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大小：031674kb格列卫GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼imatinib mesylate)口服片使用说明书2009年5月年修订版（二）
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格列卫GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼imatinib&mesylate)口服片使用说明书2009年5月年修订版（二）
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格列卫GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼imatinib mesylate)口服片使用说明书2009年5月年修订版（二）
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格列卫GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼imatinib mesylate)口服片使用说明书2009年5月年修订版第二部分http:// 第二部分包括药物相互作用，特殊人群中使用，药物过量，一般描述和结构，临床药理学，作用机制，药代动力学，非临床毒理学，临床研究，参考文献和贮存处置 7 药物相互作用 7.1 诱导CYP3A4代谢药物 健康志愿者用多剂量利福平预治疗接着单剂量格列卫，增加格列卫口服-给药清除率3.8-倍，显著(p&0.05)减低均数Cmax和AUC。如不能给予另外治疗，应考虑调整剂量[见剂量和给药方法(2.9)]。7.2 抑制CYP3A4代谢药物 在健康受试者中当格列卫与单剂量酮康唑[酮康唑](a CYP3A4 抑制剂)共同给药，对伊马替尼暴露显著增加(平均Cmax和AUC分别增加26%和40%)。当格列卫与强CYP3A4抑制剂给药时建议谨慎(如，酮康唑、伊曲康唑[itraconazole]、克拉霉素[clarithromycin]、阿扎那韦[atazanavir]、印地那韦 [indinavir]、萘法唑酮[nefazodone]、那非那韦[nelfinavir]、利托那韦[ritonavir]、沙奎那韦 [saquinavir]、泰利霉素[telithromycin],和伏立康唑[voriconazole])。柚子汁也可能增加伊马替尼的血浆浓度和应避免。抑制细胞色素P450同工酶(CYP3A4)活性物质可能减低代谢和增加伊马替尼浓度。7.3 与被CYP3A4代谢药物的相互作用 格列卫分别增加辛伐他汀[simvastatin](CYP3A4底物)平均Cmax和AUC 2-和3.5-倍，提示格列卫对CYP3A4的抑制作用。建议当格列卫与治疗窗狭窄的CYP3A4底物给药时(如，阿芬太尼[alfentanil]，环孢霉素[cyclosporine]，diergotamine，麦角胺[ergotamine]，芬太尼[fentanyl]，匹莫齐特 [pimozide]，奎尼丁[quinidine]，西罗莫司[sirolimus]或他克莫司[tacrolimus])要特别谨慎小心。格列卫将增加其它CYP3A4代谢药物的血浆浓度(如，三唑苯二氮卓类[triazolo-benzodiazepines]，二氢吡啶类[dihydropyridine]钙通道阻断剂，某些HMG-CoA还原酶抑制剂，等)。因为华法林被CYP2C9和CYP3A4代谢，需要抗凝患者应接受低分子量或标准肝素替代华法林。7.4 与被CYP2D6代谢药物相互作用 在体外，格列卫抑制细胞色素P450同工酶CYP2D6活性与影响CYP3A4活性相似浓度。于CYP2D6底物与格列卫共同给药预计增加全身暴露。未曾进行专门研究和建议谨慎。7.5 与对乙酰氨基酚相互作用 体外，在治疗水平时格列卫抑制对乙酰氨基酚O-葡萄糖醛酸化作用(Ki值58.5 μM)。当与格列卫共同给药时对乙酰氨基酚全身暴露预计增加。在人中未曾进行专门研究和建议谨慎。8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠类别D[见警告和注意事项(5.11)].当给予妊娠妇女时格列卫可能致胎儿危害。在大鼠当在器官形成期给药剂量100 mg/kg(基于体表面积约等于人最大剂量800 mg/day) 甲磺酸伊马替尼是致畸胎。致畸胎效应包括露脑畸形或脑膨出，额骨缺乏/减小和缺乏顶骨。