FDA批准诺华免疫治疗药物Promacta用于ITP儿科患者
核心提示：近日，该笔交易中一款免疫治疗药物Promacta（eltrombopag，艾曲波帕）在监管方面传来喜讯，FDA已批准扩大该药的适用人群，用于对糖皮质激素、免疫球蛋白或脾切除术反应不佳的6岁及以上特发性血小板减少性紫癜（ITP）儿科患者的治疗。此前，FDA已于2008年批准Promacta用于成人患者相同的适应症。
　　医药行业两大巨头诺华（Novartis）与葛兰素史克（GSK）价值220亿美元的资产置换交易于今年3月初圆满完成。其中，诺华以160亿美元收购葛兰素史克的肿瘤业务，使其在全球肿瘤治疗领域上升到了第二的位置，地位仅次于肿瘤学巨头罗氏（Roche）。近日，该笔交易中一款免疫治疗药物Promacta（eltrombopag，艾曲波帕）在监管方面传来喜讯，FDA已批准扩大该药的适用人群，用于对糖皮质激素、免疫球蛋白或反应不佳的6岁及以上（ITP）儿科患者的治疗。此前，FDA已于2008年批准Promacta用于成人患者相同的适应症。 　　ITP在儿童群体中的发病率为十万分之五，该病特征为血小板计数低。约30%的儿科患者为慢性ITP，严重出险明显升高。
　　Promacta的获批，是基于2个双盲、安慰剂对照研究，包括在儿科群体中开展的最大规模的III期研究。数据显示，Promacta能够增加并维持慢性ITP儿科患者的血小板计数；同时，对于正在服用ITP药物的患者，Promacta还能够减少或停止ITP药物的使用。需要注意的是，Promacta应只用于和临床病情严重程度会增加出血风险的患者群体。eltrombopag（艾曲波帕）由葛兰素史克研发，该药是一种每日一次的口服血小板生成素（TPO）受体激动剂，通过诱导刺激骨髓干细胞增殖和分化，提升中血小板水平。目前，eltrombopag已获全球100多个国家批准，用于慢性免疫性（特发性）血小板减少性紫癜（ITP）患者血小板减少症（thrombocytopenia）的治疗，同时已获43个国家批准用于慢性（CHC）患者血小板减少症的治疗，以便启动并维持以为基础的肝病标准疗法。2014年8月，FDA进一步批准eltrombopag用于对免疫抑制疗法（IST）反应不足的重型（SAA）患者血细胞减少症（cytopenia）的治疗。该药在美国的商品名为Promacta，在欧洲及其他国家和地区的商品名为Revolade。
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诺华的CEO Joe Jimenez表示，他们准备进行20亿-50亿美元中等规模的市场收购来巩固其三个核心单元（创新药、眼科保健、仿制药）的业务。这也意味着在接下来的12-18个月内，诺华还将会宣布更多并购交易项目。武汉生物制品研究所有限责任公司
疫苗与免疫
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狂犬病特异性抗体：对狂犬病抵抗力的替代检测　
发布时间：
摘要：抗体在许多传染病的预防中起主要作用。抗体的主要功能是中和作用，能提供针对大多数病毒的保护作用，此类多功能蛋白的Fc段和补体依赖活性在此过程中起着关键作用。体内针对病毒病原体的防御机制十分复杂。病毒中和作用，即经常在体外进行检测的抗体使病毒灭活的能力，是很重要的，但它在保护机制中仅起部分作用。快速荧光灶抑制试验（RFFIT）仍然是用来检测狂犬病毒中和抗体的“金标准”。除中和作用以外，抗体与狂犬病毒特异性抗原结合的活性可通过酶联免疫吸附试验（ELISA）以及其他方法来检测。对于任何疾病，在选择合适的检测方法来评估抗体效价时，都需要慎重考虑检测方法的验证以及检测结果的阐释；对于像狂犬病这样的致死性疾病，这些考虑更是极端重要。狂犬病抗体的实验室一维检测方法，以及对所选择检测方法的验证，都有先天的局限性，这些都是在选择检测方法并对结果进行阐释时必须慎重考虑的，并应牢记这些检测只是保护作用的替代检测。
