和正常组织（如颞叶、脑干、脊髓、腮腺和上颌骨）受量的降低明显优于常规二维放射治疗及三维适形放射治疗[9]，具有更高的治疗比。临床研究也显示IMRT治疗初诊鼻咽癌可得到较满意的局控率和较好的正常组织保护[10-11]。
　　IMRT用于治疗局部复发的鼻咽癌患者也取得了初步的成效。Chua等[12]报道用IMRT治疗31例局部复发患者，处方剂量为50～60 Gy，32%患者用立体定向放射外科（SRS）推量8.5～12.5 Gy，结果1年局部区域控制率和总生存率分别为56%和63%。韩非等[13]采用单纯IMRT治疗132例局部复发鼻咽癌（rT3～rT4占84%），GTV处方剂量为 60～70 Gy，3年局部无进展生存率和总生存率分别为85.3%和41.6%，但47例（35.6%）发生了鼻咽坏死或大出血，其原因与肿瘤体积较大和GTV实际剂量偏高有关。除此之外，仅10例（7.6%）发生放射性颞叶坏死，2例（1.5%）张口困难加重，其他严重并发症并未见发生。
　　从临床初步结果来看，IMRT是治疗rT1～rT4期局部复发鼻咽癌的有效手段，与常规放射治疗相比，它可提高肿瘤局控率和患者总生存率，并可降低靶区周围正常组织严重放射性并发症的发生率，但适宜的分次剂量和总剂量仍需进一步研究，以减少鼻咽坏死及大出血并发症的发生。
　　目前尚未见SRT和IMRT两种方法治疗局部复发鼻咽癌的前瞻性比较研究。不过，对于体积较小的早期复发病灶，笔者认为SRT可能比IMRT更具优势，因为SRT的剂量在靶区周围正常组织中的下降更快，更有利于保护正常组织，且疗程短，急性反应轻，患者更易接受。然而，对于较大体积的晚期复发病灶，应采用IMRT为宜。
　　三、后装治疗
　　后装治疗可对局限于鼻咽腔内的肿瘤施以高剂量放射治疗， 并可极大地降低肿瘤周围正常组织的剂量。 但由于后装治疗的有效距离较短， 一般为黏膜下1 cm，故临床上常常联合外照射对鼻咽癌放射治疗后腔内残留或复发病变进行治疗。据我院经验，对常规外放射治疗后鼻腔残留者，可予以后装治疗推量20～25 Gy/4～5次，5年总生存率达55.4%（Ⅰ～Ⅱ期为70%～85%）[14]。对局部复发的rT1～rT2期病变，可先给予外放射治疗40～50 Gy，再行后装治疗20～30 Gy，其3年局控率和总生存率均优于单纯外放射治疗者（分别为55.9% vs. 35.4%，44.8% vs. 26%），张口困难（门齿距≤2 cm）的发生率也低于单纯外放射治疗者（73% vs. 95.8%）[15]。后装治疗的并发症主要为鼻塞、鼻咽黏膜坏死和软/硬腭穿孔等。
　　四、外科手术
　　外科手术可作为鼻咽癌放射治疗后局部复发的挽救性治疗手段之一，其优点是可避免再次放射治疗并发症的发生。复发肿瘤局限于鼻咽腔内或有轻微咽旁间隙侵犯是手术的适应证。肿瘤颅内侵犯、包绕或侵犯颈内动脉、明显颅底骨质破坏和远处转移是手术的禁忌证。手术时应尽量在各个方向上彻底切除肿瘤，力求获得干净的切缘。要达到此目的，术前行MRI检查有助于明确肿瘤与周围结构（如斜坡、蝶窦底壁、椎前肌肉、椎体和颈内动脉）的关系，以评估切缘阴性的可能性。对于切缘阳性者，术后宜补充外放射治疗或后装治疗，以减少局部肿瘤复发。手术的风险主要是在切除肿瘤时无意中伤及颈内动脉而导致大出血。Shu等[16]报道手术中因颈内动脉破裂而死亡的患者占14.3%，占非肿瘤死因的50%。