或早期胎鼠再吸收或假死产，非活存幼畜和产后第0和第4天间早期幼畜死亡率证据表明雌性大鼠给予剂量45 mg/kg(基于体表面积约人最大剂量800 mg/day一半)也经受显著植入后丢失。在剂量较高于100 mg/kg，注意到所有动物总胎鼠丢失。在剂量30 mg/kg(人最大剂量800 mg的三分之一)未见胎鼠丢失。在妊娠妇女中无用格列卫适当和对照良好研究，应建议当用格列卫时不要成为妊娠。如妊娠期间使用此药，或服用此药时成为妊娠，应忠告患者对胎儿的潜在危害。8.3 哺乳母亲 伊马替尼及其活性代谢物被排泄至人乳。根据来自三例哺乳妇女服用格列卫的资料，乳汁：血浆浓度比值对伊马替尼约0.5和对活性代谢物约0.9。考虑伊马替尼和活性代谢物的联合浓度，根据体重哺乳婴儿可能接受高达10%母体治疗剂量。因为哺乳婴儿来自格列卫的潜在严重不良反应，应做出决策是否中断哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。8.4 儿童使用 在新诊断Ph+慢性期CML儿童和在Ph+ 慢性期CML儿童中干细胞移植后复发或对干扰素-α治疗耐药已证实格列卫的安全性和疗效。没有2岁以下儿童中的资料。在儿童中新诊断Ph+慢性期CML随访有限。如同成年患者，在患儿中口服给药后伊马替尼被迅速吸收，Cmax为2-4 小时。表观口服清除率与成年值(在儿童中11.0 L/hr/平方米相比在成年10.0 L/hr/平方米)相似，半衰期也一样(在儿童中14.8小时相比成年17.1小时)。在儿童中给药260 mg/平方米和340 mg/平方米二者达到成年中400 mg剂量AUC相似。每天1次重复给药后比较第8天AUC相比第1天AUC，在260 mg/平方米和340 mg/平方米剂量水平揭示分别为1.5-和2.2-倍药物积蓄。伊马替尼AUC均数不与剂量增加成正比例。8.5 老年人使用 在CML临床研究中，约20%患者年龄大于65岁。新诊断CML患者研究中，6%患者年龄大于65岁。除了水肿较高频数外，大于65岁患者与较年轻患者比较安全性谱形未观察到差异[见警告和注意事项(5.1)]。老年和较年轻患者格列卫疗效相似。在不可切除或转移GIST研究中，16%患者年龄大于65岁。年龄大于65岁患者与较年轻患者比较，未注意到安全性和疗效谱形明显差别，但患者数量小不允许正式分析。在辅助GIST研究中，221例患者(31%)年龄大于65岁。年龄大于65岁患者与较年轻患者比较，除了水肿频数较高，未观察到安全性和疗效谱形差别。老年和较年轻患者格列卫疗效相似。8.6 肝受损 在84例有不同程度肝受损癌症患者中在伊马替尼剂量范围100-800 mg评估肝受损对伊马替尼及其代谢物，CGP74588二者药代动力学的影响(表12)。轻度和中度肝受损组和正常组各组间对伊马替尼和CGP74588 二者的暴露有可比性。有严重肝受损患者倾向于比正常肝功能患者对伊马替尼及其代谢物二者暴露都较高。在稳态时，严重肝受损患者与正常肝功能患者比较对伊马替尼的均数Cmax/剂均数Cmax/剂量和AUC/剂量分别增高约56%和55% [见剂量和给药方法(2.10)]。
8.7 肾受损 在59例癌症患者有不同程度肾受损(表13)在单次和稳态伊马替尼剂量范围100至800 mg/day评估肾受损对伊马替尼的药代动力学的影响。伊马替尼平均暴露(剂量归一化AUC)在轻和中度肾受损患者与正常肾功能患者比较增加1.5-至 2-倍。有轻度肾受损患者中剂量大于600 mg AUCs不增加。在中度肾受损患者剂量大于400 mg时AUCs不增加。两例患者有严重肾受损被给予100 mg/day而其暴露与正常肾功能患者接受400 mg/day所见相似。有中度和严重肾受损患者无需减低剂量[见调整剂量指导(2.9)]。
&10 药物过量 大于800 mg给药经验有限。曾报道格列卫过量孤立病例，在药物过量事件中，应观察患者和给予适当支持治疗。成年过量 1,200至1,600 mg(时间变化于1至10天间)：恶心，呕吐，腹泻，红斑疹，水肿，肿胀，疲乏，肌肉痉挛，血小板减少，全血细胞减少，腹痛，头痛，食欲减退。1,800至3,200 mg(高达3,200 mg每天共6天)：软弱，肌肉痛，CPK增加，胆红素增加，胃肠道疼痛。6,400 mg(单剂量：文献报道1例患者经受恶心，呕吐，腹痛，发热，脸面肿胀，中性计数减低，转氨酶增高。8至10 g(单剂量)：曾报道呕吐和胃肠道痛。一例患者无意中服用1,200 mg格列卫每天共6天后有粒性原始母细胞危象经受1级血清肌酐升高，2级腹水和肝转氨酶水平升高，和3级胆红素升高后治疗被暂时中断而1周内发生的所有异常完全逆转。在每天剂量400 mg恢复治疗无不良反应复发。另外一例患者服用1,600 mg格列卫每天共6天后发生严重肌肉痉挛。中断治疗后肌肉痉挛完全解决和随后恢复治疗。