&&&&& 很多情况下都需要精确测量循环抗体，如动物防治人员要确定是否需要接受狂犬病疫苗加强接种以建立一个可接受的暴露前免疫状态，内科医生考虑引发某个儿童的脑炎的病因，有免疫缺陷的狗的主人担心狗在接种疫苗后的反应无法通过血清学检测，因而使他们不能前往已消灭狂犬病的地区，研究者试图确定某个浣熊群体对狂犬病疫苗诱饵是否产生了足够的反应，或者有人需要确定狂犬病免疫球蛋白(RIG)产品的效价。在上述每一种情况下，测定或单纯检测到狂犬病毒特异性中和抗体或其他抗体将有助于解决相应的问题。然而，正如上文提到的几种场合具体的情况各不相同，所选用的检测方法的特性、对检测方法的法规要求，以及在每种场合检测的目的均各不相同。体液免疫应答系统针对狂犬病毒抗原而产生抗体，这个过程由许多因素控制，包括抗原数量、接种途径、主要组织相容性复合体（MHC）基因的表达和介入，除此之外还有个人的健康状况等。对宿主免疫应答的认识，包括免疫球蛋白（Ig）亚类（型）、应答的动力学和持久性，都是对狂犬病免疫力进行量度或分级所必需的。
&&&&& 最初，检测狂犬病中和抗体（RVNA）是用小鼠中和试验（MNT）方法在体内进行。后来，快速荧光灶抑制试验（RFFIT）作为体外检测的“金标准”而建立。狂犬病免疫力的检测方法多种多样，涉及体液成分的测量（即Ig亚类或功能活性）和操作特性（即特异性或敏感性），以及该方法的成本和复杂性。在选择和正确使用这些方法，以及解释从这些检测方法所得到的结果时，理解上述每一种独特因素是十分必要的。此外，各种法规（例如，来自美国食品及药物管理局（USFDA）、欧盟、世界动物卫生组织）都要求，用于检测狂犬病毒抗体产生的实验方法必须经过验证和批准，此要求适用于宠物运输和人用及兽用狂犬病生物制品的生产和评估。在本文中，我们将讨论以下问题：（1）狂犬病特异性抗体在疾病预防中的作用，（2）可用于检测和量度的方法，（3）对方法标准化和验证的考虑和现行的要求。
（一）方法
&&&&& 使用美国国立医学图书馆医学主题词（MeSH），对年PubMed在线数据库进行文献检索。对选定论文和综述的参考文献列表也逐个进行了搜寻。此外，堪萨斯州立大学狂犬病实验室获得的未发表的狂犬病血清学数据也包含在本综述中。
1. 狂犬病特异性抗体在疾病预防中的作用
&&&&& 抵御狂犬病毒的动物模型已经证明了RVNA的重要作用[2,3]。事实上，在实验中单靠RVNA即可导致感染小鼠的中枢神经系统（CNS）中的病毒被清除 [4]。尽管有些抗体可能会特异性识别病毒N蛋白，但大多数狂犬病毒特异性抗体都是针对狂犬病毒G蛋白的抗原表位 [5,6]。狂犬病毒特异性抗体通过哪些特异性抗原表位或免疫球蛋白(Ig)亚类来中和病毒的机制并未完全弄清 [7,8]。单个的狂犬病毒颗粒可以结合多达1000个抗G蛋白的单克隆抗体分子而不被中和，这表明病毒中和作用可能不仅仅只涉及抗体结合病毒颗粒的表位这一过程[7,8]。可以假定，与那些在体外实验中不能中和病毒的抗体相比，在体外实验中能中和病毒的抗体在体内能更高效地产生针对病毒感染的保护作用。抗体的Fc段单独具有特殊的生物学功能，包括激活抗原提呈细胞和补体级联反应。因此，人们预期整个IgG分子比中和抗体的表位特异性的F（ab）2片断更有效[9]。随着分子生物学技术的发展，欲通过基因工程手段获得特异性的抗体Fab片段和完整的单克隆抗体用于诊断和治疗，了解抗体如何中和狂犬病毒的机制就显得更加重要。由于在实践中仅仅依靠检测抗体亲和力很难预测多克隆或单克隆抗体中和病毒的能力，中和活性只能首先通过某些体外检测方法确定，哪怕这样做仅能提供体内活性的估计值。这就是说，某一狂犬病特异性抗体制品在体外表现出强有力的中和作用，也有可能在体内起不到保护作用[10]。
