综艺节目《忘不了餐厅》中，一群丢了记忆，但依然充满生命力的可爱老人，让人们关注到了患有认知障碍的老年人群体。你身边是否也有这样的老人：你反复教他用智能手机，他也只是勉强会打电话；你问他“我是谁”，他会掰着手指说一圈，却独独没有你。老年人往往表现出“不比当年”的学习和记忆能力，究其原因，“主谋”就是岁月留下的印记—脑衰老。
Arumugam教授，为我们详细概述了脑衰老的生理标志，衰老相关的神经系统疾病以及在生物能量代谢方面对脑衰老的干预措施。借此，让小编带领大家一起窥探脑衰老之谜，一起优雅地老去。
人体器官的功能会随着衰老而逐渐下降，脑也不例外，表现为学习能力、记忆能力、注意力、决策速度、感官知觉（视觉、听觉、触觉、嗅觉和味觉）以及运动协调性的衰退。随着年龄的增长，人多方面的认知能力都有所下降，包括执行能力、工作记忆（特别是任务转换）和情景记忆。由于认知速度减慢和听力下降，老年人往往难以理解快速的语言表达，对语法复杂的句子理解能力也有所下降。与年龄相关的脑功能下降的时间与其他器官的功能下降大致相同，即在50岁之后显著加快。
当人步入六十、七十和八十岁后，患神经退行性疾病的风险会越来越高，其中阿尔茨海默症（Alzheimer ’s Disease，AD）和帕金森病（Parkinson’s
disease，PD）最为常见。衰老也是导致中风的主要危险因素。大多数工业化国家的65岁以上人口比例正在迅速上升，这一年龄段也被认为是AD、PD和中风高发的“危险时期”。阿尔茨海默氏症协会预测，美国在未来30年里，AD患者将达到1200万以上。美国2000至2013年间，AD导致的死亡人数增加了70%。在美国，大约有100万人患有PD。全球每年约有1200万人罹患中风，近300万人因此死亡。
在正常衰老过程中，人脑会逐渐萎缩，灰质和白质减少，脑室增大。纵向磁共振成像（MRI）研究表明，与增龄相关的灰质减少在颞叶和额叶最为显著。衰老过程中脑萎缩的比率可以预测一个人是否会发展成认知障碍和痴呆。脑组织切片分析表明，脑萎缩是树突退化和神经元死亡共同作用的结果。虽然在衰老过程中脑萎缩的速度存在个体间的差异，但有学者认为脑成像数据可以用来确定一个人脑的“生物年龄”。环境因素会影响衰老过程中脑结构变化的速度。例如，有氧运动可以增加海马体体积，而过多的能量摄入和肥胖会加速海马体萎缩。卡路里限制（Caloric
restriction，CR）和间歇性禁食（Intermittent fasting，IF）延缓了啮齿动物和猴子脑衰老过程中的结构和功能衰退。
对脑开展的细胞和分子水平上的研究，揭示了脑衰老的许多特征。包括：（1）线粒体功能障碍；（2）氧化损伤的蛋白质、核酸和脂质在细胞内积累；（3）能量代谢失调；（4）细胞“废物处理”机制受损（自噬-溶酶体和蛋白酶体功能障碍）；（5）适应性应激反应信号通路受损；（6）DNA修复功能受损；（7）神经网络活动异常；（8）神经元钙离子调节能力失调；（9）干细胞耗竭；（10）炎症反应增加（图1）。细胞衰老和端粒磨损是人类增殖性外周组织衰老的两个标志，并可能发生在脑某些类型的胶质细胞中，但这一点仍有待证实。
人在早年和中年经历的环境因素会影响晚年患神经退行性疾病和脑功能低下的风险。例如，早中年的创伤性脑损伤（TBI）和情感创伤可能会增加晚年患认知障碍以及AD和PD的风险。此外，大量证据表明，饮食能量摄入以及能量消耗（锻炼）的数量、类型和频率是整个生命过程中脑健康的主要决定因素。本文中，作者总结了目前对脑衰老机制的理解，重点关注能量代谢与细胞抗应激、修复和生长的信号通路的相互作用。随后，作者讨论了衰老过程如何影响AD和PD的致病蛋白的上下游。作者描述了能量过剩加速脑衰老的机制，以及间歇性代谢压力（间歇性能量限制和运动）和针对神经元生物能量学的药物如何保护脑免受增龄相关的功能障碍和疾病的影响。
图1. 脑衰老的特征。脑衰老有十个公认的特征。此图描绘了脑衰老的9个特征，它们都与“能量代谢失调”存在显著的相互作用，图中用黄色圆环表示。端粒损伤和细胞衰老被认为是增殖性外周组织衰老的标志，但尚未被确定为脑衰老的标志。
脑衰老的细胞和分子特征
线粒体分布在神经元的树突和轴突中，它们可以产生能支持电化学神经传递、细胞维护和修复所需的ATP。线粒体可以变大和分裂（线粒体生物发生），并可以被溶酶体降解（线粒体自噬）而移除。除了在细胞能量代谢中的基础作用外，线粒体还在细胞钙稳态中发挥关键作用，并可作为调节细胞核基因转录的信号来源。此外，线粒体膜通透性转换孔（mPTPs）的形成是细胞凋亡中的关键事件之一，而脑细胞凋亡异常是一系列神经退行性疾病的病理表现。
一些技术方法已经被用来确定衰老是否以及如何影响脑细胞中的线粒体。如对线粒体特异蛋白的分析，对分离出的线粒体或突触体中的线粒体的功能检查，以及对编码线粒体蛋白的基因的操作。通过对动物脑组织中分离的线粒体进行比较，发现许多与增龄相关的改变，包括线粒体增大或破裂，线粒体DNA氧化损伤增加，电子传递链（ETC）功能受损，膜去极化线粒体数量增加，Ca2+处理能力受损，以及触发mPTP形成的阈值降低。脑衰老过程中线粒体功能的下降涉及细胞NAD+水平和NAD:NADH比率的下降，这将损害对神经元功能和生存至关重要的NAD+依赖性酶的活性，包括sirtuin家族蛋白去乙酰化酶。对衰老小鼠的体内研究和体外培养衰老的神经元和星形胶质细胞的研究表明，在衰老过程中脑中的大多数细胞类型可能都会发生功能障碍的线粒体的积累。
CR降低了脑线粒体衰老的多个指标，包括氧化损伤、ETC功能、膜不稳定性、Ca2+处理能力以及对凋亡触发的敏感性。对肌肉和肝脏细胞的研究表明，线粒体生物发生在衰老过程中下降，CR和运动锻炼激活的神经信号通路可以刺激脑元中的线粒体生物发生。但CR和运动锻炼引起的线粒体反应在脑衰老的结构和功能表现中的作用仍有待确定。