另1例患者处方量400 mg每天，在第1天服用800 mg格列卫和第2天1,200 mg。中断治疗，未发生不良反应和t患者恢复治疗。儿童过量 1例3岁男患儿暴露于单剂量400 mg经受呕吐，腹泻和厌食和另1例3岁男性患儿暴露于单剂量980 mg经受白细胞计数下降和腹泻。11 一般描述 伊马替尼是一种小分子激酶抑制剂。格列卫薄膜衣片含甲磺酸伊马替尼 等同于100 mg或400 mg伊马替尼游离碱。甲磺酸伊马替尼化学上被指定为4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl- 3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-phenyl]benzamide methanesulfonate和其结构式为
& 甲磺酸伊马替尼是一种白至淡白至棕或黄色彩的结晶性粉。其分子式为C29H31N7O • CH4SO3和其分子量为589.7。甲磺酸伊马替尼溶于pH 5.5水性缓冲液但非常略微至不溶于中性/碱性水性缓冲液。在非水性溶剂中，原料药易溶至非常略微溶于二甲基亚砜，甲醇，但不溶于正辛醇，丙酮和乙腈。无活性成分：胶态二氧化硅(NF)；交聚维酮(NF)；羟丙甲纤维素(USP)；硬脂酸镁(NF)；和微晶纤维素(NF)。片包衣：氧化铁，红(NF)；氧化铁，黄(NF)；羟丙甲纤维素(USP；聚乙二醇(NF)和滑石粉(USP)。12 临床药理学 12.1 作用机制 甲磺酸伊马替尼是一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂抑制bcr-abl酪氨酸激酶，在CML中由费城染色体异常造成的结构性异常酪氨酸激酶。在bcr-abl阳性细胞株以及来自费城染色体阳性慢性粒性白血病的新鲜白血病细胞中伊马替尼抑制增殖和诱导凋亡。用来自CML患者外周血和骨髓样品体外体内试验中伊马替尼抑制集落形成，在体内，伊马替尼抑制bcr-abl转染小鼠骨髓细胞以及来自原始母细胞危象中CML患者bcr-abl阳性白血病株肿瘤生长。伊马替尼也是血小板衍生生长因子(PDGF)和干细胞因子(SCF)，c-kit受体酪氨酸激酶的抑制剂，和抑制PDGF-和SCF-介导细胞学事件。在体外，GIST细胞中伊马替尼抑制增殖和诱发凋亡，表达激活c-kit突变。12.3 药代动力学 在健康受试者研究和超过900例患者群体药代动力学研究中曾评价格列卫的药代动力学。在CML中和GIST患者中格列卫的药代动力学相似。口服给药后伊马替尼被很好吸收，在给药后2-4小时内达到Cmax。平均绝对生物利用度为98%。在健康志愿者口服给药后，伊马替尼及其主要活性代谢物，N-去甲基衍生物(CGP74588)，的消除半衰期分别是约18和40小时。从25 mg-1,000 mg范围伊马替尼平均AUC随剂量正比例增加。重复给药时伊马替尼的药代动力学无显著变化和当每天给格列卫1次在稳态时积蓄是1.5-至2.5-倍。在体外实验中临床相关伊马替尼浓度，结合至血浆蛋白约95%，大多数与白蛋白和α1-酸性糖蛋白。CYP3A4是负责伊马替尼代谢的主要酶。其它细胞色素P450酶，例如CYP1A2，CYP2D6，CYP2C9，和CYP2C19在其代谢中起次要作用。人中主要循环活性代谢物是脱甲基哌嗪衍生物，主要通过CYP3A4形成。体外显示效力与母体伊马替尼相似。The for这个代谢物血浆AUC约为伊马替尼AUC的15%。N-脱甲基代谢物CGP74588的血浆蛋白结合与母体化合物相似。人肝微粒体研究显示格列卫是 CYP2C9，CYP2D6，和CYP3A4/5强竞争性抑制剂有Ki值分别为27，7.5和8 μM。伊马替尼主要是在粪中消除，大多数为代谢物。根据口服14C-标记剂量的伊马替尼后回收化合物，在7天内约消除81%剂量，在粪中(68%剂量)和尿(13%剂量)。未变化伊马替尼占剂量的25%(尿5%，粪20%)，其余是代谢物/典型地，在1例50岁体重50 kg患者中伊马替尼的清除率预计是8 L/h，而对50岁体重100 kg患者清除率将增加至14 L/h。患者间清除率的变异性40%不是根据体重和/或年龄调整初始剂量的根据但表明需要严密监视治疗-相关毒性。13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 在2-年大鼠致癌性研究中给予伊马替尼15，30和60 mg/kg/day导致雄性在60 mg/kg/day和雌性在30 mg/kg/day统计意义寿命缩短。肿瘤变化目标器官为肾(肾小管和肾盂)，膀胱，尿道，包皮和阴蒂腺，小肠，甲状旁腺，肾上腺和非腺体胃。在30 mg/kg/day对肾，膀胱，尿道小肠甲状旁腺，肾上腺和非腺体胃未见肿瘤病变，而15 mg/kg/day对包皮和阴蒂腺未见肿瘤病变。