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[精品]慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展
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乙型肝炎抗病毒治疗
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乙型肝炎抗病毒治疗
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抗病毒治疗是慢性乙型病毒性肝炎的治疗关键。近年来，乙型病毒性肝炎治疗的宴会就进展迅速，有关文献多分散在各种资料中。《乙型肝炎抗病毒治疗》以抗病毒治疗为主线，以临床规范化应用为基础，把与抗病毒治疗相关的医学理论与临床医疗实践密切结合，对各种类型乙型肝炎病毒感染的抗病毒治疗，做出有针对性的规范化系统论述。《乙型肝炎抗病毒治疗》内容丰富、系统、论述科学，具有专业性强，重点突出，实用性价值高的特点，对感染科和消化内科医师有指导意义，对其他相关科室的医师也有参考价值。
《乙型肝炎抗病毒治疗》是由辽宁科学技术出版社出版的。
第一章 概述一、乙型肝炎的流行病学概要二、发展史回顾三、乙型肝炎治疗现状四、乙型肝炎临床常用术语的定义第二章 肝脏结构一、肝脏大体结构二、肝脏微细结构三、肝脏的超微结构第三章 肝脏血液动力学一、门静脉系统血液动力学二、肝脏血流调节三、肝脏微循环四、病毒性肝炎的血液动力学变化五、肝硬化的血液动力学变化第四章 肝脏代谢功能一、糖代谢功能二、蛋白质代谢功能三、脂肪代谢功能四、胆固醇代谢功能五、胆红素代谢功能六、胆汁酸代谢功能七、维生素代谢功能八、激素代谢功能九、药物代谢功能十、水、电解质代谢功能十一、凝血系统功能十二、再生功能十三、免疫调节功能第五章 乙型肝炎病毒一、HBV在血清中的形态二、HBV颗粒的结构三、HBV基因组四、HBV血清型五、HBV基因型六、HBV基因序列变异七、HBV蛋白八、HBV复制九、HBV的抵抗力十、HBV病毒动力学第六章 乙型肝炎的肝脏病理组织学一、组织学基本病变二、肝组织免疫病理三、肝细胞凋亡四、乙型肝炎发病机理第七章 乙型肝炎血清标志物的临床意义一、检测方法二、HBV抗原-抗体系统三、HBVDNA存在状态四、HBV其他血清标志物五、HBV血清标志物的临床意义六、HBV基因测序第八章 乙型肝炎抗病毒治疗的指征一、HBV感染自然史分期二、适应证的临床指标三、肝组织病理学评分系统四、急性乙型肝炎五、慢性乙型肝炎六、乙肝后肝硬化七、重症肝炎八、慢性HBV携带者九、肝移植十、妊娠期合并乙型肝炎十一、小儿肝炎十、妊娠期合并乙型肝炎十一、小儿乙型肝炎第九章 抗乙型肝炎病毒的常用药物一、干扰素二、核苷(酸)类似物三、初始抗病毒治疗的药物选择四、抗病毒治疗的基点五、核苷(酸)类似物应用原则六、治疗过程中ALT上升的评价七、抗病毒药物比较第十章 抗乙型肝炎病毒药物的应用一、重症型肝炎的治疗二、慢性肝炎的治疗三、肝硬化的治疗四、小儿乙型肝炎的治疗五、乙型肝炎免疫耐受期的治疗六、阻断母婴传播七、围肝脏移植手术期抗病毒治疗八、YMDD变异的治疗第十一章 乙型病毒性肝炎的基因治疗一、基本概念二、基因治疗和基因疗法三、基因治疗的基本策略四、基因治疗的基本条件五、基因治疗的途径六、基因疗法的临床应用七、基因疗法的展望第十二章 抗乙型肝炎病毒治疗过程中存在的问题一、免疫耐受期的治疗二、耐药和变异三、乙型、丙型肝炎病毒双重感染四、完全应答停药后的反弹五、HBV血清载量低水平波动六、血清HBeAg不转换七、乙型肝炎合并脂肪肝八、抗病毒治疗终点九、关于个体化抗病毒治疗十、医生和患者对抗病毒治疗的影响因素附录 英文缩写索引