在衰老过程中，由于氧化失衡—活性氧（ROS）产生增加和/或抗氧化防御能力降低，神经元往往会积累功能障碍的聚集性蛋白质和线粒体。神经元产生的活性氧主要来源于线粒体呼吸和各种氧化酶产生的超氧阴离子自由基、过氧化氢与Fe2+或Cu+反应产生的羟基自由基，以及由于响应细胞内Ca2+水平升高而产生的一氧化氮（NO）。嗅觉减弱是衰老的一个共同特征。研究表明，在衰老小鼠的嗅球中，神经元和星形胶质细胞中的碳化蛋白，以及血管中的硝化蛋白水平增加。NO介导的氧化损伤异常也与衰老脑皮层的血管功能障碍有关。过氧亚硝酸盐（由超氧化物与NO相互作用形成）和羟基自由基有高度的反应活性，可以启动膜脂质过氧化的自催化过程。老年狗的脑表现出脂质过氧化产物4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal，HNE）的积累，且与淀粉样沉积和神经纤维缠结有关。HNE对半胱氨酸、赖氨酸和组氨酸残基的修饰，以及NO对酪氨酸残基的修饰，都会损害许多对细胞新陈代谢和生存至关重要的膜蛋白的功能，包括葡萄糖转运蛋白、神经营养因子受体和离子泵中的ATP酶。
有研究表明，小鼠和果蝇体内SOD2水平的降低会加速衰老相关的神经学表型的发生，包括运动功能障碍、神经元DNA损伤和神经退化。这些证据表明，抗氧化防御能力减弱和移除氧化损伤分子的能力受损足以加速衰老。在秀丽隐杆线虫中，氧化损伤在生殖后期显著增加，有趣的是，在胰岛素信号通路突变的个体中，年轻个体出现氧化应激的短暂爆发，而后维持低水平的氧化损伤。氧化修饰的蛋白质通常被泛素化作为蛋白酶体降解的目标，而在自噬过程中，氧化损伤的膜和线粒体被定位于溶酶体中。然而，氧化应激若是过度则会损害蛋白酶体和溶酶体的功能。
溶酶体和蛋白酶体功能受损
清除受损和功能障碍的分子和细胞器对神经元十分重要。受损的细胞成分被分子受体识别，并将它们转移到溶酶体或蛋白酶体，从而被降解。在自噬过程中，受损成分被包裹在膜状吞噬泡中，吞噬泡随后与溶酶体融合，并将内容物释放到酸性溶酶体腔中，在水解酶作用下被降解。蛋白质被泛素化后会成为蛋白酶体降解的目标，这个过程涉及三种酶（E1、E2和E3），其中E3是一个连接酶，可以将泛素转移到目标蛋白的赖氨酸残基。随后多个泛素相互结合形成泛素链，泛素链被蛋白酶体的19S调节亚基识别，蛋白被展开然后进入20S亚基的“桶”状结构中，并在那里被降解。E3泛素连接酶Parkin突变或Parkin底物α-突触核蛋白过度表达足以导致早发性帕金森氏病，这也突显了蛋白酶体降解在脑衰老中的重要性。
有研究发现，细胞中包含的未降解物、功能失调的线粒体和多泛素化蛋白的自噬小泡，呈增龄性积累，表明神经元衰老过程中会发生蛋白酶体降解和自噬功能受损。由于膜泡ATP酶的氧化损伤，在衰老过程中神经元溶酶体维持溶酶体腔内低pH值的能力受损。HNE可以损害脑皮层神经元内的溶酶体功能，导致未降解物的堆积和细胞死亡。在衰老过程中，神经元的自噬小泡或富含脂质的囊泡中会出现脂质的积累。脑衰老过程中也会发生蛋白酶体功能障碍和过载，表现为神经元中多泛素化蛋白的积聚。对衰老大鼠不同脑区的蛋白酶体活性检测显示，某些脑区（海马体和脑皮层）的蛋白酶体活性显著降低，而其他脑区（小脑和脑干）则没有显著变化，这表明衰老过程中神经元细胞群对蛋白酶体功能障碍的易感性不同。
饮食能量限制（DER）、蛋白质限制和雷帕霉素治疗等刺激自噬的干预措施，可以延长动物模型的寿命。有研究利用遗传或药物操作增强细胞自噬，结果表明自噬和蛋白酶体功能受损会导致脑衰老。例如，cystatin
B（溶酶体水解酶抑制剂）基因的缺失增强了AD小鼠模型的自噬和学习能力，并改善了记忆缺陷；转录因子EB（自噬的关键调节因子）的过表达，挽救了Tauopathy疾病小鼠模型的记忆缺陷；自噬上调可以改善斑马鱼模型的神经退化。这些发现共同揭示了溶酶体和自噬在保护神经元免受衰老损伤中的关键作用。
钙离子可以调节神经元功能和神经网络的结构适应性，涉及几秒到几天的记忆的形成，甚至可以达到几年的长期记忆。兴奋性神经递质谷氨酸从突触前轴突末端释放后，激活突触后树突上的Na+活化AMPA受体，导致细胞膜去极化，Ca2+通过NMDA谷氨酸受体通道和电压依赖性Ca2+通道流入细胞内。这导致了细胞内Ca2+浓度的短暂升高，随后K+通道和“Na+泵”被激活以恢复膜电位，并通过位于质膜和内质网膜的Ca2+ATP酶的活性来清除胞浆内的Ca2+。短暂的Ca2+浓度升高激活了胞浆激酶和磷酸酶，改变了树突中多种蛋白的磷酸化状态，包括参与谷氨酸受体进出膜、细胞骨架重塑和局部蛋白质合成的蛋白。例如，依赖突触活性的Ca2+内流刺激AMPA谷氨酸受体迅速插入突触后膜，同时也诱导编码蛋白Arc（介导AMPA受体的内吞作用）的mRNA的翻译。通过激活激酶，Ca2+内流还激活了包括环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）和PGC-1α在内的转录因子，这些转录因子随后使多种蛋白编码基因表达上调，其中涉及神经元可塑性和细胞抗应激相关的各种蛋白编码基因。内质网和线粒体对钙离子的吸收和释放机制，为亚细胞内钙离子的动态变化提供了额外的微调途径。
在衰老过程中，神经元将Ca2+动态控制在生理范围内的能力受损。对海马体锥体神经元的研究表明，衰老损伤了Ca2+诱导的后超极化，从而增加了Ca2+内流（通过L型电压依赖性Ca2+通道）和从内质网释放（通过ryanodine受体通道）的Ca2+，导致胞浆Ca2+水平异常升高，从而导致蛋白质磷酸化、细胞骨架动力学和基因表达的失调。恢复神经元Ca2+稳态的实验改善了老年大鼠的认知缺陷，表明Ca2+调节紊乱与增龄相关的认知缺陷有关。老年小鼠的海马神经元对Ca2+介导的兴奋性毒性退化和细胞死亡表现出更高的易感性。Calbindin等钙结合蛋白的表达下调以及线粒体和内质网的Ca2+处理能力受损，导致了衰老过程中神经元钙离子调节能力的失调。细胞内Ca2+浓度持续升高可以损伤和杀死神经元，其机制包括Ca2+依赖性蛋白酶（calpains）的激活以及触发caspase介导的细胞凋亡和PARP1介导的细胞死亡。