&&&&& 狂犬病毒是高度嗜神经组织的。在中枢神经系统（CNS）中，在病毒感染进入终末阶段之前，病毒在绝大部分时间内不被宿主的适应性免疫应答系统发现。除在此免疫特权位点(immune privileged site)内引发感染之外，狂犬病毒能抑制宿主产生本来应当被激发的任何免疫应答，因此感染的最终结果几乎是100%的死亡。相反，狂犬病疫苗能刺激产生高水平的循环RVNA。这就是为什么未接种过疫苗的个体暴露于狂犬病毒后，首先需要及时清洗伤口，以减少在暴露部位的病毒载量，并在狂犬病疫苗系列接种前接种狂犬病特异性免疫球蛋白（Ig），这样对防止感染事实上是100％有效。狂犬病免疫球蛋白（RIG）的被动保护作用也是至关重要的，它能立即中和大多数感染性的病毒颗粒，从而在等待宿主的适应性免疫应答产生之前阻止病毒的扩散。一贯使用的狂犬病疫苗均为灭活全病毒疫苗，这种疫苗能促进抗狂犬病毒特异性抗体增长，伴随有CD4+ T淋巴细胞应答，其中包括细胞因子的产生。每个个体因接种狂犬病疫苗而产生的多克隆抗体是针对狂犬病毒抗原特异性的独特的组合。虽然大多数个体在暴露前或暴露后接种可以产生多种可测量的抗体，但所产生的RNVA在中和活性和数量方面可能仍有很大差别。
&&&&& 抗体升高是由于宿主内在的反应和针对外来因素的反应，外来因素包括给予的抗原数量、抗原类型、暴露或疫苗接种的途径等。例如，已证实越有效的疫苗在人体内诱导的RVNA水平越高[11]。其他研究已经表明，疫苗的类型和接种的途径能影响疫苗接种后14天到一年的抗体水平 [12]。另外，针对灭活疫苗的2型辅助T细胞（Th2细胞）的免疫应答与接种活病毒疫苗后1型辅助T细胞的（Th1）的激活截然不同。除诸如年龄和健康状况等宿主因素外，个体的适应性免疫应答还需要抗原提呈细胞上的MHC分子结合外源多肽形成特殊的MHC-多肽复合物，并刺激相关的T细胞克隆增殖。由数百个等位基因组成的MHC复合物的基因的多样性，会影响疫苗接种后的免疫应答的多样性[13]。体液（Th2）和细胞（Th1）型的免疫应答主要是被细胞因子的生产所调控，包括抗体应答的成熟和Ig亚类的产生。已经观察到人体狂犬疫苗接种后的两种反应――高或好的应答，以及低或差的应答 [14]。关于RVNA反应的持续时间长短，可基于疫苗接种后应答最高值的水平和变化趋势来进行预测。
2. 检测和量度狂犬病毒抗体的方法
&&&&& 检测和量度狂犬病毒特异性抗体的可行办法有抗原结合试验或病毒中和实验。在抗原结合试验中，血清或脑脊液（CSF）中的抗体根据其结合各种狂犬病毒抗原，如全病毒、纯化亚基或者模拟表位的特殊肽段的能力来进行检测、定量和鉴定。这些检测可以确定抗体的亲和力、活性和抗体结合的特异性。一般来说，这些方法包括将抗原固定在支持物的表面，如小管、平板或小珠。然后抗体和抗原之间相互作用，通过各种可视化和定量化的显色检测系统获得结果，涉及到酶底物反应，或将荧光或金黄色葡萄球菌蛋白A / G标记的第二抗体（二抗）结合到已与抗原结合的第一抗体（一抗）的反应。这些检测可以用来测定针对病毒内部蛋白（如结构蛋白或者酶活性蛋白）的抗体，也可以用于评估与病毒外部蛋白相结合的中和抗体的水平。与此相反，现代病毒中和实验都是基于细胞的检测方法，检测血清或CSF中针对活病毒的抗体的功能活性。在细胞培养（体外试验）中，病毒中和作用的机制取决于病毒颗粒的表位和抗体的互补位点（特异性中和位点）的相互作用，也可能受实验中细胞表面受体特性的影响[15]。有证据表明，狂犬病毒感染神经元细胞，须利用烟碱乙酰胆碱受体、低亲和力神经生长因子受体、或神经细胞粘附分子，而感染非CNS细胞则是通过其他尚未鉴定的受体[16,17]。病毒中和试验的结果是基于对细胞培养中病毒生长情况的测定，以此来确定病毒是否能逃逸中和作用。另一方面，同中和试验相比，结合试验检测的是狂犬病毒特异性Ig应答的另一套特性。因此，结合实验的结果显然不能直接同中和试验结果相比较[7]。通过适当的验证程序并考虑检测目的的需要，结合实验可用于确定抗原特异性抗体是否存在，在某些例子中可确定Ig亚类，这些结果可用作中和抗体反应的近似值或再次确证。检测的目的将决定哪些方法是最合适的。