第二门：人类遗传学原理

1.通常情况下，X-连锁隐性遗传病女性发病率很低，在哪种特殊情况下可以引起女性发病？

Lyon 假说：X染色体失活假说

1）两条X染色体中只有一条在遗传上是有活性的，其结果是X连锁基因得到了剂量补偿，保证雌雄个体具有相同的有

2）失活是随机的，发生在胚胎发育早期，某一细胞的一条染色体一旦失活，这个细胞的所有后代细胞中的该条X

3）杂合体雌性在伴性基因的作用上是嵌合体，即某些细胞中来自父方的伴性基因表达，某些细胞中来自母方的伴

性基因表达，这两类细胞镶嵌存在。

2.杂合子（Aa）在不同条件下，可以表现为显性，即表达出相应的表型；也可以表现为隐性，即不表达出相应的性状。这种情况叫做：

C．不规则显性 - 正确

天使综合症的病因是是由基因缺陷引起，是15号染色体q11-q13缺失所致。本病由母系单基因遗传缺陷所致。由于来自母亲的第15号染色体印迹基因区15q部份缺陷，或同时拥有两条来自父亲的带有此缺陷的第15号染色体。相反，若基因缺陷来自父亲，或同时拥有两条来自母亲的基因缺陷，则会造成普瑞德威利综合症（Prader-Willi syndrome ）

4.以下哪个不是X连锁的遗传病？

A.地中海贫血 - 正确（常染色体隐性遗传）

B.假肥大型肌营养不良

5.线粒体基因的特点不包括以下哪点？

B.环状双链DNA（裸露的DNA双链分子）

C.有自身独特的密码子

1.生殖腺嵌合发生在减数分裂过程中。错

错，生殖腺嵌合发生在有丝分裂过程中

总之我们要知道，进行性肌营养不良（DMD）是一种X连锁隐性遗传病，遗传方式简单梳理一下：

1、男性发病：因为男性的染色体是X+Y，所以唯一的X染色体一定是来自母亲，一旦母亲将携带致病基因的X染色体遗传给男性，那么男性就会发病。换句话说，男性只要不发病肯定就是健康的。

2、女性携带：女性携带者有两个X染色体， 一条正常的X染色体，一条基因突变的X染色体，但正常的X染色体可以掩盖突变的X染色体，不发病，但可能会把不好的X染色体传递给下一代。

3、女性发病：女性是极少见的，通常是女性正常的那条染色体也发生了问题。

（图1 X连锁隐性遗传病）

●无论有没有家族史，DMD都被认为是遗传病

我们常见的患者家庭有两类：一类有家族史，即家里有两个或者两个以上的患者。另外一类没有家族史，属于散发病例。但不管有没有家族史，我们认为都是遗传 病。也就是说患者的母亲应该是携带者，另外我们还要注意患者的姐姐、姨妈等女性近亲也可能是携带者，这是进行性肌营养不良（DMD）的遗传方式所决定的。 尽管有些家庭的患者是新发生的突变，但遗传咨询时，我们仍然要按照遗传性的DMD来对待，目的是为了以防万一。

●母亲是携带者，儿子50%几率是患者

如果一个家庭生了一个这样的孩子，那么我们认为他的母亲就是隐性疾病携带者。母亲再次怀孕生育患者的概率是25%，男性有50%的几率是患者，女性有50%的几率是携带者。（见图1）

　　从沙发上站起来，呼伦夫通常需要的步骤包括：侧身按住旁边的沙发座，面朝沙发靠背做爬行状，从椅背到墙面双手交替向上，然后小心扶住墙，找到一个微妙的平衡才能放开，颤巍巍地开始走路。

　　呼伦夫卧室的墙面上，有三个黑黑的手印，“都是我扶出来的”。

据说，读大学时，学校有条走廊的墙上有这样一长条黑黑的印迹，都是呼伦夫上下课经过时扶出来的。

　　如今，这个23岁的男孩大学毕业在家已两年。这两年，他越来越不敢出门了，“只能小心翼翼地扶着墙走，不知道什么时候会摔倒”。

　　呼伦夫患的是一种罕见的疾病：进行性肌营养不良。

　　“也许小时候让呼伦夫在马背上长大，他就不会这样了。”呼伦夫的妈妈说。她觉得，马背上的民族，不该得这种病。

　　呼伦夫是这个蒙古族家庭的第一个孩子，出生时7斤8两，很壮实，家里的长辈都喜欢这个男孩，因为“他从不淘气，做事特别稳重。”小学四年级，这个“沉稳”的小男孩开始莫名其妙地摔跤，每天爬楼梯上五楼的家，他觉得很吃力。

　　这个孩子开始到处看病，没有医生知道这是什么病。

　　1999年夏天，正在上六年级的呼伦夫被父母带到了北京协和医院。诊断书上，医生写下了“可以符合进行性肌营养不良，Beeker型”。

　　“营养不良”？回去好好补补就行了。呼伦夫高高兴兴跟着父母回家了。

　　过了一阵子，一名医生告诉他的一个亲戚：这是绝症，有些病人会活不过30岁。

　　“肌营养不良”（MuscularDystroph）是病人被称为“渐冻人”的三十几种神经肌肉病中的一种。最著名的“渐冻人”是物理学家霍金，他患有“肌萎缩脊髓侧索硬化症”。