乙型病毒性肝炎是在世界范围内流行的感染性疾患。我国是乙型肝炎流行的高发区，乙型肝炎已在我国流行40余年，成为危害人民身心健康的常见多发传染病。我国约有乙型肝炎病毒表面抗原携带者1.2亿～1.5亿人，慢性乙型病毒性肝炎患者约有3000万人，每年有10多万人死于原发性肝癌，因肝硬化及其相关性肝病的死亡人数更多达28万，成为世人所关注的公共卫生问题。尽管我国在乙型肝炎的防治方面已取得举世瞩目的成就。但慢性乙型肝炎的预防和治疗仍然是目前医学界所面临的挑战。随着对乙型病毒性肝炎的流行病学自然史、肝脏组织病理学、病毒学、免疫学等基础理论研究的深入发展，对乙型病毒性肝炎临床治疗的指导思想也不断地修正和深化。几十年来，病毒性肝炎的治疗由“三高一低”的营养疗法，过渡到针对肝脏组织病理学变化的“护肝治疗”；直到20世纪70年代，临床上明确了乙型肝炎病毒结构以后，通过对乙型肝炎病毒感染及其引发的免疫损伤机制的不断深入研究.目前认为乙型肝炎病毒本身的致病性有限，机体的细胞和体液免疫系统对感染乙型肝炎病毒的肝细胞，作为免疫攻击的靶抗原，造成肝脏组织病理学损害是致病的主要原因。多数研究证实，血清HBV DNA载量与肝脏组织病理学损害程度呈正性相关，因此，抗病毒治疗是治疗慢性乙型肝炎的关键，已成为国内外专家的共识。抗病毒治疗是乙型病毒性肝炎临床治疗学发展的一个里程碑。近10余年来取得了实质性进展。针对病因的治疗，使慢性乙型肝炎的临床治疗有了极大的改观，为阻断肝硬化的发生创造了条件，改善了肝硬化患者的生存质量，减少了肝细胞癌的发生率。但慢性乙型肝炎的病情复杂，有着丰富的内涵和外延，抗病毒治疗并不能解决慢性乙型肝炎治疗的所有问题，使得在抗病毒治疗的同时，还要兼顾护肝治疗和有关并发症的处理。目前临床上应用的干扰素-α和核苷（酸）类似物等抗病毒药物作用有限，仅能抑制病毒复制，不能清除肝细胞核内的HBV复制的模板cccDNA和肝外内源性的HBV持续感染，埋下了慢性乙型病毒性肝炎生化学和病毒学突破的隐患。因此，充分了解治疗前病人的ALT及HBV DNA血清水平、HBV基因型、病程长短、是否为母婴间垂直传播或婴幼儿期感染、有无其他嗜肝性病毒合并感染、肝纤维化或肝硬化的程度、饮食习惯、对抗病毒治疗的生物依从性等诸多预测抗病毒疗效的重要因素，严格掌握适应证.施行有针对性的个体化治疗将是决定治疗效果的关键。否则将造成抗病毒药物“好用难撤”的被动局面。抗病毒治疗在慢性乙型病毒性肝炎治疗学上取得的成就无可置疑。但良好的治疗措施必须来自长期的临床实践，现在还远未能一劳永逸地解决慢性乙型病毒性肝炎的持续感染问题，这仍是感染病医学研究领域所面临的严峻挑战。世界上各种版本的《慢性乙型病毒性肝炎治疗指南》专家共识的应用期限，不足两年即在药物应用方法上更新一次，就充分说明抗病毒治疗的路程任重而道远。
第一章 概述乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（DNA病毒）引起的集中表现在肝脏的全身性疾病，尤其是终末肝病出现全身性多系统损害的临床表现更为突出。乙型肝炎的流行病学概要乙型病毒性肝炎是一种常见多发的感染性疾病，在世界范围内流行。目前全世界乙型肝炎病毒感染者达20多亿，乙型肝炎病毒携带者3.5亿，年发病率为230/10万，每年死于乙型肝炎病毒感染相关性肝病达100多万人。我国是乙型病毒性肝炎流行的高发地区，感染过乙型肝炎病毒（HBV）的总流行率为50％～70％（57.63％）。乙型肝炎病毒携带者占国民人口的8％～10％（9.09％），约有1.3亿人，占世界3.5亿人HBsAg流行率的1/3还多。我国各地区的HBsAg流行率不完全一致，河南、湖南、湖北、广东、广西高达12％以上；内蒙古、北京、辽宁、吉林、黑龙江、山西、河北为5％～6％；其他地区为8％。国内约有乙型病毒性肝炎患者3000万人。每年新发病乙型病毒性肝炎病例数约50万人，死于乙型病毒性肝炎相关疾病的约28万人，占每年因肝病死亡的93％以上.其中50％死于原发性肝癌。乙型肝炎病毒慢性携带者，在宿主与病毒长期免疫对抗中，造成肝脏不同程度的免疫损伤，或在酒精损害的推波助澜下，很容易发展成肝硬化，甚至是肝癌。
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《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》乙肝抗病毒时机来临决不能优柔寡断