例如，检测在脑脊液中的特异性狂犬病毒抗体是诊断狂犬病毒感染的方法，无论是进行结合试验（如在玻片上固定全病毒来检测IgG或IgM的抗体种类）或是中和试验（如RFFIT）。在血清中检测到抗体活性，就标志着早先曾接种过疫苗；如果已出现狂犬病临床症状，则标志着已被感染；而在极罕见的病例中，则标志着早先曾暴露于狂犬病毒但并未出现临床症状[19]。为了全面确定狂犬病免疫力，需要高度特异的分析，并且需要有发现非常低水平抗体的能力，这些抗体通常是特异性的IgM和IgG等亚类。通过使用特异性的纯化抗原和更为可靠的检测（读数）系统，结合实验较容易设计用来达到上述要求。不过，对狂犬病感染的保护作用进行检测的最佳方法是病毒中和试验。由于实验性病毒攻击方法不可能在人体进行，因此使用基于现场观察的实验动物保护作用模型作为替代，血清中和抗体的数量和持续时间的检测则采用体外方法。
&&&&& 通过改变检测方法涉及的各种成分，如所用的病毒株、检测系统等，能够分别设计出“符合目的”的检测。例如，对蝙蝠的某个特殊种群中的某个狂犬病毒变种的RVNA进行检测，可在体外进行“特异性”检测，采用推测在这些蝙蝠中流行的狂犬病毒变种作为攻击病毒。测试方法的灵敏度可通过改变抗原数量或攻击病毒的剂量来调整，从而精确确定低水平的抗体、非特异性抗体或交叉反应抗体或物质的存在。对于结合实验，如ELISA，一个标记的抗IgM的二抗只检测一抗为IgM类的狂犬病毒抗体。在相同实验中同一样品的抗IgM水平可与抗IgG水平进行比较，但需用标记的抗IgG二抗。竞争ELISA法采用了一种针对一个狂犬病毒表位的竞争性单克隆抗体，来检测实验样品（血清或脑脊髓液）中的抗体与此单克隆抗体竞争结合到同一表位的能力[20]。这使得该检测方法可高度特异地检测能与所给定的狂犬病毒蛋白的特异性表位结合的抗体[21]。此外，对该实验方法稍作变通可使之在不同环境和实验室中都更易进行和标准化。例如，分子生物学技术利用假型病毒为载体，如慢病毒载体系统，来表达狂犬病糖蛋白，具有多种优点。它们提供了以下能力（a）标准化目标表位;（b）可检测不同株系或基因型病毒的中和作用;（c）使用低生物危险的实验方法（即比使用活的狂犬病毒更为安全的方法）和（d）使检测方法更经济[22]。在选择“符合目的''的方法时，这些因素都是要考虑的。
&&&&& 测定的临界值（cut-off value，即表明血清已转化或能确定已进行适当疫苗接种的位点）对于每种实验方法都是特定的，而且对于结果的解释十分关键。在一般情况下，1:100的血清中和滴度（90％终端滴度）被认为是有效的，即使在组织中抗体的实际水平可能更低[23]。抗体滴度临界值0.5 IU（国际单位）/mL是全球公认的，最早是在1992年的世界卫生组织（WHO）狂犬病专家委员会的第八次报告中提到。关于暴露前疫苗接种，报告中声明：“进行活的狂犬病毒诊断、研究或疫苗生产的实验室工作人员都应该检测血清样本中的狂犬病毒中和抗体，当滴度降到低于0.5 IU/mL时应进行加强免疫。”报告还建议使用MNT或RFFIT检测RVNA，使用通用的攻击病毒株（CVS株）[24]。显然，0.5 IU/mL的滴度水平被确定为代表在人有狂犬病毒感染风险时已进行了适当的疫苗接种（并非代表一定有保护作用！），而且其结果通常是使用标准的CVS病毒株进行血清中和实验而得出的。美国免疫咨询委员会（ACIP）建议，“对于有连续或频繁地暴露于狂犬病毒风险的人，如果1:5稀释的血清滴度低于抗体最低可接受的完全中和作用水平，推荐接种一剂疫苗作为暴露前加强免疫”（最低可接受的抗体水平未能以IU / mL为单位确定），并建议使用RFFIT方法来检测[25]。因此，当用其他方法来测量人类的狂犬病特异性抗体，或用RFFIT来检测其他物种（非人类）时，0.5 IU/mL的可接受水平可能不适用。一篇狂犬病毒攻击研究的综述建议，RFFIT结果的有效临界值对于猫和狗来说分别是0.1和0.2 IU/mL[2]。RFFIT或FAVN方法测定的0.5 IU/ mL的水平，是被大多数无狂犬病地区的权威机构认可的进口猫或狗接种疫苗后有适当应答水平的证据[26]。