在30和60 mg/kg/day注意到的包皮/阴蒂腺的乳头状瘤/癌，代表分别约为人每天在400 mg/day或800 mg/day暴露(根据AUC)的0.5至4或0.3至2.4倍，和在儿童中每天(根据AUC)在340 mg/平方米时暴露的约0.4至3.0倍。在60 mg/kg/day时注意到肾小管腺瘤/癌，肾盂移行细胞肿瘤，膀胱和尿道移行细胞乳头状瘤，小肠腺癌，甲状旁腺腺瘤，良性和恶性肾上腺髓肿瘤和非腺体胃乳头状瘤/癌。不知道在大鼠致癌性研究中这些发现对人的关联。在体外哺乳动物细胞分析(中国仓鼠卵巢)对致断裂作用(染色体畸变)在存在代谢激活中得到伊马替尼阳性遗传毒性作用。制造过程的两个中间体，也存在与最终产品，在Ames试验中对突变发生阳性。这些中间体之一在小鼠淋巴瘤试验中也是阳性。当在体外细菌细胞分析(Ames试验)，一种体外哺乳动物细胞分析 (小鼠淋巴瘤)和一种体内大鼠微核分析试验伊马替尼不是遗传毒性。在一项生育力研究中，雄性大鼠交配前在60 mg/kg时, 基于体表面积最大临床剂量800 mg/day约四分之三给药共70天和雌性大鼠在交配前给药14天并直至妊娠第6天。睾丸和附睾重和活动精子百分率减低。剂量20 mg/kg (人最大剂量800 mg四分之一)时未见。雄性和雌性大鼠的生育力不受影响。在一项出生前和后发育研究，在雌性大鼠给予甲磺酸伊马替尼45 mg/kg(基于体表面积约人最大剂量800 mg/day一半)从妊娠第6天直至哺乳结束，注意到在妊娠第14或15天红色阴道分泌物。在相同剂量水平第一子代平均体重自出生直至最终处死体重减低。第一子代生育力不受影响但注意到在45 mg/kg/day时生殖效应包括再吸收数增加和活存胎鼠数减少。在临床前生育力和早期胚胎发育研究生育力不受影响尽管在高剂量雄大鼠中观察到睾丸和附睾重较低以及活动精子数减少。在大鼠临床前出生前和后研究，在第一子代生育力也不受格列卫影响。尚未进行对男性患者接受格列卫和其对男性生育力和精子生成影响的人研究。男性患者担忧用格列卫治疗对他们的生育力应咨询他们的医生。14 临床研究 14.1 慢性粒性白血病 慢性期，新诊断： 曾在新诊断费城染色体阳性(Ph+)慢性粒性白血病 (CML)慢性期患者中进行一项开放，多中心，国际随机化3期研究。这项研究比较用或单药格列卫或干扰素-α (IFN)加阿糖胞苷[cytarabine, Ara-C]联用治疗。如在6个月时完全血液学反应(CHR)，在12个月时主要细胞遗传学缓解(MCyR)显示失败，或如丧失CHR或MCyR，允许患者交叉至另治疗组。有WBC增加或对治疗严重不能耐受患者有研究监视委员会(SMC)的允许也允许交叉至另治疗组。在格列卫组中。患者最初用400 mg每天治疗。允许剂量递增从400 mg每天至600 mg每天，然后从600 mg每天至800 mg每天。在IFN组中，患者被目标IFN皮下剂量5 MIU/平方米/day与皮下Ara-C 20 mg/平方米/day联用治疗共10天/月。来自16个国家177个中心总共1,106例患者被随机化，各组553例。两组间充分平衡基线特征。中位年龄51岁(范围18-70岁)，有21.9%患者年龄60岁。有59%男性和41%女性；89.9%高加索人和4.7%黑人患者。在为分析截止时(最末招募患者后7年)，第一线治疗的中位时间格列卫和 IFN组分别为82和8个月。用格列卫第二线治疗中位时间为64个月。60%患者随机化至格列卫是仍接受第一线治疗。在这些患者中，格列卫平均剂量为 403 mg ± 57 mg。总之，接受第一线格列卫患者，每天平均剂量输送为406 mg ± 76 mg。由于终止和交叉，随机化至IFN患者只有2%仍在第一线治疗。在IFN组中，知情同意的撤回(14%)最频繁理由是终止第一线治疗，和交叉至格列卫组最频理由是对治疗严重不能耐受(26%)和进展(14%)。研究的主要终点是无进展生存(PFS)。进展被定义为任何下列事件：进展至加速期或原始母细胞危象(AP/BC)，死亡，丧失CHR或MCyR，或未达到 CHR患者中尽管适当治疗处理WBC增加。方案指定进展分析将比较意向治疗(ITT)人群：患者随机化至接受格列卫与随机化至接受IFN患者比较。患者交叉前进展在交叉时不截尾，和发生在这些患者交叉后事件是原先随机化治疗的贡献。在格列卫组中在84个月时在ITT人群无进展生存估计率为81.2 %[95% CI：78, 85]和在IFN组为60.6 % [56, 65](p&0.0001, log-rank检验)，(图1)。随7年随访有93例(16.8%)进展事件，在格列卫组：37例(6.7%)进展至AP/BC，31(5.6%)丧失 MCyR，15例(2.7%)丧失CHR或WBC增加和10例(1.8%)CML无关死亡。