智慧树知到《药物设计学》章节测试答案
1、药物作用的靶点可以是
A:酶、受体、核酸和离子通道
正确答案：酶、受体、核酸和离子通道
2、属于生物大分子结构特征的是
B:分子间的共价键结合
C:分子间的离子键结合
D:多种单体的离子键结合
正确答案：多种单体的共聚物
3、药物与靶点发生的相互作用力主要是
A:分子间的共价键结合
B:分子间的非共价键结合
C:分子间的离子键结合
正确答案：分子间的非共价键结合
4、生物膜的基本结构理论是
正确答案：流动镶嵌学说
5、影响药物生物活性的立体因素包括
正确答案：立体异构,光学异构,顺分异构,构象异构
1、哪些信号的分子的受体属于细胞膜离子通道受体
2、cAMP介导的内源性调节物质有
正确答案：促肾上腺皮质激素
3、胞内信使cAMP和cGMP是由哪种酶分解灭活的
4、维生素D是哪类受体的拮抗剂
5、信号分子主要由哪些系统产生和释放
正确答案：神经系统,免疫系统,内分泌系统
1、下列哪种氨基酸衍生物是苯丙氨酸类似物
A:四氢异喹啉-3-羧酸
2、下列属于肽键（酰胺键）的电子等排体的是
3、维系肽的二级结构稳定的主要键合方式是
4、属于下丘脑的释放激素和释放抑制激素的主要活性肽是

5、当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的肽类似物又被称为
1、快速可逆性抑制剂中既与酶结合，又与酶-底物复合物结合的抑制剂称为
E:多底物类似物抑制剂
2、非共价键结合的酶抑制剂以不同的动力学过程与靶酶结合，遵循米氏方程的是
3、为了增加药物与酶之间的疏水结合，可引入的基团是
4、底物或抑制剂与酶活性位点的作用力包括
5、作为药物的酶抑制剂应具有以下特征
A:对靶酶的抑制作用活性高
C:对拟干扰或阻断的代谢途径具有选择性
D:有良好的药物代谢和动力学性质
1、下列物质中，哪种物质直接参与了核酸从头合成中嘧啶碱基的合成
2、核酸的生物合成中，胞嘧啶核苷酸是经以
3、下列抗病毒药物中，属于碳环核苷类似物的是
4、下列抗病毒药物中，属于无环核苷磷酸酯类化
5、siRNA的单恋长度一般为多少个核苷酸
1、药物在没得作用下转变成极性分子，再通过人体系统排出体外的生物转化过程称为
2、通常前药设计不用于
A:提高稳定性，延长作用时间
C:改变药物的作用靶点