适应性应激反应信号通路受损
神经元不断受到代谢、离子和氧化应激的影响，这些应激来自神经元内部正常的电化学活动，以及外部的系统性生物能量挑战和生理、心理应激。很多信号通路已经进化到能够对细胞压力做出适应性的反应，缓解直接威胁，并向其他细胞发出应激状态的警报，从而增强对未来应激源的防御。ATP消耗、Ca2+和ROS是适应性细胞应激反应的三个主要启动因子。
Na+和Ca2+通过质膜通道内流形成了动作电位和突触活性，随后被膜离子驱动的ATP酶（“Na+和Ca2+泵”）泵出； 伴随的ATP消耗提高了AMP/ATP比值，导致AMPK的激活。AMPK随后磷酸化，从而调控参与能量代谢（葡萄糖转运蛋白和mTOR通路）、自噬和神经元兴奋性的蛋白活动。钙是介导细胞应激适应的重要信号；Ca2+与钙调蛋白结合，导致激酶的激活，从而促进包括CREB和NF-κB在内的转录因子的激活。CamKII
是被Ca2+激活的激酶之一，它也激活NO合成酶。NO激活可溶的鸟苷环化酶产生环GMP，环GMP通过下游途径保护神经元免受兴奋性中毒和代谢应激的影响。Ca2+也被运输到线粒体中，在那里它参与了氧化磷酸化的增加和ROS的生成。这些ROS（超氧化物和过氧化氢）作为信号分子可以激活氧化还原状态的应答转录因子，包括NF-κB和核调节因子2
（NRF2）。CREB、NF-κB和NRF2诱导编码蛋白基因的表达，这些蛋白质可以减轻细胞应激，消除或修复受损分子。例如CREB诱导神经营养因子BDNF和DNA修复酶APE1的表达；NF-κB上调抗氧化酶SOD2、Ca2+结合蛋白calbindin、抗凋亡蛋白Bcl-2的表达；NRF2上调抗氧化酶HO-1和NQO1的表达。
适应性应激反应信号通路可能在衰老过程中受损，从而使神经元易受损伤和神经退行性疾病的影响。例如，BDNF、NGF和IGF-1信号在脑衰老过程中由于神经营养因子表达减少和受体表达或下游信号的改变而受损。神经营养因子缺陷可能导致衰老过程中神经元线粒体功能、Ca2+处理和抗氧化防御功能受损。在衰老脑的突触末梢中可能由于膜脂过氧化而导致质膜Ca2+-ATP酶活性下降。Ca2+-CaMKII信号的失调会对神经元线粒体动力学产生不利影响，这可能会导致衰老过程中的神经元功能障碍。在正常衰老过程中，海马区NO生成和下游信号通路受到干扰，NO代谢和下游信号通路的恢复可以改善小鼠与年龄相关的认知障碍。最后，慢性不受控制的应激（心理或生理上的）会损害神经元的可塑性，并通过下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度激活和糖皮质激素水平的升高（人类的皮质醇和啮齿动物的皮质酮）等机制使神经元易于退化。持续升高糖皮质激素水平会抑制BDNF的表达，从而削弱突触可塑性，增加神经元的退化易感性。
整个脑神经回路的一般组织以兴奋性谷氨酸能神经元为基础，它们具有复杂的树突，并通过长轴突与其他谷氨酸能神经元和抑制性GABA能中间神经元形成突触（图2）。兴奋性神经元树突的突触输入为：谷氨酸能突触位于树突的远端，GABA能突触位于细胞体上或邻近细胞体，来自脑干血清素能和去甲肾上腺素能神经元、基底前脑胆碱能神经元和中脑多巴胺能神经元的突触输入位于谷氨酸能输入的近端。这些不同神经递质系统的结构完整性和突触活动的适当整合是正常脑功能所必需的。在脑衰老过程中，脑区域内和脑区域之间的神经元网络活动的保真度受到干扰，有些个体表现得相对微妙，有些则是致病的。由于GABA能信号传导受损，尤其是经由GABA-A受体的信号传导减弱，导致脑衰老时出现兴奋性失衡。氧化应激、线粒体功能障碍、适应性应激反应受损和炎症等脑衰老的特征，会使神经回路容易受到过度兴奋性和兴奋毒性损伤。正常衰老过程中出现的G蛋白偶联血清素能、去甲肾上腺素能、多巴胺能和胆碱能神经元的退化和功能障碍可能使人更容易出现一种或多种与年龄有关的神经退行性疾病。胆碱能神经元的神经递质系统在学习和记忆，决策和情绪调节中起关键作用。 因此，他们的失调会导致老年人的认知障碍和抑郁。脑不同区域之间的沟通主要通过谷氨酸能神经元的髓鞘轴突投射进行，轴突位于白质束中，用于脑半球间的沟通（胼胝体）和半球内的沟通（如上下纵束和钩突束）。在正常的人类脑衰老过程中，白质完整性受到破坏，而认知障碍患者的情况则更为严重。这种脱髓鞘的机制涉及少突胶质细胞的DNA氧化损伤。
对人类受试者的脑神经网络活动进行功能核磁共振成像（fMRI）分析，发现了与正常衰老和年龄相关的认知障碍相关的变化。当一个人闭上眼睛并停止与周围环境的互动时，包括楔前叶、后扣带皮层、内侧前额叶皮层和角回在内的神经网络的活动就会增加。这种“默认模式网络”（DMN）被认为在回忆过去、思考未来和“思维漫游”方面起着重要作用。DMN的功能连接减少发生在正常的衰老过程中，并且在认知能力受损的老年人中显著加重。功能核磁共振成像分析发现在静息状态下，年轻人的额顶叶和突出神经网络活跃，而老年人则不活跃，这些差异与灰质体积减少和白质完整性有关。在老年人的记忆任务中，DMN和海马之间的功能连接与记忆能力相关。DMN也发生在啮齿动物身上，与认知未受损的老年动物相比，认知受损的老年动物表现出功能性连接障碍。研究遗传和药物干预对DMN活性的影响可能会揭示与年龄相关的神经元网络功能连通性破坏背后的细胞和分子机制。
图2.哺乳动物脑的核心神经回路和神经胶质细胞。脑兴奋性神经元会分泌谷氨酸神经递质，并具有典型的精细长轴突，可以在脑区域内和脑区域之间相对较长的距离上投射信息。Ca2+是在兴奋性突触中介导突触前和突触后可塑性的主要第二信使。脑区域内的抑制神经元主要是将兴奋性神经回路限制在生理范围内的GABA能神经元。谷氨酸能神经元也接受包括去甲肾上腺素，血清素和乙酰胆碱在内的神经调节递质的输入。星形胶质细胞是脑中神经胶质细胞最丰富的类型。它们从细胞外环境中去除谷氨酸，并产生神经营养因子、乳酸和酮类，以支持神经元的生长和生物能。少突胶质细胞是一种神经胶质细胞，它使轴突形成髓鞘，以提高动作电位沿轴突传播的速度。小胶质细胞是脑中主要的先天免疫细胞，它们产生活性氧（ROS）和细胞因子，并清除凋亡细胞和细胞外碎片。