　　从病理上讲，霍金的病属“神经源性”，即神经发生病变，无法支配肌肉，而“肌营养不良”的病源来自病人肌肉的病变。肌营养不良症的患者因缺乏某种蛋白，肌细胞会萎缩、变性、原发性坏死，于是人变得无力。随着年纪渐长，肌细胞受损的情况会愈加严重，最终影响到心肌和呼吸肌，从而导致过度消耗而亡。

　　1830年，英国医生查尔斯·贝尔（CharlesBell）在一篇论文中首次描述了一个逐步疲软的男孩，那是人类对“肌营养不良”的第一次科学描述。但在当时，这些症状仅被认为是因结核病所致。

　　至今，呼伦夫觉得“肌营养不良”这名字起得实在不好。常有不明情况的陌生朋友笑话他：“看上去这么胖，怎么会营养不良？”他们并不知道，看上去虚胖，只是因为肌肉退化变成了脂肪与结缔组织的缘故。

　　受疾病影响最明显的是呼伦夫的腿。它们看上去很粗壮——小腿和大腿一样粗：小腿很硬，手指根本按不动；大腿一按一个坑，很久还弹不起来。协和医院一位年轻医生告诉记者，看上去很肥大，却没有力量，这是肌营养不良的典型症状。

　　肌肉没有力量的后果是：走起路来，身体后倾，呈倒C字型。

　　他清楚记得，某次在路中间摔倒，路上没什么人，他便一点点爬到路边，抓住松树一点点站起来。树皮上突起的木刺扎进手里，很疼，可站起来那一刻，他还是觉得“心里真高兴呀”。

　　从那时候起，他开始怕春秋天。这两个季节风太大，他走路不稳——风都能把他吹倒。

　　家族里没人患过这种病

　　呼伦夫考入大学是在2004年，那是本地的一所大学。大学时，他选课只有两个标准：教室的楼层要低；下课时间不能太晚，免得天太黑回家不方便。即便去图书馆看书，他也只能待在一楼，虽然一楼只有报纸和杂志。

　　他就读的那所大学里，每天晚上七八点钟，宿舍区的灯就全灭了，学校为照顾他，允许他晚上在宿舍歇着。不开灯的时候，他就一个人在黑洞洞的宿舍坐着，“一到那时候，宿舍的一窝老鼠就会跑出来，眼睛滴溜溜地陪着我”。

　　到了大学第二年，他搬到校外，爸妈在附近租了房子照顾他，每天打车上学、回家，一趟5元钱。

　　专科毕业的时候，学校问过他，要不要升本。虽然成绩足够，但他觉得，这两年半大学上得太难了。最后半年是实习，他的身体已经无法支持了。何况读的是师范类专业，也没有适合他身体状况的工作。

　　2008年11月末的一天，刚下过一场小雪。在这个北方小城的冬天，呼伦夫已经两周没出过门了。每天早上八九点起床，吃饭，看着退休在家的妈妈做家务，偶尔也帮点忙。然后看电视，吃中饭，下午、晚上会去网络上看看。

　　他的房间很小，有一张矮矮的单人床，床脚就挨着电脑桌——屋里只有这两样家具，刚好不用走很多路。蓝条纹大花朵的床单和枕套，枕巾上是一只蓝灰的小熊。

　　呼伦夫所患的“贝克型肌营养不良”（BMD）是相关疾病中最轻微的一种。统计数据显示：BMD患者一般从青少年时期开始发病，这种病通常不会致命，但患者在30岁左右就会丧失行走能力。而如果是最严重的“杜兴氏肌营养不良”（DMD）患者，则通常10岁之前开始发病，会在二十几岁便死于呼吸、循环系统衰竭。

　　研究表明，DMD和BMD均来自X染色体上的某个基因缺陷——伴X染色体隐性遗传的疾病通常因此出现。伴X染色体隐性遗传疾病的患者中，每位携带进行性肌营养不良致病基因的母亲所生的男孩，患病的几率为50％，她的女儿通常不会发病，却有50％的机会成为该致病基因的携带者。但这种疾病却并非严格遵循伴X隐性遗传。根据2002年《柳叶刀》上的一个统计数据，1／3的DMD患者家族中并没有病史。比如呼伦夫，在他之前，家族里没人患过这种病。

　　在DMD面前，男孩们很脆弱，每个男婴中有一个会有此类基因缺陷。女性患者极其少见，但也有偶发，比如提议“安乐死申请议案”的李燕。

　　李燕1岁发病，28岁时已全身瘫软，坐直都很困难。她希望自己争取死亡的权利，因为她不能想象，如果没有父母无微不至的照顾，自己的日子会过成怎样。她说：“我爱生命，但我不愿活。”

　　呼伦夫说：“我能理解她，但我不赞成安乐死。毕竟……活着，才有希望。”

　　活下去，总有希望。这个观点，在肌营养不良患者们创办的学习网站“精彩同行”中非常普遍。刚会使用网络搜索时，呼伦夫用的第一个关键词就是：进行性肌营养不良，于是找到了“精彩同行”。