D:提高药物在作用部位的特异性
3、本身没有生物活性，经生物转化后才显示药理作用的化合物称为
4、匹氨西林是半合成的广谱抗生素氨苄西林的前药，其设计的主要目的是
A:降低氨苄西林的胃肠道刺激性
B:增加氨苄西林的胃肠道刺激性
C:增加氨苄西林的水溶性，改善药物吸收
D:增加氨苄西林的脂溶性，促进氨苄西林的吸收
5、按照前药原理常用的结构修饰方法有
1、普鲁卡因的酯基被替换成了下列哪个基团而开发成了抗心律失常药普鲁卡因胺？
2、非经典的生物电子等排体不包括
A:环与非环结构及构象限制
3、狭义的电子等排体是指（）都相同的不同分子或基团
4、非经典的电子等排体是指原子或基团不一定相同，但（）及其他性质与母体化合物是相似的分子或基团
5、下列哪个选项属于Me-too药物的专利边缘的创新策略
B:局部化学结构进行改造
1、关于孪药下列说法不正确的是
A:可分为同孪药和异孪药
B:同孪药均为对称分子
C:异孪药为不对称分子
D:可减少各自的毒副作用
2、关于多靶点药，下列说法不正确的是
A:HAART鸡尾酒疗法为多药单靶点药
B:多组分药物为多药单靶点药
C:单药多靶点药物的最大特点是其对多个靶点的低亲和力相互作用
D:单药多靶点药是指单体药物可以与体内的多个药物靶点发生相互作用进而产生生物学活性
E:单药多靶点药为严格意义上的多靶点药物
3、多靶点药物的设计方法不包括
4、孪药的连接方式包括
1、组合化学是利用一些基本的小分子单元通过化学或生物合成的方法，反复以哪种键合方式装配成不同的组合
2、通过（）可以从大量可能具有药物活性的分子结构中找到能够被预测到具有所需的理化性质和生物活性的结构。
3、组合化学库的构建最常采用的是线条密码法
4、组合化学方法合成的化合物应具有哪些特性
C:在亲脂性、电性及空间延展性等有差异
5、组合库的构建方法分为
1、化学基因组学是由哪两门学科演化和发展的
A:化学计量学、计算化学
B:化学计量学、有机化学
C:化学计量学、生物化学
D:药物化学、生物化学
2、从已确证的新颖蛋白靶标开始，筛选与其相互作用的小分子的研究方法是
3、分子文库计划得到那个组织的支持
4、下列哪种技术不能用于新药靶标的发现
5、筛选一个化学库的主要目的是
1、下面关于全新药物设计的描述错误的是
A:方法能产生一些新的结构片段
B:一般要求靶点结构已知的情况下才能进行
C:设计的化合物亲和力要高于已有的配体
D:设计的化合物一般需要自己合成
E:需要获得化合物的晶体结构
2、下面分子对接软件中不适用于虚拟对接的是
3、下面那个选项不是虚拟筛选中所用的三维结构数据库的名称
4、应用同源模建法预测未知蛋白的三维结构时，模板蛋白与预测蛋白的同源性一般不能低于
5、LUDI属于全新药物设计的那种设计方法
1、下列不属于基于配体的药物设计方法是
2、在没有靶酶的三维结构或未知分子作用模式的情况下，下列这些方法中无法使用的是
A:三位定量构效关系研究
C:基于配体的虚拟筛选
D:基于受体的全新药物设计
E:基于分子相似性的虚拟筛选
3、应用比较力场分析法进行3D-QSAR研究时，主要计算哪几种非共价相互作用力
4、有活性必需的特征原子的分子框架，在生物活性分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”的空间排列形式是指
5、下列不是考虑生物活性分子与受体结合的三维结构性质的研究方法是
B:基于结构的药物设计
E:基于分子对接的虚拟筛选
1、下列结构修饰中，降低透膜性的是
2、下列哪个体内过程不需要转运体参与
B:BBB对药物的摄取
C:GI对药物的外排作用
E:GI对药物的被动转运
3、下列对代谢反应描述正确的是
A:使药物分子变得更稳定
B:使药物分子的透膜性更好
C:使药物的水溶性变差
D:使药物分子的毒性变小
E:使药物的分子极性变大
4、下列哪些结构特征可能会产生hERG通道阻滞作用
5、下列哪些结构特征与药物的低吸收性质相关
1、下列哪条与前体药物设计的目的不符
A:延长药物的作用时间
D:降低药物的毒副作用
E:提高药物的组织选择性
2、药效学研究的目的包括
A:确定新药预期用于临床防、诊、治目的药效
B:确定新药的作用强度
C:阐明新药的作用部位和机制
D:发现预期用于临床以外的广泛药理作用
3、电子等排原理的含义包括
A:外电子数相同的原子、基团或部分结构
B:分子组成相差CH2或其整数倍的化合物
C:电子等排在分子大小、分子形状、电子分布、脂溶性、pKa、化学反应、氢键形成能力等方面全部或部分具有相似性
D:电子等排体置换后可降低药物的毒性
E:电子等排体置换后可导致生物活性的相似或拮抗
4、成盐修饰是前体药物设计的主要方法之一，下列可用于成盐修饰的药物是
正确答案：具氨基的药物、具羧基的药物、具烯醇基的药物、具酰亚氨基的药物
5、新药临床前安全性评价的目的
A:确定新药毒性的强弱
B:确定新药安全剂量的范围
C:寻找毒性的靶器官，损伤的性质、程度及可逆性
D:为药物毒性防治提供依据
E:为开发新药提供线索