在正常的细胞功能过程和衰老过程中，线粒体和细胞核中的DNA经常受到ROS的破坏，而神经元中，这种DNA损伤会伴随兴奋性突触活动而增加。在健康的年轻细胞中，DNA修复途径中的相关蛋白质的协调活动会将受损的DNA碱基迅速清除，并用未损坏的碱基取代，这些修复途径主要包括同源重组，错配修复，核苷酸切除修复和碱基切除修复（BER）。在神经元中，BER是修复DNA氧化损伤的关键；BER过程可简单的概括为三步：首先由糖基化酶（OGG1、UDG和NEIL1）识别受损碱基，接着核酸内切酶（APE1）切除受损的碱基，最后聚合酶（Polβ）将新的未受损碱基整合到DNA链中。对人类和啮齿动物脑组织样本的分析表明，在衰老过程中，受损的核DNA和线粒体DNA数量增加，一些DNA修复蛋白的表达和/或酶活性降低。在人类脑衰老过程中，核DNA的某些区域特别是涉及突触可塑性和线粒体功能的基因启动子区域容易发生氧化损伤的积累。与幼龄小鼠相比，老年小鼠海马、额叶皮质、脑干和小脑的线粒体OGG1和UDG活性（但不包括它们的表达水平）降低。在衰老的脑中，Polβ的表达减少，而DER可以阻止这种减少。虽然通常认为BER对有丝分裂后的神经元特别重要，但也有证据表明，核苷切除修复和转录偶联修复也会在脑衰老过程中受损。这些变化可能主要发生在神经干细胞和胶质细胞中，但这一点仍有待确定。
DNA修复受损足以导致加速衰老表型。患有Cockayne综合征，Werner综合征和共济失调毛细血管扩张综合征的人从年轻开始就表现出多种衰老表型的快速发展。这三种早衰综合征都是由参与DNA修复的蛋白质突变（CSB，Werner和ATM）引起的，受影响的个体表现出与脑部加速衰老一致的神经系统缺陷。Cockayne患者表现出小脑浦肯野细胞、耳蜗神经元和视网膜神经元的退化，而CSB缺陷小鼠则在早年就出现听力丧失以及海马和皮质神经元的线粒体功能障碍。Werner综合征的特征是类似AD的神经病理学和认知缺陷。ATM缺乏会导致小脑浦肯野细胞和颗粒神经元的进行性死亡，从而导致身体运动控制受损。有趣的是，DER通过减少氧化性DNA损伤的积累，显着减少了神经变性和神经功能缺损，并延长了DNA切除修复缺陷小鼠（加速衰老的动物模型）的寿命。据推测，DER通过延缓脑衰老的其他特征可以对导致急剧加速衰老表型的遗传缺陷进行补偿。
与其他器官系统相似，局部炎症是脑衰老的一个常见特征。胶质细胞，特别是小胶质细胞，通常在衰老的脑中表现出一种激活状态，其特征是获得变形虫样形态，产生促炎性细胞因子，包括白细胞介素1b
（IL-1b）、IL-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。补体级联是一种“攻击”和破坏细胞膜的蛋白-蛋白相互作用的连续反应，它也可能在衰老的脑中被激活，并与AD和缺血性中风的发病机制有关。补体级联的遗传或药理学抑制作用可改善正常衰老期间以及AD和中风小鼠模型中发生的突触丢失和神经元死亡。另外，活化的小胶质细胞表达一种诱导型NO合酶，并产生大量可引起神经元氧化损伤的NO。此外，因免疫细胞对入侵病原体的反应而闻名的Toll样受体（TLR）越来越多地与年龄相关的脑部疾病的神经炎症有关。在与年龄相关的神经退行性疾病模型中，实验激活小胶质细胞TLR4受体会加剧神经元变性，而药理学抑制小胶质细胞激活则具有神经保护作用。先天免疫反应的异常激活可能与脑衰老的其他特征有关 （图1）。
在脑衰老和神经退行性疾病中，免疫细胞的异常激活导致突触变性和功能损伤，但如果调控得当，同样的途径也可以在神经可塑性和神经元应激抵抗中发挥重要作用。例如，（1）TNF-α在海马突触可塑性和学习记忆中起重要作用；（2）补体蛋白在健康的发育中和成年脑中介导自适应突触重塑；（3）TLRs在神经元中表达，它们在调节发育和成人神经可塑性中起作用；（4）在癫痫发作，TBI和AD模型中，TNF-α受体缺陷型小鼠的海马神经元发生功能障碍和变性的可能性增加；（5）TLR
2和4调节食量，副交感神经系统和体重。 星形胶质细胞也可能有助于对年龄相关的神经元应激的适应性反应。它们产生神经营养因子，从突触中去除谷氨酸，并增强神经元生物能。在衰老过程中，星形胶质细胞的这些功能可能会受到损害，从而加剧病理性神经炎症过程。
成年哺乳动物脑中的绝大多数神经元是在胚胎期或产后早期发育时产生的，而新的海马齿状回颗粒神经元和嗅球间神经元则是由成年脑中的神经元干细胞产生的。齿状回颗粒神经元通常在学习和记忆中，尤其是在空间模式分离（环境中物体间空间关系的记忆）中起关键作用。在正常衰老过程中，海马和嗅觉神经发生减少，并且可能导致认知和嗅觉缺陷。衰老的其他几个特征可能会导致衰老过程中神经发生受损。衰老的神经祖细胞表现出线粒体氧化代谢降低，成年小鼠海马神经元祖细胞中线粒体ETC功能的遗传受损以类似于正常衰老的方式损害神经发生。氧化应激，DNA修复受损和炎症也可能导致与年龄相关的神经生成减少。
有丝分裂细胞在衰老过程中会经历端粒缩短和衰老。随着细胞分裂的不断进行，由重复的六核苷酸DNA序列（TTAGGG）组成的染色体末端（端粒）会缩短，而逆转录端粒酶可以阻止这种缩短。在间期，端粒DNA受几种端粒相关蛋白的保护。端粒的大量缩短和端粒DNA的保护受损会触发DNA损伤反应以及凋亡或细胞衰老。因为神经元是有丝分裂后的，所以它们的端粒不会缩短（尽管它们可能会被氧化应激所破坏）并且不会经历衰老。然而，在从干细胞分化的最初几天中，新产生的神经元对端粒损伤触发的凋亡特别敏感。在端粒酶缺陷型小鼠中，海马神经发生减少，海马依赖性空间学习和记忆受损。晚期端粒酶缺陷型小鼠中端粒酶的重新激活可将嗅觉神经发生恢复到正常水平，从而改善嗅觉缺陷。