相反，在IFN+Ara-C组有165例(29.8%)事件其中130例发生在用IFN-Ara-C一线治疗期间。of在84个月时在格列卫组中患者无进展至加速期(AP)或原始母细胞危象(BC)估计率为92.5 %[90, 95] 与之比较IFN组为85.1%[82, 89](p 0.001) (图2)。任何进展事件的年发生率随治疗时间下降。在60个月时保持无进展的概率是95% for who were in 完全细胞遗传学缓解(CCyR)与分子学缓解患者(用定量逆转录聚合酶链反应测定Bcr-Abl转录物减低3个对数单位[3 log reduction])与12个月时比较完全细胞遗传学缓解患者89%但无主要分子学缓解和在这个时间点时70%患者不是在完全细胞遗传学缓解 (p&0.001)。&
图1 无进展生存(ITT原则)
图2进展至AP或BC时间(ITT原则)
格列卫和IFN+Ara-C组分别总共有71例(12.8%)和85例(15.4%)患者死亡。在84个月时估计总生存随机化格列卫和IFN+Ara-C 组分别为86.4% (83, 90)相比较83.3% (80, 87)(p=0.073 log-rank检验)。风险比为0.750 与95% CI 0.547 C 1.028，至-事件时间终点可能受从IFN+Ara-C交叉至格列卫高交叉率影响。主要细胞遗传学缓解，血液学缓解，最小残留疾病评价(分子学缓解)，至加速期或原始母细胞危象时间和生存是主要次要终点，表14中显示缓解数据。格列卫组与IFN + Ara-C组中比较(评价缓解未考虑交叉数据)，完全血液学反应，主要细胞遗传学缓解和完全细胞遗传学缓解较高有统计意义。454例缓解者中至CCyR中位时间为6个月(范围2-64个月，第25至第75百分位 = 3至11个月 治疗22个月后只见10%缓解者)。分子学缓解被定义如下： 在12个月治疗后外周血中bcr-abl转录物量(用实时定量逆转录聚合酶链反应检测测量)的减低超过标准化基线3 个对数单位。只在有完全细胞遗传学缓解12个月或以后(N = 333)患者子组中评价分子学缓解。在格列卫组中在12个月时有完全细胞遗传学缓解患者中分子学缓解率为59%和在24个月时72%。在1,067例CML慢性期患者中用来自FACT-BRM(癌症治疗- 生物反应修饰物功能性评估)仪器的身体，功能性，和治疗-特异性生物反应修饰物尺度(modifier scales)评估患者-报道的干扰素毒性的一般效应。用IFN治疗患者中。在1个月治疗至6个月治疗后中位指数从基线减低13%-21%，与IFN毒性症状增加一致。用格列卫治疗患者中位指数从基线无表观变化。晚期慢性期CML和晚期CML： 三项国际，开放，单组2期研究在有Ph+ CML：1)慢性期IFN治疗失败后，2)加速期疾病中，或3)粒性母细胞危象患者中进行，以确定格列卫的安全性和疗效。约45%患者为妇女和6%为黑人。在临床研究中38%-40%患者为60 岁和10%-12%患者为70岁。慢性期，既往干扰素-α治疗： 532例患者试验起始剂量400 mg；允许剂量递增至600 mg。按照患者对以前干扰素反应分布在三个主要类别：未能达到(6个月内)，或丧失完全血液学反应(29%)，未能达到(1年内)或丧失主要细胞遗传学缓解(35%)，或对干扰素不能耐受(36%)。患者曾接受中位14个月既往IFN治疗在剂量25 × 106 IU/周和是全部在晚期慢性期，有从诊断中位时间32个月。 在血液学缓解率基础上评价有效性和通过骨髓检查评估主要细胞遗传学缓解率(直至Ph+中期35%)或完全细胞遗传学缓解(Ph+中期0%)。治疗中位时间 29个月有81%患者治疗24个月(最大= 31.5个月)。表15报道疗效结果。证实IFN不能耐受患者中主要细胞遗传学缓解率较高(66%)和细胞遗传学失败(64%)比血液学失败患者 (47%)较高。有细胞遗传学失败患者，有血液学失败患者94 %，和IFN-不能耐受患者92%达到血液学缓解98%。加速期： 纳入加速期疾病235例患者。这些患者符合以下标准之一或更多：在外周血或骨髓中15%-&30%原始母细胞；在外周血或骨髓中30%原始母细胞+早幼粒细胞；20%嗜碱性在外周血中；和血小板&100 × 109/L。首先77例患者开始在400 mg，其余158例患者起始在600 mg。评价有效性主要地基于血液学缓解率，报道为或完全血液学反应，无白血病证据(即，从骨髓和血液清除原始母细胞，但对完全缓解无完整外周血恢复)，或返至慢性期CML。也评价细胞遗传学缓解。45%治疗24月(最长=35个月)患者治疗中位时间是18个月。表15报道疗效结果。加速期CML的缓解率600 mg剂量组高于400 mg组：血液学缓解(75%相比64%)，证实和未经证实主要细胞遗传学缓解(31%相比19%)。粒性母细胞危象： 纳入260例粒性原始母细胞危象患者。