　　“精彩同行”网站创办于2004年，创办人李云峰，网名白衣，是位DMD患者。有感于疾病造成的社会隔绝，李云峰建立了这个论坛，以供类似情况的病友们交流。

　　在国际上，目前针对这种疾病的疗法尚在探索中。

　　2006年3月29日，8岁男孩安德鲁成了美国第一位接受基因治疗的DMD患者。那天，一种由基因载体和截短的抗萎缩蛋白基因混合的制剂被注射进了这个孩子的一条手臂，另一条手臂则注射安慰剂。

　　这是近期较有名的一次针对DMD的治疗尝试。

　　上世纪80年代，研究者便锁定了肌营养不良的致病基因——负责产生抗肌萎缩蛋白的基因——通常，病人因X染色体上的这个基因的某些位点发生突变，不能产生功能正常的抗肌萎缩蛋白而得病。1987年，与抗肌萎缩蛋白相关的基因即已被克隆。

　　抗肌萎缩蛋白基因疗法便是希望用一个载体，把能够编码正确抗肌萎缩蛋白的基因重新插入病人染色体，从而根治这种疾病。但这个基因实在太大，几乎是目前人们所发现的体积最大的基因，序列数目达2．4M，大小约为一般基因的几百倍，是X染色体长度的1．5％，一般载体根本载不动。

　　美国北卡罗来纳大学基因治疗研究中心主任Samulski和美国匹斯堡大学人类基因治疗中心教授华裔科学家肖啸合作的一个实验小组开发出了功能完整的缩微版抗萎缩蛋白。1996年，把缩微版蛋白的编码基因插入DMD实验鼠身上的实验取得成功：用基因疗法进行治疗后仅一个月，患病的老鼠就变得很有精神，能够灵活地跳到鼠笼边缘伸展自己的身体了。经过了近10年，FDA批准了在安德鲁身上的那项临床实验。安德鲁身上所注射的，就是这个缩微版蛋白的编码基因。

　　两年多过去了，2009年1月5日，肖啸教授在北卡罗来纳大学自己的实验室通过电话告诉记者：实验目前尚未结束，根据FDA的规定，此时不能公布任何实验结果。作为Ⅰ期实验，“现在关注的主要是药物安全性，还不是疗效。”此次临床试验选了9个患者作为样本，到目前为止，还有几个样本没拿到结果。

　　据专家介绍，在FDA程序上走得最远的药物是惠氏公司的MYO－029。2005年,MYO－029进入了Ⅱ期临床试验阶段。根据2008年5月刚刚公布的MYO－029Ⅰ／Ⅱ期实验结果，在高剂量的治疗病例中，病人的肌肉质量和肌纤维直径都有了一定增加，却并不显著。与实验结果同期刊出的评论文章对MYO－029的安全性评价很高，但考虑到疗效并不显著，这种药物会否进入Ⅲ期试验阶段，目前尚无定论。

　　被忽视的“孤儿疾病”

　　事实上，像肌营养不良这种让人备感无奈的疾病并非孤案。根据美国标准，肌营养不良这类发病率低于万分之五的疾病，被定义为“孤儿疾病”，在孤儿疾病的名单上列出的疾病种类超过5000种。名单中，囊性纤维化和肌营养不良对未成年人的影响最为严重。

　　虽然发生几率不高，这些罕见病给患者及其家庭带来的麻烦却真真切切。因为罕见病患者常会遇到旁人的忽视与不理解。另外，很多医生对这些罕见病的认识也非常有限，导致确诊非常困难，患者通常需要数年的时间才能确诊。为了提请人们对这类疾病的关注，欧盟把2008年的2月29日定为第一个“欧洲罕见疾病日”。

　　就治疗方法而言，孤儿疾病的疗法通常很少，甚至没有，而相关的药品研发则很困难。一方面，因发病人数较少，相关研究成果带来的经济收益少，与常见病相比，“孤儿疾病”通常处于一种被医药企业忽视的地位。另一方面，因病人数目少，地理上分布比较分散，大型的临床试验通常都耗资不菲，甚至无法进行。

　　为了刺激科研机构和医药企业的积极性，1983年，美国通过了“孤儿疾病药物法案”（TheOrphanDrugAct），设立了专门机构鼓励“孤儿疾病”相关的药物研发，对相关临床试验给予一定税收刺激，并给予7年的排他性市场销售权。自此后，截至2002年，FDA已批准了200多种专门针对“孤儿疾病”的新药上市。日本和澳大利亚针对孤儿疾病的药物研发也采取了上述措施。欧盟的相关鼓励措施中并无税收刺激，但给予了研发者10年的排他性市场销售权。

　　目前，中国尚无专门针对这类罕见病患者的特殊措施。

　　对“肌营养不良”这类疾病，协和医院的一位医生表示：针对这样的病，协和通常只确诊不治疗，因为目前尚无确实可靠的有效疗法，“当然，这也是为患者好：没什么疗效的钱，可以少花”。

　　（科学松鼠会对本文亦有贡献）