当对比用RFFIT和市售兽用ELISA试剂盒来检测浣熊血清的结果时，使用不同的临界值才能得到类似的灵敏性和特异性（见表1）。对于浣熊血清的RFFIT检测，设定临界值为0.5 IU/mL能适应在野生动物的血清中可能存在非特异性抑制剂的情况；如果临界值设定得太低的话，则可能会得出假阳性的结果。通常，ELISA法不容易受到其他物质的干扰，这是因为在该法中使用的血清稀释度一般较高。通过使用这种特殊的测试试剂盒，对于这组样品，0.1EU（当量单位）/mL以上的测量值才可能具有特异性。在浣熊食饵防治项目中监测其摄入诱饵时，与确定对个别浣熊的保护程度相比，更重要的是采用某种方法能估计群体的潜在免疫水平。在研究中，对用相同检测方法获得的结果进行比较时，使用不同的临界值会得到误导性的结论。因此，可区分接种过疫苗和未接种过疫苗的浣熊的检测方法和临界值就是最好的“符合目的”的方法。同样地，在一项关于人接种狂犬疫苗后的反应的研究中，使用血清转化的临界值0.5 IU/mL来比较三种ELISA方法与RFFIT方法，结果也显示下限水平具有重大意义[27]。用RFFIT结果进行计算和判断血清是否阳转时，都将依赖所用的临界值，无论临界值是用0.5 IU/mL，还是用ACIP接受的在1：5稀释时能完全中和的水平。例如，在比较ELISA和RFFIT检测的敏感性和特异性时，判断血清转化是阴性还是阳性，如果采用ACIP水平而不是0.5IU/mL的水平，会得出不同的结果[27]。在这两个例子中，适当的临界值的确定应具体针对每一种方法，并考虑实验的目的和法规的要求。除对特定方法设置适当的临界值，监管机构，如欧洲药典、美国FDA、或在无狂犬病疫区的国家进口部门，可能还需要通过实验室的确认、批准或授权。
3. 方法的标准化和验证
&&&&& 为了能对接种过疫苗或暴露于病毒的个体的抗体特征和效价提供有意义的比较，狂犬病血清学检测方法的标准化十分必要。当需要在不同实验室和不同时间对狂犬病血清学研究结果进行比较时，标准化更有特别重要的意义。发展荧光抗体病毒中和（FAVN）检测的部分原因就是为了对使用中的RFFIT的不同变动进行标准化[28]。测试中的各种变量，包括攻击病毒、抗体、靶细胞、临界值，都必须标准化，从而使实验结果具有可比性。例如，在间接ELISA检测中，如果用完整的狂犬病毒而不是狂犬病毒G蛋白作抗原，而所有其他变量都是标准化的，则结果将不具有预期的可比性。在大多数的样品测试中，被检测的大多数狂犬病毒抗体是针对G蛋白的，但针对病毒核蛋白和磷蛋白抗原的抗体也并不少见，这些抗体在以全病毒为基础的间接ELISA法中也可检测到[29]。在对单克隆抗体的效价测定中，重要的是要考虑特异性地针对单一表位的某种单克隆抗体，可能不足以中和攻击病毒株的所有表位（抗原）变种，特别是单个病毒样品中可能包括大量准种 [30,31]。同样地，不同的攻击病毒株可能影响血清中和试验的结果。在对人类对象的一项研究中，针对与疫苗株同源或异源的攻击病毒株的血清滴度进行了体外检测和比较，结果显示，在大多数检测对象中，针对同源毒株可检测到更高的滴度[32]。并且，攻击病毒剂量不论是高还是低，均会影狂犬病Ig效价的检测[33]。通过使用一个经过验证的抗狂犬病血清对照参考标准，可使某种方法的结果标准化，能将不同检测结果（如滴度、OD值等）转换成诸如IU/mL或EU/mL这样的通用单位。
