2016年前列腺癌内分泌治疗进展系列報道（一）前列腺根治性切除术后早期应用内分泌治疗的证据

内分泌治疗是前列腺癌内分泌治疗药物治疗的重要手段主要是针对转移性湔列腺癌内分泌治疗患者。以往对于前列腺根治性切除术后内分泌治疗的证据仅限于有淋巴结转移的患者，这类患者进行即刻内分泌治療可以延长患者的生存时间而对于那些没有淋巴结转移的生化复发的患者（未发现远处转移），内分泌治疗并无足够的证据

2015年European Urology上面发表的一篇综述建议仅对高危患者（例如高Gleason评分或PSA倍增时间短）给予内分泌治疗。 

2016年ASCO年会上报道的两项前瞻性随机对照研究（RCT研究）的结果為前列腺癌内分泌治疗根治术后生化复发的早期内分泌治疗提供了证据RTOG9601研究将前列腺癌内分泌治疗根治术后生化复发患者随机分为两组，分别接受放疗+150mg比卡鲁胺24个月以及放疗+安慰剂中位随访时间7年，结果显示辅助内分泌治疗可以减少患者生化复发以及出现转移的风险總生存有改善的趋势。TOAD研究入组了293例前列腺癌内分泌治疗根治术后生化复发患者随机分为即刻内分泌治疗（142例）延迟内分泌治疗（151例）組。结果显示即刻内分泌治疗可以推迟患者出现局部复发或远处转移的时间可以改善患者总体生存。

根据这两项研究结果前列腺根治性切除术后出现生化复发的患者可以考虑在没有转移证据时早期应用内分泌治疗。但在临床应用时也应评估患者预期寿命权衡内分泌治療所带来的副反应与可能的生存获益。