当细胞衰老时，细胞停止分裂，体积增大，表达p21和p16Ink4a蛋白，抗凋亡，产生促炎细胞因子。机体衰老过程中，细胞衰老可能是某些神经祖细胞和胶质细胞的归宿，p16Ink4a表达的增加和脑室下区增殖祖细胞数量的减少可以说明这一点。而且，体外培养的人类神经祖细胞的细胞倍增数量存在上限，然后步入衰老状态。未来的研究中，在衰老和与年龄相关的神经退行性疾病的动物模型中，选择性清除脑中的衰老细胞，将有助于阐明细胞衰老是否真的是脑衰老的一个标志。
随着衰老，外周和脑组织细胞中的葡萄糖代谢和脂质代谢发生紊乱。由于衰老细胞响应胰岛素信号，其转运葡萄糖的能力会受损，血液循环中的葡萄糖浓度会增加。胰岛素抵抗表现为空腹血液中胰岛素与葡萄糖水平升高，是糖尿病、心血管疾病以及中风发生的主要危险因素。外周系统的胰岛素抵抗可能会诱发衰老相关的认知功能障碍，可能是AD的危险因素之一。此外，神经元在衰老过程中可能也会发生胰岛素抵抗和葡萄糖转运障碍，表现为放射性标记的葡萄糖摄取PET成像显示的葡萄糖利用率逐渐降低，并且这种葡萄糖代谢异常在颞叶，顶叶和额叶以及运动皮层区域尤为突出。同正常受试者（年龄相匹配）相比，在患有轻度认知障碍和AD的受试者中，其颞叶和顶叶区域的葡萄糖利用率明显降低。
胰岛素与其膜受体结合后，受体胞质侧的酪氨酸激酶结构域被激活，从而导致该受体互作蛋白IRS-1磷酸化。当胰岛素抵抗发生时，IRS-1的酪氨酸磷酸化减少，丝氨酸312位点磷酸化增加。而老年受试者的脑组织尸检分析显示，其IRS-1的丝氨酸312位点磷酸化水平增加，这提示着衰老神经元发生了胰岛素抵抗。在认知功能受损的老年受试者中，由神经元释放的循环细胞外囊泡（extracellular
vesicles，EVs）也表现出胰岛素抵抗相关的磷酸化特征。除了胰岛素抵抗外，神经元葡萄糖转运蛋白GLUT3还容易受到氧化应激和HNE的损害。不过，神经元中的葡萄糖代谢会对衰老妥协，表现为神经元摄取和利用酮体β-羟基丁酸酯以及乙酰乙酸酯的能力在衰老过程中得以维持，AD患者的神经元也是如此。正如下文“代谢因素可以加快或减慢脑衰老”中所述，对于神经元生物能量学的干预措施具有缓解多种脑衰老特征的巨大潜力，因此可以用于预防神经退行性疾病。
血脂异常（血液中低密度脂蛋白和甘油三酸酯浓度升高）是中风和血管性痴呆的危险因素之一，也增加了AD的患病风险。在脑衰老过程中，多种脂质的新陈代谢发生改变，表现为长链神经酰胺和富含脂质的细胞的积累，以及脑组织中omega-3脂肪酸水平的下降。同时遗传学分析还发现脂质代谢同衰老相关的脑功能退化相关。因此，迟发散发性AD的最主要遗传风险因素是编码载脂蛋白E（一种转运胆固醇和脂蛋白的蛋白）基因的ε4等位基因，但是APOE
ε4亚型损害神经元的机制尚不清楚，并且可能不是由于胆固醇代谢改变导致的。对此有两种猜测：一是APOE ε4不具备APOE ε2和ε3的抗氧化（HNE清除）能力；二是APOE ε4可以通过核内体途径影响蛋白质（包括APP）的转运。
衰老是如何诱发神经系统疾病的？
一些研究深入地描述了衰老及衰老相关的神经退行性疾病发生过程中脑细胞代谢的变化。PET成像研究发现，脑的葡萄糖代谢能力受损发生在AD发病的极早期，甚至在显著的临床症状出现之前。尸检研究表明，AD患者的易受损脑区内葡萄糖转运体水平、ETC复合物活性以及糖酵解通量发生降低。PD患者的控制运动脑区内葡萄糖利用率降低，而脑深部电刺激苍白球（缓解震颤及运动障碍）可以提高这些脑区域的葡萄糖利用率。受PD影响的神经元表现出线粒体呼吸链功能减退。对于中风患者，其神经元的能量衰竭是由于脑动脉闭塞（通常是由于动脉粥样硬化病变部位形成的斑块）引起的氧气与葡萄糖致死性缺乏导致的。同年轻中风患者相比，老年患者的脑损伤更大，恢复能力更差。
衰老是AD，PD和中风的主要危险因素，本节中，我们介绍了脑衰老特征是如何被影响和影响AD，PD和中风特定疾病进程（图3），以及相关事件发生的特定顺序有待探究。
AD，PD和中风的发病机制中，衰老影响疾病定义分子病变的上游和下游的实例。大量证据表明，脑衰老标志作用于疾病定义的Aβ斑块和pTau神经原纤维缠结的上游。另一方面，Aβ和pTau的聚集会引起氧化应激，Ca2+稳态失调，线粒体功能障碍以及神经元中的其他衰老标志。在PD发生过程中，主要衰老过程会导致神经毒性形式的α-突触核蛋白在细胞内积累，反之，α-突触核蛋白的积累加剧了衰老过程并导致神经元功能障碍和调亡。衰老会促进动脉粥样硬化并损害神经元抵抗和恢复局部缺血的能力，促使脑易受中风的影响。
阿尔兹海默症及相关痴呆症
疑似AD患者的诊断依据是衰老相关认知能力减退，首先表现为轻度短期记忆障碍，然后不可逆转地发展为严重认知缺陷。而AD的确诊是通过尸检时检查脑组织中AD斑块和Tau神经原纤维缠结水平是否高于诊断水平。Aβ前体蛋白（Aβ precursor
protein，APP）一直是AD研究的热点，正是APP或早老素-1酶（γ-分泌酶，可以裂解APP）的基因突变导致了罕见的早发性遗传性AD。APP会经历三种酶的作用：β-和γ-分泌酶裂解Aβ的N端和C端产生淀粉样蛋白Aβ，而α-分泌酶可以裂解Aβ的中间序列而阻碍Aβ的产生。α-分泌酶裂解会释放分泌形式的APP（secreted form of
APP，sAPPα），从而激活神经元中增强突触可塑性和细胞应激抵抗力的信号通路。虽然AD是最常见的痴呆症类型，但是Tau突变会诱发额颞痴呆，表现为丰富的神经原纤维缠结，但无Aβ淀粉样蛋白沉积。此外，在大约25％的疑似AD患者中，Aβ斑块与Tau缠结的水平未达到AD阈值；不过，这些患者的海马锥体神经元大量丧失，并伴有一定数量的含有Tau、α-突触核蛋白和/或TDP43聚集的神经元。此外，许多人八十、九十岁时，认知能力仅发生轻微减退，并且在尸检中发现广泛的Aβ斑块积累，但神经元丢失很少。然而这些老年人的神经元抵抗Aβ的神经毒性的机制尚不清楚，但有实验表明，神经营养因子信号和适应性细胞应激反应途径可能发挥作用。