人体中存在着众多生化反应, 而这些生化反应中存在着的各种非共价相互作用, 例如静电相互作用、氢键、范德华力及物质间的疏水亲水作用, 都在很大程度上影响着人体内各种酶的活性, 进而调节着人体的稳态.因此, 长久以来药物的发展都过分注重于以非共价作用与酶结合的药物上.因为非共价相互作用相对强度较小, 使得此类药物的特异性不尽人意, 而药物化学领域一再地企图通过优化药物结构、提高药物用量等方式提高其选择作用性.药物与酶的特异性结合也成为了药物化学中最引人关注的部分.而近来, 人们的目光越来越投向了另一个方向, 便是那些以共价作用与酶结合的药物共价抑制剂.人们认识到, 以共价作用与酶结合的药物, 相较于非共价药物, 由于其特殊的药代动力学性质, 使得共价药物的有效浓度大幅度降低, 有效作用时间大幅度增加.虽然对于共价抑制剂的毒性的恐惧和对其作用机理的探究不足, 阻碍了共价抑制剂的发展, 但更多关于酶化学、药代动力学、结合动力学等方面的了解, 又为我们打开了共价抑制剂发展的大门.

尽管药物研发界在很长一段时间内, 都因为共价抑制剂的高风险性, 尽量避开沿着这条研究方向去开发新药, 相当一部分共价抑制剂也是被偶然发现的, 甚至人们在一些共价抑制剂上市很多年以后才研究清楚它们的作用机制, 但这仍然不能否定共价抑制剂在药物发展史上举足轻重的地位.下面介绍若干个历史上最有名的共价抑制剂.

源自植物的邻羟基苯甲酸, 即水杨酸(salicylic acid), 是人类最早使用的解热镇痛药之一, 但由于水杨酸的酚羟基能与邻位的羧基形成分子内氢键, 这种诱导效应使得水杨酸的酸性较强(pK_a＝3.0), 对肠胃刺激很大.经过乙酰化改进后的乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid), 药品名称阿司匹林(Aspirin, 1), 于1898年由德国拜耳公司研发上市.直到20世纪70年代, 人们才研究清楚以阿司匹林为代表的非甾体抗炎药的作用机制.研究表明, 人体内的花生四烯酸(arachidonic acid, AA)经过代谢, 会生成前列腺素、血栓素和白三烯等生物活性物质.其中, 前列腺素与一系列的炎症、疼痛与发热症状有关, 而血栓素能提升血管张力和血小板的凝聚能力.阿司匹林通过与上述代谢过程中的花生四烯酸环氧合酶(cyclo-oxygen-ase, COX, 2)上的丝氨酸残基(Ser530)反应, 使之乙酰化, 从而不可逆地抑制COX的活性与前列腺素、血栓素的合成(Eq. 1).故阿司匹林等非甾体抗炎药有解热镇痛、预防心肌梗死等功效^[].

1929年, 英国医生Fleming在一次偶然的实验中, 首次发现了青霉素(Penicillin, 4), 从此人们打开了发现β-内酰胺类抗生素(β-lactam antibiotics)的大门.这类抗生素的作用靶标是革兰氏阳性菌的细胞壁, 通过竞争性地与参与细胞壁合成的转肽酶(transpeptidases, 5)的活性中心丝氨酸残基发生不可逆的共价结合, 抑制转肽酶的功能(Eq. 2), 使细菌无法合成细胞壁, 引起细菌溶菌死亡^[].

20世纪60年代, 抗癌药物氟尿嘧啶(Fluorouracil, 7)上市.这是一种基于生物电子等排体概念而开发出的抗癌细胞代谢的不可逆共价药物.氟尿嘧啶进入体内被癌细胞摄入后先转化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FUDRP, 8), 与胸苷酸合成酶(thymidylate synthetase, TS, 9)的亲核基团发生迈克尔加成反应, 紧接着与辅酶5, 10-次甲基四氢叶酸(11)作用.由于F原子电负性高、半径小, C—F键键能很高, 在代谢过程中不易断裂, 导致癌细胞无法合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸(TDRP, 13), 且胸苷酸合成酶(9)与反应后的辅酶无法脱落, 从而不可逆地抑制癌细胞的DNA合成(), 最终达到杀死癌细胞的目的^[].