&&&& 乙肝抗病毒时机来临决不能优柔寡断!&&& 乙肝抗病毒治疗是治疗乙肝的关键，及时正确的抗病毒治疗可以有效阻止病情发展，减少肝硬化和肝癌的发生。一般来说，如果是活动性乙肝，肝功异常，需要抗病毒治疗；如果是乙肝病毒携带者，病情轻微，肝功正常，抗病毒治疗可缓，但是病毒携带者并非真正意义上的“健康携带者”而是活动性肝炎的潜伏状态，对于中年年龄以上的携带者，应该进行肝穿检查，如果发现肝脏组织炎症和纤维化超过，也要及时抗病毒。&&&& 2010年最新出版的《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》指出，HBV DNA水平超过1×104拷贝/ml和（或）血清ALT水平超过正常值上限的乙肝都需要进行抗病毒治疗。此外，肝活检显示重度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的患者，也应该立即开始抗病毒治疗。&&& 乙肝病毒生命力非常顽强，至今为止仍没有一种药物能够彻底消灭它。无论是干扰素还是核苷（酸）类似物只能抑制乙肝病毒的复制，短期治疗（≤1年）停药后，患者的HBV DNA水平都会出现大幅度反弹，这说明乙肝治疗需要“长治”才能“久安”。针对核苷（酸）类似物疗程，《中国乙肝防治指南》建议：大三阳乙肝患者治疗至少1年后，如果HBV DNA水平转阴，肝功能正常而且实现了血清学转换，则需要再巩固治疗12个月；小三阳乙肝患者治疗至少1年后，如果HBV DNA水平转阴而且肝功正常，则需要再巩固治疗18个月。总之，乙肝患者至少要坚持二年或二年半以上是时间的口服抗病毒治疗才有可能考虑停药。&&& 无论是乙肝携带者还是乙肝患者都需要定期监测和随访，它承担着三大功能，不容忽视。第一，定期监测可以判断疾病的进展。乙肝携带者可依此决定是否需要抗病毒，而正在服药的肝炎患者则可了解到疾病的进展，以防出现肝硬化、肝癌。第二，通过监测可以尽早发现药物的副作用，及时进行干预防止出现。除了常规检查外，乙肝患者还要根据某类药物的特点增加监测项目，例如肌酐等。第三，监测结果还是检验疗效的“试金石”。如果效果不佳，可以根据的状况及时调整治疗方案。因此，患者需要积极配合医生，做好定期监测和随访，每三个月监测一次HBV DNA水平、肝功能、乙肝五项等。&&& 乙肝口服抗病毒需要长期治疗，乙肝患者和医生进行充分沟通后，选择最适合自己的抗病毒药物。&&& 减少肝硬化、肝癌，从而延长生命，提高生活品质是乙肝治疗的长期目标。迄今为止最大规模的慢性乙肝全球性药物临床试验GLOBE结果显示，替比夫定）与目前一线乙肝治疗药物拉米夫定相比，降低HBV DNA更快更显著, 治疗一年HBV DNA 降低6.5log，拉米夫定为5.5log, 素比伏（替比夫定10倍。病毒抑制越强，将来病人发生并发症（肝硬化，肝癌）的风险越低，使用快速强效抑制病毒的素比伏（ 替比夫定 ，可大大延缓和阻止慢性乙肝的疾病进展。&&&& 目前中国上市的四大核苷（酸）类似物都很安全，不良反应比较少见。但是随着治疗过程中人群扩大、合并用药以及个体差异等情况的出现，药物副作用也露出了“狐狸尾巴”。由于乙肝治疗至少需要坚持2-3年，乙肝患者为了安全起见应该尽量选择那些上市时间长、使用人群广、不良反应少的药物。虽然核苷（酸）类似物都在国家医保目录，为乙肝患者节省了部分开支，但是医保的报销比例仍与药价挂钩，再加上检测费、门诊费、其他保肝药、误工费等，每年的花费仍然居高不下。因此，乙肝患者选药的时候一定要先掂量掂量自己的钱袋，要选择自己能坚持至少2-3年的药物。不要一味跟风选择高价新药，治疗途中因为资金短缺导致减量服用、停药等情况的发生，反而可能加速病情恶化。&&& 国内外多项临床试验证实，在口服抗病毒过程中，半年（24周）是关键时间点。此时，根据检测结果，可以进行优化治疗预防耐药发生。在治疗开始半年（24周）时监测病毒水平，如果患者的HBV DNA小于10的3次方，说明疗效非常理想，可以继续单药治疗。如果治疗半年后，患者的HBV DNA水平虽然下降了，但是仍大于10的3次方，预示疗效不是很理想，远期可能发生耐药，需要调整治疗方案。现在全球越来越多的医生建议，在保持原来单药治疗的基础上，加用一种没有交叉耐药位点的药物进行联合治疗，例如替比夫定（素比伏）加用阿德福韦或恩替卡韦加用阿德福韦（拉米夫定联合阿德福韦的处理方式也类似）。联合治疗不仅可以提高乙肝病毒的抑制率，而且能减少耐药的发生，提高病人的治疗疗效。乙肝患者无需过分担心耐药问题，目前通过优化治疗已经能预防耐药的发生。