将细胞或动物模型进行单或多基因突变来建立遗传性AD模型，以及将神经元直接暴露于Aβ的研究，为AD发病的分子和细胞机制提供了有价值的信息，特别是Aβ和Tau病理特征的上游与下游（图3）。概括为以下要点：（1）衰老特征促进淀粉样变性相关的APP裂解以及Tau病理变化，（2）Aβ与Tau的积累加剧衰老标志物的表达，（3）AD发生中的突触功能障碍与神经元死亡不存在共同的线性途径。在此，作者描述了一个具体的例子，说明氧化损害，自噬受损，Ca2+动态平衡障碍和异常的神经元网络活动如何同Aβ斑块相互作用而诱发AD的突触功能障碍与神经元死亡。
衰老过程中，经脂质过氧化产物HNE修饰的蛋白质在脑中发生积累，并且HNE还可以共价修饰γ-分泌酶底物受体nicastrin而促进γ-分泌酶切割APP，从而诱导神经毒性形式Aβ（Aβ42）的产生。清除HNE的组氨酸类似物可以降低3xTgAD小鼠脑中Aβ42的产生，这表明抑制HNE积累是一种有前景的干预手段。神经元的细胞膜处Aβ自聚集并累积，诱发ROS产生以及膜脂质发生过氧化而导致HNE的生成。且有研究表明，HNE是通过损害细胞膜处离子动力ATP酶、葡萄糖和谷氨酸转运蛋白的功能而导致Aβ的神经毒性，并引发神经元过度兴奋以及破坏Ca2+稳态，从而使神经元容易受到兴奋毒性和代谢衰竭的影响。细胞内异常的Ca2+水平持续升高可以进一步加剧氧化应激和溶酶体功能障碍。HNE也可以直接损害溶酶体功能而导致Aβ在神经元中积累，然后Aβ以EVs的形式从神经元中排出。其中EVs是一种小囊泡，它通过与质膜融合或出芽而从多囊泡体释放出来。随着AD的发展，EVs可能在神经元网络之间、内部或跨神经元网络传送Aβ。DNA修复，神经营养因子信号以及线粒体功能方面的轻微缺陷都可以促进Aβ诱导神经元死亡。
PD的诊断依据包括姿势不稳，僵硬，运动迟缓和震颤，部分是由于黑质中支配纹状体的多巴胺能神经元功能紊乱和退化导致的。PD患者的多巴胺能神经元通常表现为“路易体”，即大量的α-突触核蛋白积聚在细胞质中，类似于AD患者神经元中异常的Tau缠结。虽然PD的临床诊断是基于患者的运动症状的，但非运动症状如自主神经系统和肠道神经系统中发生的α-突触核蛋白病理变化也非常明显，并且可能早于SN-纹状体病理的发生。
此外，大量研究结果表明线粒体功能障碍和神经元中α-突触核蛋白聚集体的积累在PD发病过程中是机制性关联的关键事件。简要概括为：（1）选择性抑制线粒体ETC复合物I的化合物（MPP+，百草枯，6-羟基多巴胺和鱼藤酮）可以引起多巴胺能神经元变性，并且其临床症状与PD无区别；（2）PD患者的脑细胞线粒体中的复合物I活性降低以及发生过度的DNA损伤；（3）导致家族性早发性PD遗传异常的基因聚焦于线粒体与自噬。这些突变包括α-突触核蛋白的常染色体显性突变，该突变导致α-突触核蛋白聚集体的异常积累，这可能会引起自噬途径超负荷并导致线粒体功能障碍；以及Parkin和PINK1的常染色体隐性突变，这会损害神经元的识别与清除（通过自噬）功能异常线粒体的能力。不过有研究表明，在某些家族性PD病例中，线粒体自噬可能不会受损。编码LRRK2的基因突变会阻碍囊泡向溶酶体的转运而导致α-突触核蛋白的积累与线粒体功能异常，从而诱发早发性PD，LRRK2突变也可能通过异常的蛋白质合成而引起神经元变性。
PD是一种分子发病机制会加剧衰老特征的典型疾病。氧化损伤，神经元内Ca2+稳态紊乱，DNA修复受损，适应性细胞压力应激损伤，异常的神经元网络活动，以及PD过程中受影响的脑区域发生的所有神经炎症，这些年龄相关的变化都会增加神经元对α-突触核蛋白病变、线粒体以及自噬功能障碍的易受损性。反过来，α-突触核蛋白的累积与线粒体功能障碍都会加剧氧化应激与DNA损伤，破坏神经元Ca2+稳态，并促进神经炎症的发生。过表达突变型或野生型人α-突触核蛋白的体外培养神经元与转基因小鼠相关实验可以支持上述观点。比如，将神经元暴露于诱导氧化应激，抑制线粒体复合物I或损害溶酶体功能的药物中，可以触发α-突触核蛋白聚集体的积累。这足以引起神经元变性，正如研究中采取RNAi技术以抑制α-突触核蛋白的聚集，可以防止PD大鼠模型的多巴胺能神经元变性。另一方面，突变型或野生型α-突触核蛋白的过表达足以导致年轻小鼠出现衰老迹象，包括氧化修饰蛋白的积累，DNA损伤，线粒体功能障碍，小胶质细胞活化以及自噬受损。
最后，关于中枢神经系统内的α-突触核蛋白病变是如何以逆行性方式在中枢神经系统中跨神经元传播，成为研究的关注点。类似于朊病毒，聚集形式的α-突触核蛋白可以“播种”引起单体形式α-突触核蛋白的聚集。例如，向某个脑区域注射致病性的α-突触核蛋白“株”会触发α-突触核蛋白的扩散到其他非注射的脑区域。然而，由于α-突触核蛋白是一种胞质蛋白并且α-突触核蛋白聚集物在细胞内积累，朊病毒样机制并不能完全解释α-突触核蛋白是如何从一个神经元转移到相邻神经元内的。其中的一种可能机制涉及细胞外囊泡，溶酶体功能障碍和氧化压力会触发包含聚集形式的α-突触核蛋白的EVs释放到胞外，然后这些EVs被内化并引起毒性α-突触核蛋白聚集体在健康的神经元中发生积累。另一种可能的机制是错误折叠的原纤维与LAG3结合（淋巴细胞激活基因3），导致LAG3触发α-突触核蛋白原纤维内吞，导致细胞毒性。
当血栓阻断脑动脉血流时，就会发生中风，后续事件通常伴随着血栓溶解与动脉供血的脑组织再灌注。根据受影响脑血管的不同，中风症状包括突然性虚弱，面部麻木，言语不清，视力模糊和同中风部位相对的身体侧瘫。脑缺血会导致脑核心区域的损伤，其中细胞会因坏死而迅速死亡，半暗带中的细胞会经历局部缺血，以及神经元可能会经历延迟性的细胞凋亡性死亡。中风过程中神经元死亡的细胞与分子机制涉及许多正常脑衰老过程中发生的变化（图3），包括能量剥夺与线粒体功能障碍，兴奋性毒性，细胞内Ca2+超负荷，氧化应激，DNA损伤与炎症。