&&&&& RIG产品目前使用的国际参考标准品，包括世卫组织（WHO）狂犬病免疫球蛋白（RIG）首批国际标准品，WHO RIG第二批国际标准品，和世界动物卫生组织(OIE)犬类RIG参考血清标准品。这些产品中的每一种的效价都通过血清中和试验方法被赋值 [34-36]。原始的RIG参考血清国际标准品是马源的，于1955年建立。依据该冻干制品重量为86.6mg/安瓿，认定其效价为86.6 IU。WHO RIG首批人源参考血清是从接种过疫苗的人的混合血清制备的。人源RIG的效价，是由六个实验室协作，以上述马RIG标准品为参照，采用RFFIT方法检测而确定。检测包括在四次重复试验中检测制品的两种稀释度（低和高）。经统计分析，在1984年，WHO RIG首批国际标准品的效价被确定为59 IU。以类似的方式，1993年对接种疫苗的人的第二批合并血清进行了测试，确定其效价为30IU，并作为WHO RIG参考血清的第二批国际标准品。在美国使用的RIG参考血清，批号为R C 3，是WHO RIG参考血清首批国际标准品同一批次的一部分。OIE犬类参考血清标准品效价为6.7IU，该批次的制品是根据WHO RIG第二批国际标准品校准的。美国FDA于1997年对这两种WHO人源RIG参考血清的相对效价进行了比较，2006年堪萨斯州立大学狂犬实验室再次重复了该实验。这种比较表明，WHO首批国际标准品与WHO第二批国际标准品相比，其相对效价存在下降趋势，在1997年下降2.5%，2006年下降14%。尽管认为这些差异没有统计意义，但提示在比较狂犬病血清学结果时，使用不同参考标准品会有影响，质量控制和标准品都非常重要。
&&&&& 将采用血清中和试验确定的RIG效价数值等同于结合实验确定的数值是不合适的，可能会有问题。 图1说明，将血清中和试验确定的相同效价的多种RIG参考血清用于计算ELISA方法获得的效价，所得数值会有差异。当WHO RIG首批和第二批国际标准品分别被稀释到2.0 IU/mL，再用RFFIT方法检测，可得到相似的效价数值，但用ELISA检测，结果会出现差异。因此，在WHO RIG首批国际标准品用来作为ELISA分析中标准曲线的参照时，如果改用WHO RIG第二批国际标准品，则所得数值会较低。
在试验标准化方面，一个需要考虑的额外因素是“方法到结果”的计算。例如，50% 或100% 终点滴定,这两者都能用于血清中和分析的计算，但将产生不同的滴度数值。对于任何结果的比较，都必须知道，而且必须明确说明，采用了哪种计算方法来得到滴度数值。
（二）结论
&&&&& 随着对免疫机制和疾病预防研究的深入，我们对检测抗体滴度的不同方法的特点和差异性有越来越清晰的认识。为了确定疫苗接种后狂犬病免疫是否成功建立，对狂犬病特异性抗体的体外检测是基本的，是必须采取的第一个步骤。尽管如此，体外检测并不能与体内是否产生保护完全划等号。即便使用体外检测狂犬病毒中和活性的 “金标准”，也只能提供保护作用的估计值。尽管病毒中和试验的使用已有很长历史，但是在检测狂犬病特异性抗体、精确测定人用狂犬病生物制剂配方中的RIG效价，或评估野生动物对狂犬病口服疫苗的摄入量等方面，目前仍然没有国际公认的标准方案。方法的标准化需要仔细审查和评估实验室试验的开展情况，其中包括实验室操作审查、标准操作程序的颁布和共享，以及实验室内和实验室之间对实验操作熟练程度的评估。为了确保始终符合公认和普遍接受的标准，质量保证方案要求进行熟练性测试、培训和认证，以及检测操作的动态管理。为达到目标，与检测相关的所有机构之间必须密切合作，相关机构包括国家实验室、管理机构、商业公司、狂犬病诊断和科研实验室。
&&&&& 对于像狂犬病这样的致命疾病，疫苗接种和被动免疫（使用HRIG）对于暴露后的保护是绝对必要的，对在体内针对病毒的保护作用进行预测时，对每次检测的精确性和效果的验证至关重要。此外，针对每种新型预防性生物制品，无论是疫苗、免疫球蛋白或单克隆抗体制剂，一个基本要求就是确认所采用的任何中和实验系统或抗原结合检测方法适用于预测它们在体内的保护作用。只有充分理解抗体如何中和病毒的感染性，才能开发出更好的疫苗，使疫苗的免疫原能有效提呈，以诱生特异性抗体及其同种型(isotype)，产生最强的中和作用，最终能提供最大的保护作用。
[ PLoS Negl Trop Dis &): e595. 杨　帆　李鹏飞译　严家新校]
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武汉生物制品研究所有限责任公司强生抗癌药Imbruvica获FDA批准