　　据报道，局部复发鼻咽癌挽救性手术的疗效一般与再程放射治疗相当或稍优，但术后恢复快，并发症少。Wei[17]采用上颌骨掀翻入路治疗109例患者，其中82例术中冷冻病理切缘为阴性，术中1例发生颈内动脉出血，术后22例发生腭部瘘管，但这23例患者均被有效修复。术后局部复发18例，区域复发6例，远处转移4例；5年局部肿瘤控制率和生存率分别为68%和54%。陈明远等[18]采用鼻内镜入路微创治疗25例患者也收到较好的疗效，其中，1例为放射治疗后局部残留，24例为局部复发，均行根治性肿瘤整块切除术，仅1例切缘阳性，术后均未追加放射治疗。1年无局部复发生存率为86%，总生存率达100%，无张口、吞咽和发音困难及其他手术并发症发生，患者生活质量较高。
　　五、粒子植入放射治疗
　　粒子植入放射治疗是将放射性粒子直接种植到肿瘤组织中进行持续性照射，使肿瘤组织得到高剂量治疗，而肿瘤周围组织受量很少。对于局部复发的鼻咽癌，由于鼻咽的形状不规则，采用粒子植入放射治疗的剂量分布比置管后装治疗更佳。另外，进行粒子植入时通过裂开软腭暴露肿瘤的视野更好，植入粒子更准确。临床上用于鼻咽病灶植入粒子为198Au，需要专用工具在患者全麻状态下切开软腭进行植入术，技术要求相对较高和复杂，国内至今尚未见开展此项技术的报道。Kwong等[19]报道使用198Au粒子植入治疗106例鼻咽癌患者，其中，45例为放射治疗后局部残留，53例为第一次局部复发，8例为第二次局部复发，三组的5年局控率分别为87.2%、62.7%和23.4%，5年总生存率分别为79.1%、53.6%和42.9%，病变局限于鼻咽腔的局控率优于病变超腔者；并发症包括头痛（28.3%）、腭部瘘管（18.9%）和鼻咽黏膜坏死（16%）。
　　总之，对于鼻咽癌放射治疗后局部复发患者，应根据肿瘤复发的部位、体积和范围，复发的时期，患者的放射治疗史以及是否已发生放射并发症等情况，结合本单位的技术条件以及医生的经验和患者的意愿，适当地选择上述方法之一进行合理的治疗，以便达到提高肿瘤长期控制率和降低并发症发生率的目的。
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来源:健康报
　　本报讯&（记者林世才&&通讯员张清涌&&杜&&萍）近日，中华放射肿瘤学会鼻咽癌学组组长、福建省肿瘤医院教授潘建基等在国际放疗权威杂志美国红皮杂志上，发表关于“复发鼻咽癌调强放疗临床分析”的论文。 　　福建省肿瘤医院每年收治的鼻咽癌首诊病人达600多人。潘建基等对该院2003年~2009年收治的70例复发鼻咽癌采用调强放疗进行研究，多因素分析发现，原发T分期和复发间歇时间是独立的预后因素，用调强放疗技术治疗复发鼻咽癌可行、有效，值得进一步研究和推广。&&&&工具类服务
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调强放疗联合化疗及中药治疗复发鼻咽癌的疗效观察
摘要:目的:探讨鼻咽癌调强放射治疗(IMRT)联合化疗及中药治疗的耐受性和近期临床疗效.方法:收集2008年12月到2010年3月就诊的20例复发鼻咽癌患者,单纯鼻咽局部复发病例6例,合并颈部复发14例,所有患者均进行2～4次的诱导化疗,化疗后对残留病灶进行三维适形调强放疗,放疗期间配合中药治疗.观察放化疗及中药联合治疗疗效以及相关毒副反应,并进行统计分析.结果:GTV中位体积为40.4 cm3,GTV的D95平均剂量为66.21 Gy(60.02 ～ 72.36 Gy).肿瘤消失10例,肿瘤缩小10例,肿瘤进展2例,无死亡病例.三度以上的毒副反应罕见.结论:调强放疗联合化疗及中药联合治疗是治疗复发鼻咽癌有效的治疗手段,近期疗效可靠,毒副反应轻,值得临床推广应用.
作者单位：
赣州市人民医院肿瘤内科,江西赣州,341000
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基金项目：
2010年赣州市科技局课题
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