完全阻断脑组织的血液灌注可以导致缺血区域神经元的ATP灾难性耗竭，持续性细胞膜去极化，Na+流入，细胞肿胀以及膜破裂（坏死）。缺血半暗带中的神经元经历不完全性缺血，这些神经元可能会快速地从最初的恢复状态转变发生膜去极化。但是，Ca2+稳态失调条件下的再灌注可以引发由线粒体通透性转变与半胱天冬酶（caspases）活化介导的细胞凋亡。Caspase
3可以切割多种参与细胞死亡过程的底物蛋白并导致神经元在不发生膜破裂的情况下死亡，同时促使小胶质细胞识别并清除死细胞。此外，缺血半暗带的一些神经元可能是通过细胞焦亡而死亡的。细胞焦亡途径涉及caspase
1的激活，质膜孔隙的形成和IL-1β的释放。炎症在中风发病机理中发挥着重要的作用。损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，如缺血核心区域的高迁移率族蛋白1（HMGB1）和白介素1α（IL-1
α）会激活半暗带处细胞发生炎症级联反应。DAMPs激活的受体涉及高级糖基化终产物，TLRs、C型凝集素微粒以及Notch，这些都会导致半暗带处神经元的死亡。另外，先天免疫系统的补体级联臂和脑实质的白细胞浸润都导致了中风时的神经元变性。
针对衰老核心机制（代谢障碍，过度兴奋，Ca2+失调，氧化应激，适应性压力应激信号受损和炎症）以及细胞凋亡的干预都可以减轻脑损伤并改善中风动物模型的预后。比如谷氨酸受体拮抗剂，钾离子通道激活剂，神经营养因子，和补体抑制剂。但是，这些神经保护剂的临床试验尚未证明对人类中风患者有效，这可能是由于大多数临床前研究都是在年轻动物模型中实施的，而中风患者多是老年人；并且动物研究中的药物治疗通常是在缺血发生之前开始的，而在人类中风患者中至少会延迟几个小时。并且在动物实验中中风部位与缺血持续时间是一致的，但在人类患者中变化很大，以致难以辨别临床试验中药物的改善作用。
代谢因素可以加快或减慢脑衰老
脑衰老的一个重要特征是个体间存在相当大的差异。一些90多岁的人“思维敏捷”，而另一些人在60岁之前就表现出认知能力减退。毫无疑问的是遗传因素会影响脑衰老的速度，而另外一个主要因素就是环境。事实上，即使在近亲繁殖的小鼠和大鼠中，一些个体在年老时表现出学习和记忆能力受损，而另一些则没有出现这样的表型。接下来总结了一些关于生命过程中能量摄入和消耗对脑衰老率和AD、PD和中风发病风险有重要影响的证据。
慢性代谢疾病加快了脑衰老
代谢异常（如肥胖、血脂异常和胰岛素抵抗）和所有与年龄相关的疾病包括糖尿病、心脑血管疾病和多种癌症的风险之间存在很强的正相关关系。在上述列举的疾病动物模型中，进食高饱和脂肪和单糖会加速疾病的进程。随着年龄增长久坐和过度放纵的人也容易出现脑功能受损和神经退行性疾病。总的来说，新陈代谢异常的人群认知能力要比同龄健康的人差。脑成像研究表明，肥胖个体，尤其是腹部肥胖和胰岛素抵抗患者，其脑多个区域的灰质体积和白质完整性均降低，脑区域间的功能连接减少。一般来说，2型糖尿病患者也会出现类似的脑结构和神经网络连接异常。即使在不肥胖的个体中，较高的体重指数也与默认模式网络和感觉-运动网络的静息状态连接紊乱有关。此外，体重指数与葡萄糖在前额叶皮层的利用成反比，前额叶皮层是脑在执行功能、注意力、记忆力和洞察力方面起关键作用的区域。在动物模型中，肥胖和糖尿病也会对脑功能和结构产生不利影响。例如，当老鼠被喂以饱和脂肪和糖含量高的食物时，它们在地点识别任务中的表现较差，而且它们的海马区出现了氧化应激和炎症标志物的升高。高脂喂养会影响大鼠认知灵活性，使其无法及时完成定位任务。饮食或瘦素受体基因突变会诱导大鼠或小鼠胰岛素抵抗和肥胖，进而导致海马齿状回颗粒神经元树突突触棘密度降低，海马突触可塑性和神经发生功能受损。因此，来自人类研究和动物试验的相关数据都表明，长期过剩的能量供应会对脑结构和功能产生不利影响。
数据表明，代谢异常加速了大部分脑衰老的标志。在人类受试者中前额叶皮层葡萄糖的利用率与体重指数呈负相关，表明长期过剩的能量供应对神经元生物能学有不利影响。高脂或高糖饮食的大鼠或小鼠，以及糖尿病动物均表现出许多脑衰老的细胞和分子特征，包括氧化损伤、神经炎症、神经元Ca2+稳态失调、自噬功能受损和神经元网络活动异常。胰岛素抵抗的小鼠海马区神经发生功能降低，这与氧化应激、炎症以及海马依赖性空间学习和记忆受损有关。激活的炎性小胶质细胞可能导致由肥胖和糖尿病引起的海马齿状回颗粒神经元树突突触的丢失。神经元对生物能量和氧化应激的适应性反应受到过量能量摄入的损害，如BDNF、PGC-1a和SIRT1的表达减少。肥胖和糖尿病的啮齿类动物糖皮质激素水平升高，抑制了BDNF表达，损害海马突触可塑性和神经发生。
在缺血性中风中，久坐和过度放纵的生活方式都会加速脑的病理过程。流行病学研究结果表明，肥胖、糖尿病和胰岛素抵抗也是AD和PD的风险因素。在转基因AD小鼠模型中，饮食引起的肥胖和糖尿病通过促进Aβ和Tau病理的机制加剧了小鼠的认知缺陷。在转基因PD小鼠模型中，致胖性饮食促进了α-synuclein病理学的发展。这些发现表明，改善人体代谢状态的干预措施可能会延缓脑衰老。
生物能量限制能够延缓脑衰老
从进化的角度来看，在食物匮乏的时候，成功争夺有限的食物来源使得脑和身体功能良好的个体得以被自然选择保留下来。而在现代社会中，人们普遍的饮食模式是每日进食三餐加零食，其实这饮食模式是不正常的，因为在农业革命之前，我们的祖先吃得较少。一项引人注目的科学研究表明，与随意喂养的动物相比，间歇性喂养（隔日禁食或每日限时喂养）的动物在许多健康指标上都有所改善，而且它们的寿命延长了，衰老的特征也减少了。间歇性能量限制能改善认知和运动能力，并能保护神经元免受癫痫、中风、帕金森病和阿尔茨海默病导致的功能障碍和退化。许多动物生存所必需的规律性的有氧运动，也可以在整个生命过程中促进脑健康，运动可以减少实验动物和人类的焦虑，提高认知能力。虽然禁食和剧烈运动对身体和脑来说是不同的挑战，但最新的研究结果显示，它们都能引发类似的适应性细胞反应，从而增强神经可塑性和抗应激能力，包括神经营养因子信号的上调、自噬和DNA修复能力增加、抑制氧化应激和炎症反应、神经元钙稳态稳定性增加、刺激线粒体生物发生和神经发生（图4）。