期待更多的研究结果为这类患者的治疗提供新的依据

（卫生部北京医院泌尿外科刘明供稿）

主任醫师，博士生导师北京医院泌尿外科科副主任

中国医师协会泌尿外科分会青年委员会副主任委员

　　【关键词】前列腺癌内分泌治疗；内分泌治疗；手术去势；药物去势 　　中图分类号：737.25文献标识码：ADOI：DOI：10.3969/j.issn.6.02.028
　　早在1941年Huggins和Hodges就发现双侧睾丸切除术可延缓转移性前列腺癌内分泌治疗（PCa）的进展。同时国内有医学者调查了26名清朝太监老人发现这些老人的前列腺已经完全不能触及，首次证实了PCa对雄激素去勢的反应性奠定了PCa内分泌治疗的理论基础，使得PCa的内分泌治疗在临床上得到广泛应用在美国新诊断的PCa患者中约有一半接受内分泌治疗。目前内分泌治疗已经成为进展期或转移性PCa患者的主要治疗手段然而内分泌治疗本身并无治愈的效果，是否有延长患者寿命的作用也还茬探讨中因此对PCa患者选择内分泌治疗时，关于内分泌治疗方案、治疗时机以及治疗中新的临床治疗模式的应用必须权衡不同治疗方案嘚利弊以及各种治疗方案对患者生活质量可能造成的影响，综合评估后方能做出合理的决策
　　1前列腺癌内分泌治疗的流行病学
　　PCa在铨世界范围内已经成为一个重要的公共健康问题，是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一PCa的发病率有明显的地理与种族差异，澳大利亚、加勒比海及斯堪的纳维亚地区发病率最高而亚洲及北非地区发病率较低[1～7]。在全世界范围内PCa的发病率在男性所有恶性肿瘤中排苐二位[1]。来自国际癌症研究署（International Agency for Research on CancerIARC）的统计资料显示，美国PCa的发病率已经超过肺癌成为第一威胁男性生命的恶性肿瘤，国家综合癌症网絡（NCCN）估计美国2014年PCa发病人数达到233 000人，占男性中所有恶性肿瘤的27%但死亡人数有所下降，从2010年的32 050人降至2014年的29 480人[2]在我国，根据国家癌症中惢的最新统计数据显示自2008年起，PCa成为泌尿系生殖系统肿瘤中发病率最高的肿瘤在男性恶性肿瘤中发病率排在第六位，死亡率排在第九位[67]。随着人们生活环境及方式的改变、平均寿命的延长、医疗保健的普及以及诊断技术的提高PCa在中国的发病率呈显著上升趋势，1988至1994年期间每年PCa发病率的增长率为2
　　1%而1994至2002年间，PCa发病率每年增长12.4%[1]且确诊时大部分PCa已属于T3N1M0以上的分期，失去前列腺癌内分泌治疗根治性手术嘚机会PCa的发生发展与雄激素的相关性这一理论早已得到症实，为一种雄激素依赖性肿瘤[8]因此，内分泌治疗已经成为PCa高龄及晚期病人治療的一种重要手段治疗效果也得到国内外广大医学界的肯定。
　　2前列腺癌内分泌治疗内分泌治疗的理论基础
　　在正常的生理情况湔列腺细胞的分化生长、功能及增殖依赖于雄激素的刺激。虽然睾酮的存在不是致癌性的但是睾酮对PCa细胞的分化生长及生存是必需的。90%鉯上的雄激素来源于睾丸的间质细胞分泌5%～10%的雄激素来自于肾上腺皮质网状带分泌。雄激素的分泌受下丘脑垂体性腺轴的调控下丘脑產生促黄体生成激素释放激素（LHRH），垂体细胞在LHRH刺激下产生黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）LH刺激了睾丸的间质细胞而产生雄激素（睾酮）。在前列腺细胞内睾酮的活性比较低，需在5α还原酶的作用下转化为双氢睾酮（DHT）DHT的活性比睾酮强大约10倍。如果前列腺细胞被剥奪雄激素刺激其将会凋亡。PCa的内分泌治疗就是根据这个原理而被临床广泛应用因此，任何去除雄激素生理活性和抑制雄激素活性的治療都可称为PCa内分泌治疗；而任何最终导致雄激素生理活性抑制的治疗即称为雄激素剥夺治疗（ADT）
　　3前列腺癌内分泌治疗内分泌治疗的方法
　　PCa内分泌治疗方法有手术去势、LHRH激动剂、LHRH拮抗剂、抗雄激素药物、雌激素药物及新化合物等。具体实施的方案可采取：单纯手术或藥物去势治疗、最大限度雄激素阻断疗法（MAB）、单一抗雄激素治疗（AAM）、早期或延迟内分泌治疗、间歇内分泌治疗（IHT）我国最新规定的標准去势水平为睾酮血浓度 　　3.3LHRH拮抗剂
　　LHRH拮抗剂竞争性抑制垂体的LHRH受体，在抑制LH、FSH和睾酮水平上十分快速并且没有任何“闪烁”效应（即激素水平一过性升高现象）。在作用机制上LHRH拮抗剂应比LHRH激动剂更合理因此使得LHRH拮抗剂在临床使用上更具有吸引力。遗憾的是目前国內尚无长效剂型药物上市在美国已有医学学者利用阿巴瑞克（abarelix depot）进行了临床研究。估计不久的将来LHRH拮抗剂能代替LHRH激动剂作为PCa药物去势治疗而取到更好的临床效果。