这些患者在外周血或骨髓中有30%原始母细胞和/或除肝或脾外有髓外造血；95例(37%)曾接受既往化疗为治疗或加速期或原始母细胞危象(“预治疗患者”) 而165例(63%)未曾(“未治疗患者”)。头37例患者开始400 mg；其余223例患者开始600 mg。评价有效性主要地基于血液学缓解率，报道为或完全血液学缓解，无白血病证据，或返至慢性期CML 使用如同加速期研究相同标准。也还评估细胞遗传学缓解。治疗12个月患者21%和治疗24个月(最长=35个月)10%治疗的中位时间是4个月。表15报道疗效结果。未治疗过患者比治疗过患者血液学缓解率较高(分别36%相比22%)，和接受最初剂量600 mg组高于400 mg(33%相比16%)。证实和未经证实主要细胞遗传学缓解率对600 mg剂量组也高于400 mg剂量组 (17%相比8%)。
&至血液学缓解中位时间是1个月。在晚期慢性期CML中从诊断中位时间32个月，估计达到MCyR的87.8%患者在达到其初期缓解后维持其缓解2年。在2年治疗后，估计85.4%患者无进展至加速期AP或原始母细胞危象BC，和估计总生存为90.8%[88.3, 93.2]，对用初始剂量600 mg患者加速期血液学缓解中位时间为28.8个月(对400 mg16.5个月)。达到MCyR患者估计63.8%在达到初始缓解后仍缓解2年。对400 mg组中位生存时间为20.9个月[13.1, 34.4]而尚未达到600 mg组(p=0.0097)。在400 mg相比600 mg剂量组，治疗2年仍活存患者分别估计为46.2%[34.7, 57.7]相比65.8%[58.4, 73.3]。在原始母细胞危象期中，血液学缓解估计中位时间为10个月。在达到其初始缓解后2年仍保持其缓解的血液学缓解者估计为27.2%[16.8, 37.7]。中位生存时间为6.9个月[5.8, 8.6]，而开始研究后2年有原始母细胞危象所有患者活存估计为18.3% [13.4, 23.3]。男性和妇女以及n较年轻和年龄大于65岁患者疗效结果相似。在黑人患者见到反应者，但黑人患者数太少不允许做定量比较。14.2 儿童CML 在一项开放，多中心，单组2期试验中总共纳入51例新诊断和未治疗CML慢性期患儿。患儿用格列卫340 mg/平方米/day治疗，缺乏限制剂量毒性无中断。8周治疗后78%患者中观察到完全血液学反应(CHR)。完全细胞遗传学缓解率(CCyR)为 65%，结果与成年观察到结果类同。此外，观察到16%患儿部分细胞遗传学缓解(PCyR)。大多数患儿达到CCyR发展，CCyR 3和10个月间至缓解中位时间根据Kaplan-Meier估计值6.74个月。一项开放，单组研究纳入14例干细胞移植或对干扰素-α治疗耐药后复发Ph+慢性期CML的患儿。患儿年龄范围3-20岁；3例3-11岁，9例 12-18岁，和2例为 &18岁。患者治疗剂量260 mg/平方米/day(n=3)，340 mg/平方米/day(n=4)，440 mg/平方米/day(n=5)和570 mg/平方米/day(n=2)。可供利用13例患儿细胞遗传学资料，4例达到主要细胞遗传学缓解，7例达到完全细胞遗传学缓解，和2例有最小细胞遗传学缓解.在第二项研究，对干扰素-α治疗耐药的Ph+ 慢性期CML中在剂量242和257 mg/平方米/day，2/3例患儿达到完全细胞遗传学缓解.14.3 急性淋巴细胞白血病 总共研究48例费城染色体阳性急性淋巴母细胞白血病(Ph+ ALL)有复发/难治性疾病患者，其中43例接受推荐剂量格列卫600 mg/day。此外在1期研究中的2例有复发/难治性Ph+ ALL患者接受格列卫600 mg/day。表16显示2期研究43例复发/难治性Ph+ALL患者有证实和未经证实血液学和细胞遗传学缓解率和2例1期患者。血液学缓解的中位时间是 3.4个月和MCyR中位时间是2.3个月。
&&14.4骨髓发育异常/骨髓增生性疾病 在患危及生命疾病伴随Abl，Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶不同患者群中进行一项开放，多中心，2期临床试验测试格列卫。这项研究包括7例 MDS/MPD患者。这些患者用格列卫治疗400 mg每天。纳入患者年龄范围20至86岁。在12篇文献病案和一项临床研究进一步报道24例MDS/MPD患者年龄2至79岁。这些患者也接受格列卫剂量 400 mg每天，除了3例患者接受较低剂量。在总共31例被治疗MDS/MPD患者群中，14例(45%)达到完全血液学反应和12例(39%)主要细胞遗传学缓解(包括10例完全细胞遗传学缓解)。16例患者有易位，涉及染色体5q33或4q12，导致PDGFR基因重排。这些患者所有血液学缓解(13例完全)。在12/14例患者中评价细胞遗传学缓解，他们全部缓解(10例患者完全)，14患者中只有1例(7%)无易位伴随PDGFR基因重排达到完全血液学反应和无1例达到主要细胞遗传学缓解。一例进一步PDGFR基因重排患者在骨髓移植分子学缓解后分子学复发。在文献发表2期研究中被治疗缓解患者7例患者的治疗的中位时间是12.9个月(0.8-26.7)和范围间1周和超过18个月。表17中提供结果。2期研究患者的缓解时间范围141+天至457+ 天。