20世纪80年代, 一款直接作用于胃壁细胞的质子泵(proton pump, PP)的抗溃疡药奥美拉唑(Omeprazole)问世. 1998年, 抗血小板药物氯吡格雷(Clopidogrel)率先在美国上市.这两款名药的作用机理均是基于二硫键的形成, 由于其作用机理的特殊性, 在后文的二硫键板块中将做进一步介绍.

天然产物中存在很多结构可以用于共价抑制剂的研发, 这其中绝大多数是迈克尔受体(Michael acceptor).具体的结构特点主要可以划分成以下几种类别: α, β-不饱和内酰胺(α, β-unsaturated lactams)、α, β-不饱和内酯(α,

微囊藻毒素(Microcystins)是α, β-不饱和大环内酰胺中最普遍的成员, 它们的大环骨架可以看作一个环七肽.微囊藻毒素有诸多生物活性, 其中有报道称微囊藻毒素-LR (Microcystin-LR, 14)可以与丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸化酶(PP1、PP2A)上的半胱氨酸残基发生迈克尔加成反应形成共价键^[].海藻螺旋酰胺A (Thalassospiramide A, 15)含有一个核心的十二元大环, 据报道, 其能与人calpain 1蛋白酶(HCAN1)上的半胱氨酸残基(Cys115)形成共价键, 以纳摩尔水平抑制其活性^[].海洋小单胞菌酶素A (Rakicidin A, 16)含有对生物活性至关重要的4-酰胺基-2, 4-戊二烯酰胺片段, 其对某些特定酶的半胱氨酸残基的亲和性使其对某些癌细胞系显示出细胞毒性^[].另一些非环肽结构的α, β-不饱和内酰胺天然产物也显示出了出色的抑制活性.例如Pyrrolidine A (17), 据报道其对人早幼粒细胞白血病HL-60细胞具有0.1微摩尔级别的细胞毒性^[].另外还有钩吻素B (Gelegamine B, 18), 尽管这种α-亚甲基内酰胺结构活性没有相应的内酯高^[], 但这仍然不失为一种好的结构研究思路.

渥曼青霉素(Wortmannin, 19)是胞内磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylinositol kinase, PI3K)的共价抑制剂, 其与相应激酶的ATP口袋中的赖氨酸(Lys802)残基以共价键的方式结合, 分子中的呋喃环被打开()^[].渥曼青霉素及其衍生物与西妥昔单抗或多西他赛组合, 在临床试验中被用于治疗头颈部鳞状细胞癌^[].具有丁烯羟酸内酯环结构的洋地黄毒甙元(Digtitoxigenin, 20)是强心苷(Cardenolides)家族中的一员.研究表明, 其对心脏显示出的毒性与丁烯羟酸内酯环结构有着直接的关系^[].另一类α, β-不饱和内酯天然产物具有环外亚甲基-γ-内酯的结构, 其代表化合物有小白菊内酯(Parthenolide, 21)及亮绿蒿内酯(Arglabin, 22).这类化合物对于宫颈癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、甲状腺癌以及乳腺癌等癌细胞系具有微摩尔水平的细胞毒性^[]. 2015年,

27)是环戊烯酮前列腺素(CyPGs)系列化合物中的一种, 其作为一种内源化合物, 具有丰富的生物学活性, 包括抗炎以及神经保护等作用^[].具有贝壳杉烷骨架的化合物Eriocalyxin B (28)、冬凌草素甲(Oridonin, 29)和延命素(Enmein, 30)均具有环外亚甲基环戊酮的活性结构.据报道, 这类化合物可以与半胱氨酸残基共价结合, 抑制NF-κB信号的传导, 具有广泛的生物活性^[].另一种化合物除了含有常见的烯酮迈克尔受体外, 还含有环丙基芳构化亲电受体, 这类物质就是隐陡头菌素(Illudin)及其衍生物如HMAF (31), 其亲电芳构化机制如所示.研究表明,

上述的天然产物或存在高毒性、低活性、低选择性或高成本等缺点, 不适合直接用作药物, 但它们新颖多样的结构却能给共价抑制剂的研发带来诸多灵感.

2.   不可逆共价抑制剂反应基团的主要类型

不可逆共价抑制剂分子分为导引头与弹头(warhead)两个部分.进入体内后, 导引头与目标靶蛋白结合位点先形成非共价相互作用, 随后弹头与目标亲核氨基酸残基发生不可逆共价结合().正因为发生了不可逆共价结合, 使得不可逆共价抑制剂在很大程度上可以增加作用时间, 减少药物用量.本文将主要介绍三种最常见的弹头:迈克尔受体类、磺酰氟类、二硫键类.