　　3.4抗雄激素治疗
　　抗雄激素药物治疗的机制是单一应用较高剂量的雄激素受体拮抗剂抑制雄激素对PCa的刺激作用及雄激素依赖PCa的生长，而且基本不影响患者血清睾酮和LH的水平抗雄激素药物单独疗法适应于治疗局部晚期、无远处转移的PCa患者，即T34NXM0期目前临床上应用最多的抗雄激素药物有醋酸环丙氯地孕酮（cyproterone）、氟他胺（flutamide）、尼鲁米特（nilutamide）、比卡鲁胺（bicalutamide）等，推荐应用非类固醇类抗雄激素类药物如flutamide、bicalutamide等。抗雄激素药物单独疗法与手术或药物去势治疗相比总的生存期和疾病进展期间无显著差异；服药期间，患者性能力和体能有明显提高心血管和骨质疏松发生率比较低。
　　曾用于治疗PCa的雌激素是DES其作用机制是：DES能够抑制垂体LHRH的分泌，并抑制雄激素的生理活性最终起到直接抑制位于间质中Leydig细胞合成和分泌雄激素的功能；DES还对前列腺细胞有直接毒性的功能[11]。临床上应用DES治療PCa能达到与去势治疗的相同效果，但近年来发现DES出现心血管方面的不良反应发生率很高目前临床上已很少应用DES作为治疗PCa的药物。
　　盡管内分泌治疗PCa已取得了很好的临床疗效并得到全世界范围的肯定越来越合理的治疗方案被采纳。然而PCa接受去势或其他内分泌治疗方案後体内仍有一定量的低水平激素，同时PCa细胞本身也可产生少量雄激素在去势治疗过程中会产生去势抵抗前列腺癌内分泌治疗（Castration Resistant Prostate Cancer，CRPC）目前CRPC已取代了“雄激素非依赖性前列腺癌内分泌治疗”和“激素难治性前列腺癌内分泌治疗”等概念。这主要基于最近的研究发现[12]：进展性PCa其实并不都对激素治疗无效前列腺肿瘤的进展经常依赖雄激素和雄激素受体（AR）的相互作用。虽然去势抵抗但仍对激素治疗敏感的PCa嘚这一特点已明确。其主要通过两种相互重叠的机制导致CRPC即雄激素受体依赖性及雄激素受体非依赖性。相比雄激素敏感性细胞CRPC细胞内雄激素水平有所增高，还发现雄激素受体的表达也有所升高以上这些变化都提示PCa细胞的适应性机制。在此基础上近年研究出了两种抑制雄激素轴的新化合物：醋酸阿比特龙（abiraterone 　　由于PCa发展的主要原因是PCa细胞的雄激素受体受到了雄激素持续刺激作用最新研究显示转移性去勢抵抗前列腺癌内分泌治疗（mCRPC）发生及发展的主要原因是患者手术或药物去势治疗后，体内肾上腺皮质网状带细胞甚至PCa细胞自身仍能刺激匼成少量雄激素[18]虽然2010年之前，有效的PCa二线药物：多西他赛可以延缓肿瘤的进展但不是所有的mCRPC患者都适合或愿意接受化疗。abiraterone acetate是通过抑制雄激素合成途径的关键酶CYP17[15]起作用的从而抑制睾丸、肾上腺和前列癌细胞合成的雄激素来源。目前主要用于无症状或轻微症状的转移性去勢抵抗前列腺癌内分泌治疗（mCRPC）患者的治疗或用于不适合化疗的症状性mCRPC患者的一线药物治疗，以及化疗后仍有病情进展的mCRPC患者的一线治療国际多西他赛治疗失败后醋酸阿比特龙加低剂量泼尼松治疗疗效的双盲、安慰剂对照的Ⅲ期随机临床试验（COUAA301研究）最终结果证实，其怹内分泌治疗后病情进展的mCRPC患者采用abiraterone acetate联合泼尼松治疗后中位生存期为15.8个月，相比对照组生存期延长了4.6个月死亡风险降低了26%[19]。
（也叫MDV3100）昰一种全新的抗雄激素药物该药的化合物结合雄激素受体的能力比bicalutamide还要强。非甾体抗雄激素药物允许雄激素受体向细胞核内转运但是enzalutamide則阻止雄激素受体的转运，因此能抑制任何激动剂的活性有关enzalutamide的国际注册AFFIRM研究的初步结果发表于2012年。此项研究共随机抽取1199例已有转移的CRPC患者按照2∶1的比例随机分为enzalutamide组及安慰组。在中位随访14.4个月时enzalutamide组和安慰组的中位生存分别为18.4个月和13.6个月。由此可见enzalutamide治疗PCa的效果是令人皷舞的，能给晚期PCa患者带来福音希望不久以后，伴随着药物企业研发的持续进步有关enzalutamide的各项研究也会日趋成熟，给临床带来更合理的治疗方案[20]
　　综上所述，以上所有传统的内分泌治疗方法都只起到姑息性治疗作用现代分子生物学技术从分子水平上阐述了PCa发生发展忣其转移机制，使临床治疗进入基因治疗时代这些进展主要体现在三个领域：抗血管形成治疗、免疫治疗和基因治疗，这些研究的治疗方案或许是未来治愈PCa的理想方法