&14.5 侵犯性全身性肥大胞增生症 在危及生命疾病伴随Abl，Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶不同患者群进行试验格列卫的一项开放，多中心，2期研究。研究包括5例侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)患者用100 mg至400 mg格列卫每天治疗。这5例患者年龄49至74岁。除这5例患者外，发表10例病案报道和病案系列描述另外23例ASM患者使用格列卫，其年龄26至85 岁也接受100 mg至400 mg格列卫每天。从发表报告和2期研究中20/28例ASM用格列卫治疗患者评价细胞遗传学异常。这20例患者中7例有FIP1L1-PDGFR融合激酶(或CHIC2缺失)。有细胞遗传学异常患者主要为男性和有嗜酸粒细胞增多伴随其全身肥大细胞病。两例患者有近膜[juxtamembrane]区内Kit突变(一例 Phe522Cys和一例K509I)和四例患者有D816V c-Kit突变(认为对格列卫不敏感)，一例同时有CML。被治疗28例ASM患者中8例(29%)达到完全血液学反应和9例(32%)部分血液学缓解(61%总缓解率)。对在2期研究中5例ASM患者格列卫治疗中位时间是13个月(范围1.4-22.3个月)而医学文献发表所述缓解患者1个月和30个月以上间。表18中提供在ASM中对格列卫缓解率的总结。文献的患者缓解时间范围从1+至30+个月。
&侵犯性较低形式的系统性肥大细胞增多症(SM)患者中未曾显示格列卫有效。所以皮肤肥大细胞增多症，不活跃系统性肥大细胞增多症 (阴燃SM或孤立骨髓肥大细胞增多症)，伴克隆血液学非肥大细胞系疾病，肥大细胞白血病，肥大细胞肉瘤或皮肤外肥大细胞瘤的SM患者不建议使用格列卫。 c-Kit的D816V突变隐藏患者对格列卫不敏感和不应接受格列卫。14.6高嗜酸细胞综合征/慢性嗜酸细胞白血病 一项开放，多中心，2期研究在有危及生命伴随Abl，Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶不同的患者群中进行格列卫试验。该研究包括14例高嗜酸细胞综合征 /慢性嗜酸性白血病(HES/CEL)患者。HES患者用100 mg至1000 mg格列卫每天治疗。这些患者年龄范围16至64岁。以病案和系列病案发表进一步162例HES/CEL患者报道年龄11至78岁。这些患者接受格列卫剂量75 mg至800 mg每天。表19总结了血液学缓解率。对于文献发表患者缓解时间范围6+周至44个月。
&&14.7 隆凸性皮肤纤维肉瘤 隆凸性皮肤纤维肉瘤(DFSP)是一种皮肤软组织肉瘤。其特征是染色体17和22的易位导致胶原类型1α1基因和PDGF B基因的融合。一项开放，多中心，2期研究在有危及生命疾病伴随Abl，Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶的不同患者群中进行格列卫试验。该研究包括12例DFSP患者试验用格列卫800 mg每天(年龄范围23至75岁)。DFSP是在初期手术切除后转移，局部复发和在纳入研究时不考虑进一步手术。进一步用格列卫6例治疗DFSP患者中5 例曾以病案发表报道，其年龄范围18个月至49岁。所以被治疗DFSP总人群由18例患者组成，其中8例有转移疾病。在发表文献报道的成年患者用或400 mg(4例)或800 mg(1例)格列卫每天治疗。单个儿童患者接受400 mg/平方米/daily，随后增加至520 mg/平方米/daily。10例患者有PDGF B基因重排，5例没有可利用的细胞遗传学和3例有复杂的细胞遗传学异常。表20中描述了对治疗的反应。