新发现表明，肝糖原储备的消耗和脂肪细胞中脂肪酸的动员是禁食和长期锻炼对脑健康和神经保护的重要代谢反应。脂肪酸在肝脏中被代谢为酮体β-羟丁酸（BHB)和乙酰乙酸（AcAc）。神经元在线粒体中利用酮产生乙酰辅酶A和ATP。但BHB也作为一种信号分子，通过修饰组蛋白乙酰化和激活转录因子NF-κB来刺激BDNF基因表达。一般来说，与肌肉细胞对兴奋的生理反应相似，神经元对间歇性能量限制和运动的反应似乎是通过增强它们对代谢压力的耐受力和增大体积来实现的。在运动和禁食的代谢挑战中激活的通路为细胞在恢复期休息、进食和睡眠)的生长做好了准备。以神经元为例，这种间歇性的代谢转换可能会刺激线粒体生物发生，使神经元突触生长并形成新的突触。此外，最近的研究结果表明，间歇性的代谢转换通过诱导线粒体蛋白去乙酰化酶SIRT3的表达，增强了线粒体的功能、抗应激能力和质量控制。电子传递链蛋白和线粒体抗氧化酶SOD2在被SIRT3去乙酰化时它们的活性增强，而环蛋白D去乙酰化可以抑制线粒体膜通透性过渡孔的形成，从而防止神经元的兴奋性毒性和凋亡。
在能量限制和运动期间适应性细胞应激反应途径在脑细胞中上调，而在恢复时期（饮食、休息和睡眠）使神经回路的结构和功能具有可塑性，这被认为是在整个生命过程中保持了最佳的脑功能和弹性。在这一观点中，代谢的挑战抑制了mTOR和整体蛋白的合成，自噬和参与细胞应激抵抗的基因表达途径被上调。而在恢复期，mTOR被激活，蛋白质合成增加，为细胞生长（神经突触生长、突触形成和神经发生）和支持细胞生长所需的生物能学（线粒体生物发生）提供新的蛋白质。
图4. 间歇性代谢挑战如何在衰老过程中促进脑健康的工作模型，而长期过剩的能量供应会加快脑衰老和相关的脑疾病。左:
禁食和运动导致肝糖原储存的间歇性消耗和脂肪酸生酮的动员，并增加脑的神经网络活动。在脑细胞中一些信号通路被激活，包括营养因子表达上调，转录因子激活，编码蛋白质的基因表达增加，神经可塑性和弹性增强。这些调节间歇性代谢挑战的生物学过程包括线粒体生物发生和抗应激、神经递质信号通路的适应性修饰、自噬增强、抗氧化防御和DNA修复、刺激神经发生并抑制炎症。间歇性的代谢挑战减缓了与年龄相关的神经功能衰退，降低患AD、PD和中风的风险。右:久坐不动的生活方式和长期过剩的能量供应会导致代谢紊乱并降低神经突触可塑性和细胞应激反应信号通路的激活，导致神经元受损、线粒体功能受损、自噬功能和DNA修复受损、过度氧化应激、神经元网络活动异常、Ca2+稳态失调、潜在的毒性蛋白聚集物的积累和炎症。能量代谢过剩加快了与年龄相关的脑功能衰退，增加患AD、PD和中风的风险。
以生物能量限制为基础的神经保护药物干预
间歇性的代谢转换可以促进脑健康，为了增强认知能力、预防或治疗与年龄相关的神经系统疾病，目前正在寻求利用一些关键的适应性细胞应激反应途径的药理学方法。文献中有报道在神经变性疾病动物模型中显示出疗效的药理制剂。如在AD模型中通过给药酮酯或NAD+前体烟酰胺核苷来增强线粒体功能和SIRT3活性，这两种方法被证明是有益的。还有通过使用线粒体解偶联剂、线粒体ATP依赖的K+通道开放剂或2-脱氧葡萄糖（影响细胞对葡萄糖的利用）来诱导轻度的间歇性生物能量细胞应激反应。在TBI、AD和PD的动物模型中线粒体解偶联剂2,4-二硝基酚能够保护并改善神经元。在中风、AD和PD模型中，K+-ATP通道开放剂重氮氧化钠对神经元有明显的保护作用。每日给药2-脱氧葡萄糖一次可引起神经元的适应性细胞应激反应，并可保护神经元免受脑卒和PD模型导致的神经退化。与禁食和运动时的反应类似，雷帕霉素能够刺激自噬，同时降低整体蛋白合成，这是由于它能够抑制mTOR途径。雷帕霉素治疗能够通过影响细胞信号而抑制脑衰老，实际上雷帕霉素和烟酰胺核苷治疗均可延长小鼠的寿命。
延缓脑衰老的药物制剂还有胰岛素增敏激素类胰高血糖素肽1（GLP1）和小分子药物二甲双胍。GLP1受体激动剂能够增加胰岛素敏感性，在AD、PD和脑卒动物模型中具有神经保护作用。数十年来，二甲双胍一直被用于治疗糖尿病，它不仅能抑制肝脏葡萄糖的生成，还能激活多种细胞途径来延缓衰老进程，包括激活AMPK、抑制mTOR和炎症途径。二甲双胍治疗能够改善AD和PD动物模型的神经退行的表型。这些发现支持了在抵抗脑衰老和相关的神经退行性疾病中以代谢为靶标的药物制剂的潜在应用。
衰老和神经科学领域的研究已经揭示了脑衰老在分子、细胞和系统层面的多种特征。它们之间涉及高度相互依赖的相互作用，因此脑衰老的所有特征都不是孤立发生的。考虑到衰老过程的复杂性，人们认为找到能够在衰老过程中维持脑功能和抗病能力保持最佳状态的方法，是一项艰巨的挑战。然而，基于动物模型的研究表明，能量摄入量和频率对脑的健康和对AD、PD和中风的易感性有重要影响。能量限制和锻炼可以增强神经可塑性和脑对压力和衰老的抵抗力这一新认识，使我们对脑衰老的干预有了乐观的看法。最新研究表明，进食和锻炼的方式可以使代谢中肝脏来源的葡萄糖转变为脂肪来源的酮类，从而促进脑的神经可塑性和弹性。正如之前所述，有规律的间歇性代谢转换可以延缓脑衰老的特征。从进化的角度来看，在包括人类在内的所有哺乳动物的进化过程中，成功争夺稀缺食物一直是生存和繁殖成功的主要决定因素。因此，间歇性食物剥夺的环境可以促使脑和身体进化到最佳。因此临床中有必要实施一些策略，比如通过药物，良好的膳食模式和运动来改善患者的脑状况。如今制药业之所以未能开发出能够影响与年龄相关的脑部疾病的药物，可能是因为它们专注于针对特定疾病的治疗目标。一种基于衰老神经生物学的新方法是在药物干预的同时，施加间歇性的生物能量干预，激活由间歇性能量限制和运动引起的适应性细胞反应来延缓脑衰老。
总的来说，在日常生活中我们应该注意控制能量的摄入并积极地锻炼身体，管住嘴迈开腿，预防脑衰老。