核心提示：强生旗下抗癌药Imbruvica补充新药申请（sNDA）获FDA批准，用于既往接受过至少一种疗法的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗。
　　强生（JNJ）7月28日宣布，抗癌药Imbruvica（ibrutinib）补充新药申请（sNDA）获FDA批准，用于既往接受过至少一种疗法的（）患者的治疗。此外，FDA同时批准Imbruvica用于携带del 17p删除突变的CLL患者的治疗。del 17p删除突变是指17号部分片段丢失，携带该突变的CLL患者被认为预后最差。Imbruvica由强生旗下杨森（Janssen）和Pharmacyclics联合开发和商业化。 　　Imbruvica标签更新是基于III期RESONATE（PCYC-1112-CA）研究的数据。该研究是一项随机、多中心、开放标签、头对头研究，在391例既往接受过至少一种疗法且不适合嘌呤类似物（purine analog）治疗或复治（retreatment）的慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞（SLL）患者中开展，将Imbruvica与ofatumumab进行了对比。研究中，195例患者接受Imbruvica（420mg，每日一次）治疗至病情恶化或不可接受性毒性，196例患者接受静脉注射ofatumumab（起始剂量300mg，随后11次2000mg剂量）治疗24周。研究结果表明，与ofatumumab相比，Imbruvica显著改善了经治CLL或SLL患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。　　关于Imbruvica：　　Imbruvica（ibrutinib）之一种首创的口服布鲁顿激酶（BTK）抑制剂。BTK是B细胞受体信号体中的一种关键信号分子，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用。Imbruvica能够阻断介导恶性B细胞不可控地增殖和扩散的信号通路。
　　FDA分别于2013年12月和2014年2月批准Imbruvica用于经治讨套细胞淋巴瘤（MCL）患者和经治慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗。强生旗下杨森生物科技与Pharmacyclics于2011年12月签署授权协议，共同开发和商业化Imbruvica。　　关于Arzerra（ofatumumab）：　　Arzerra（ofatumumab）是葛兰素史克（GSK）的实验性药物，该药是一种创新的全人源化隆抗体，靶向B细胞表面CD20分子的一个抗原表位，该表位包含了CD20分子的胞外大环和小环结构。Arzerra分别于2009年和2010年获FDA和EMA批准，用于对标准药物【单抗（alemtuzumab，Campath）或氟达拉滨（fludarabine）】治疗无应答的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗。Arzerra已于2014年4月获FDA批准，联合（chlorambucil）用于初治且不适和氟达拉滨（fludarabine）化疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的一线治疗。Arzerra由葛兰素史克（GSK）和Genmab联合开发。
常见症状： 并发症状： 相关检查： 推荐用药：
用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病...[]
推荐医院：推荐医生：
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