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&(注：此客服QQ不进行法律咨询！)关于乙型肝炎抗病毒治疗的几个问题
作者：吴云忠|发布时间：|浏览量：1次
乙型肝炎抗病毒治疗
适应症包括：（1）HBV DNA & 105 拷贝/ml；（HBeAg阴性者，则&104 拷贝/ml）；（2）ALT 在 2～10倍正常上限；（3）如果 ALT 在2倍正常上限内，需近期有ALT反复异常史；（4）对重叠脂肪肝、药物或酒精性肝病时，应注意排除上述因素所致的ALT升高后用抗病毒药；（5）短期应用降酶药物后ALT暂时性正常或较低，仍应考虑抗病毒治疗。北京地坛医院肝病中心吴云忠
抗病毒治疗的常用药物
（一）干扰素
1.干扰素的分类
干扰素有三类，α，&，γ。INFα是有效的抗病毒药物，包括普通INFα、复合IFN和聚乙二醇干扰素（PEG- IFN a）即长效干扰素。
临床常用的INFα有2b型（如：安福隆、凯因益生、安达芬、干扰能）、1b型（如：赛若金、运德素）、α2a型（如：因特芬、罗荛愫）、复合α亚型（干复津）、聚乙二醇干扰素（派罗欣pegasys，佩乐能pegintron），国产普通干扰素价格比进口干扰素低，亦能取得较好的疗效，可为国内普通患者接受。进口的长效干扰素每周注射一次可以有效维持血药浓度，可减轻患者的注射痛苦且疗效优于普通干扰素，但是价格较贵。
2.干扰素绝对禁忌证
（1）对干扰素制品过敏者。
（2）肝损伤严重者，包括重症肝炎、失代偿期肝硬化等。
（3）严重血小板减少,小于30～50×109/L；白细胞减少，小于2.0～3.0×109/L，治疗前中性粒细胞计数 小于1.0 ×109/L 。
（4）精神病史 (如抑郁症)。
（5）经常发作的癫痫。
（6）未戒断的酗酒/吸毒者及已戒断酗酒/吸毒但有复吸史者。
（7）未经控制的或不稳定的自身免疫性疾病如甲状腺炎、甲亢等。
（8）有心绞痛、心肌梗塞病史以及其他严重心血管病史者。
（9）妊娠。
3.治疗过程中应做的检查：（1）开始治疗后的第1个月，应每1～2周检查1次血常规，以后每个月检查1次，半年后每2个月检查1次，至治疗结束；（2）生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后第1个月每2周检查1次，连续3次，以后可每1～2个月检查1次；（3）病毒学标志：治疗开始后每2个月检测1次HBV DNA ，4个月后每3个月检测1次HBV DNA ，HBsAg、HBeAg、抗-Hbe可每3～6个月检测1次；（4）每3个月检测1次甲状腺功能、血糖、肾功能和尿常规等指标；（5）密切观察慎用者的特殊指标，如血糖变化或精神状态的改变。
4.干扰素的主要不良反应及处理：
（1）流感样症候群：很常见，表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFN a，或在注射IFN a 同时服用解热镇痛药，此类症状一般于1周后逐渐减轻或消失。对较敏感的患者可采取小剂量开始，逐渐增量至治疗量，可明显减低流感样症状。
（2）骨髓抑制：主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数 &1.0×109/L，血小板 & 40×109/L，应降低IFNα剂量；同时可用升白胺或利血生等升白细胞药物。1周后复查，如明显好转，则逐渐加量，最低有效量以3MIU（隔日一次）为宜。如中性粒细胞绝对数 &0.8×109/L，血小板 & 30×109/L，则应停药。
（3）精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。因此，使用 IFN a 前应评估患者的精神状况，治疗过程中也要密切观察。但对症状明显者，应及时停药。
（4）IFN a 可诱导自身抗体的产生：包括抗核抗体和抗胰岛素抗体等。可有相应疾病的临床表现，应予以停药。
（5）其他少见的不良反应：包括心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病等）、视网膜病变、过敏反应等，应停止干扰素治疗。
（二）、拉米夫定（贺普丁）