这18例患者中12例或达到完全缓解(7例患者)或在部分缓解后手术去除疾病(5例患者，包括1例儿童)总完全缓解率67%。进一步3例患者达到部分缓解，总缓解率83%。有转移疾病的8例患者中5例缓解62%)，其中3例完全(37%)。对10例有PDGF B基因重排研究患者，有4例完全和6例部分缓解。在2期研究中缓解中位时间为6.2个月，最长时间24.3个月，已发表文献中范围在4周和超过20个月间。14.8 胃肠道间质瘤 不可切除和/或恶性转移GIST 在不可切除或转移恶性胃肠道间质瘤(GIST)患者中进行两项开放，随机化，多国3期研究。两项研究设计相似允许预先确定安全和疗效结合分析。两项研究总共纳入1640例患者和按1:1随机化口服接受或400 mg或800 mg每天连续直至疾病进展或不可接受毒性。在400 mg每天治疗组患者经受疾病进展允许交叉至接受用800 mg每天治疗。研究被设计成比较剂量组间缓解率，无进展生存和总生存。患者纳入时中位年龄60岁。纳入患者男性58%。所有患者有CD117阳性不可切除和/或转移恶性GIST病理学诊断。两项研究主要目的是评价国无进展生存(PFS)与一项研究次要目的总生存(OS)或另一项研究次要目的总生存与PFS。计划分析来自两项研究进行合并数据的OS和PFS。表21中显示合并分析结果。
&联用研究中位随访是37.5个月。未观察到治疗组间总生存差别(p=0.98)。从400 mg/day治疗组交叉至800 mg/day治疗组(n=347)后疾病进展患者中位时间3.4月和交叉暴露于格列卫后平均7.7月。有Kit(CD117)阳性不可切除或转移恶性GIST患者中进行一项开放，多国2期研究。该研究纳入147例患者和随机化至接受或400 mg或600 mg口服q.d.直至36个月。研究的主要结局是客观缓解率。纳入时需至少一个部位肿瘤可以测量，和根据美国西南肿瘤组(SWOG)标准描述缓解特征。2 剂量组间缓解率无差别。400 mg组缓解率68.5%和600 mg组67.6%。至缓解中位时间12周(范围3-98周)和估计缓解中位时间为118周(95% CI: 86，未达到)。GIST的辅助治疗 在一项多中心，双盲，安慰剂-对照，随机化研究涉及713例患者中在辅助情况研究格列卫。完成原发性GIST大部切除后，患者被随机化至两组之一：格列卫 400 mg/day或匹配安慰剂共1年。患者年龄范围18至91岁。包括组织学诊断免疫组化表达KIT蛋白原发GIST和肿瘤大小最大径3 cm，注册前14至17天内完成原发GIST大部切除的患者。研究的疗效终点是无复发生存(RFS)被定义为从随机化日期至任何原因复发或死亡日期的时间，在中位随访14.0个月，在格列卫组中有30次RFS事件相比较安慰剂组70次RFS事件(风险比=0.398[95% CI: 0.259，0.610]，p&0.0001)。据中期分析，仍接受安慰剂患者允许交叉至格列卫。当前随访时间太短不能评价生存。
图3 无复发生存
15 参考文献 1. Preventing Occupational Exposures to Antineoplastic and Other Hazardous Drugs in Health Care Settings. NIOSH Alert .2. OSHA Technical Manual, TED 1-0.15A, Section VI: Chapter 2. Controlling Occupational exposure to Hazardous Drugs. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html3. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP guidelines on handling hazardous drugs. Am J Health-Syst Pharm. 2-1193.4. Polovich, M., White, J. M., & Kelleher, L.O. (eds.) 2005. Chemotherapy and biotherapy guidelines and recommendations for practice (2nd. ed.) Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society16 如何供应储存和处理 各薄膜衣片含100 mg或400 mg伊马替尼游离碱。100 mg片非常暗黄至棕桔色薄膜衣片，圆双凸有斜边，一侧凹入“NVR”另一侧“SA”，每瓶90 片-NDC 400 mg 片非常暗黄至棕桔色薄膜衣片，卵圆形双凸有斜边，一侧凹入“400”另一侧记号，和各侧记有“SL”每瓶30片-NDC 贮存和处理：贮存在25°C(77°F)；外出时允需至15-30°C (59-86°F)[见美国药典控制室温]。防潮。按美国药典在密封容器中发放。应考虑适当处置和遗弃抗癌药的方法。这个问题已发布几个指导原则。不要压碎格列卫片。应避免压碎片与皮肤或粘膜直接接触，如发生接触时按参考文献彻底冲洗。人员应避免暴露于压碎片。[见非临床毒理学(13.1)].
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