拉米夫定是核苷类抗病毒药，主要作用于乙肝病毒的DNA多聚酶，从而抑制DNA合成和病毒复制。常规用量：100 mg／片，口服，每日一次。该药可明显抑制HBV DNA水平，HBeAg阴转和抗HBe阳转（称：HbeAg血清转换）率可随治疗时间延长而提高。治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率，失代偿期肝硬化患者服用此药也能改善肝功能，延长生存期。此外，拉米夫定还应用于术前和术后的肝移植患者。对肝功能持续正常者，不推荐应用。在用药前医师应向患者交待药物使用方法，对不能配合坚持服药者不宜应用。
1.禁忌症：
（1）对该药过敏者。
（2）妊娠、哺乳期妇女。
（3）肾功能不全。
2.注意事项：
（1）YMDD变异（耐药）：常因药物诱导发生。当YMDD变异时，可以发现原已阴转HBV DNA再次阳性或原已下降的DNA病毒载量的升高，或者以ALT升高为指征的病情进展，偶而会引起肝功能失代偿。据报道，YMDD变异的发生随用药时间的延长而比例增高，第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%。病毒发生变异后，可根据患者肝病及病毒复制状况，调整治疗为阿德福韦、恩替卡韦、干扰素或其他抗病毒药物，要注意新选择的药物需与拉米夫定同时应用2－3月后再停用拉米夫定，避免停药后复发病情加重。
（2）停药时间：
拉米夫定疗程一般为一年以上，少部分病人如肝硬化需要长期应用。由于拉米夫定停药1－3月甚至半年内可能会出现病情的反弹，HBV DNA再度阳性或DNA载量升高，甚至病情比治疗前更严重出现危险状况。因此，为每位选择拉米夫定治疗的患者必须进行治疗前的认知教育，让患者真正了解随意停药的危害，在医师的指导下考虑停药时间。一旦出现停药的反弹病情加重，应立即采取相应的治疗措施。
（三）、阿德福韦酯
&阿德福韦酯是近年来用于我国临床的新药，为一种合成的核苷类似物，其作用机理为抑制HBV DNA多聚酶活性，从而抑制HBVDNA复制。与拉米夫定之间不存在交叉耐药，对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。常规用量：10 mg／片，口服，每日一次。与拉米夫定相比其抗病毒效率较低，但耐药变异发生率也较低。
1.禁忌症：已证实的对其任何组成成分过敏的病人。
2.不良反应：国外临床研究中常见不良反应为头痛、腹痛、恶心、胃肠胀气、腹泻等。国内临床研究中不良反应主要为白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）和脱发（中度）。治疗剂量下约2.5％的患者出现轻度血清肌酐升高，肾功能减退者需减量使用。
3.应用范围：
（1）拉米夫定变异后应用。
（2）因其对野生株和拉米夫定耐药株乙肝病毒均有效，也可作为一线用药，用于未使用其他抗病毒药物者，或其他抗病毒药物疗效差者，目前有多项研究在探讨其单独用于乙型肝炎的疗效。
（3）用于乙型肝炎失代偿期肝病或肝移植患者。
（四）、恩替卡韦
恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物，为高效、选择型抗HBV药物，其抑制HBV的作用及疗效优于拉米夫定。初始即应用恩替卡韦治疗的患者无耐药变异发现，但拉米夫定耐药后的患者，对恩替卡韦亦有部分交叉耐药，因而要加大剂量给药。
我国SFDA也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者，但价格比拉米夫定较贵。恩替卡韦有两种剂量，0.5mg/片和1.0 mg/片
1．禁忌症：已证实的对恩替卡韦过敏的病人。
2．不良反应：耐受性好，不良反应轻至中度，最常见的不良反应有：头痛、疲劳、眩晕、恶心等。
3．应用范围& （1）HBVDNA阳性和HBeAg阳性或阴性的慢性乙型肝炎患者，常规用量：0.5 mg／片，口服，每日一次。（2）拉米夫定治疗无效（包括YMDD变异）的慢性乙型肝炎患者，1.0 mg／片，口服，每日一次。临床研究表明，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA复制。
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