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一, 而其中非小细胞肺癌占80%, 有生长分裂较慢、扩散转移相对较晚的特点.中国国内的非小细胞肺癌患者, 其表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因有较大概率会发生突变, 而针对该突变的抑制剂可以迅速缩小肿瘤, 但对于绝大多数晚期肺癌患者, 服用传统肺癌药物如第一代EGFR抑制剂厄洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、阿法替尼(Afatinib, 34)等后1~2年即会出现明显的耐药反应.产生耐药性的原因为其EGFR基因发生了二次突变[EGFR酪氨酸激酶(EGFR TKI) T790M耐药性突变及EGFR酪氨酸激酶的敏化]^[].对抗EGFR的二次突变成为了晚期肺癌治疗的关键. AZD9291 (35)为AstraZeneca公司研发的新型口服、高效第三代不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂, 对于EGFM TKI敏化及T790M二次突变患者有良好的选择性治疗效果, 对于普性的EGFR突变也有较好的活性.第一代EGFR TKI对二次突变的低选择性也在一定程度上表明第一代EGFR TKI对EGFR敏化及T790M二次突变有着诱导作用.而使用AZD9291则不会出现该种获得性耐药^[].

AZD9291通过与EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点的Cys797残基形成共价键结合, 阻断EGFR T790M突变细胞的信号通路与抑制细胞生长来起到抑制作用^[].

后二者有许多相同结构, 例如与EGFR上半胱氨酸残基反应的亲电基团的位置、反应基团连接的侧基等.而AZD9291在体系结构上是独特的, 例如其亲电反应基团连接在嘧啶环C-2位、嘧啶五号位无取代等, 该独特结构特征也影响了其强药物活性、高选择性^[].

这些都加强了Acalabrutinib的临床安全性, 改善了其临床的应用效果^[].

与早些年上市的其他BTK不可逆共价抑制剂如Ibrutinib的丙烯酰胺弹头相比, Acalabrutinib的弹头被改造成了甲基修饰的丙炔酰胺, 然而它们与BTK的作用机理却是非常相似的.与较为常见的丙烯酰胺弹头一样, 这里的甲基修饰的丙炔酰胺弹头在以腺嘌呤衍生类似物为导引头片段的引导下, 与BTK的Cys481残基上的巯基发生迈克尔加成反应, 从而与之形成共价键, 永久性的占用了该BTK分子的活性口袋, 不可逆的抑制了该BTK分子的生化活性^[].

细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinases, CDKs), 在调节真核细胞周期和转录中发挥了重要作用.化学遗传学的研究证据表明, CDK2活性的异常与癌症的发展直接相关.而发展CDK2抑制剂, 给治疗具有确定遗传特征的肿瘤提供了一种新颖的思路.最近报道的化合物NU6300 (41), 能够选择性的与CDK2中的非保守赖氨酸(Lys89)形成共价键, 而NU6300也是第一个成功应用于生物化学和结构研究的CDK2不可逆共价抑制剂^[].

对NU6300与CDK2/cyclin A的共价复合物(42)的晶体结构研究表明, 位于靶向蛋白CDK2中口袋铰链区的Glu81、Leu83和Asp86残基中的相应原子与NU6300导引头片段之间形成氢键, 而Lys89上的氨基与NU6300上的乙烯基砜弹头片段发生迈克尔加成反应形成共价键^[], 从而发挥其不可逆共价抑制剂的作用.

蛋白质激酶的不可逆共价抑制剂大多数是以半胱氨酸的巯基作为亲核基团来开发的, 而基于赖氨酸的氨基来开发的却较为少见. NU6300无疑在这个领域开了一个好头.开发拥有类似弹头基团的药物, 在研究CDKs靶向赖氨酸的药理学上发挥着重要的作用^[].

磺酰氟(Sulfonyl fluoride)亲电子试剂作为蛋白质不可逆共价抑制剂和反应性探针, 在化学生物学、药物化学等领域发挥着越来越重要的作用.早在20世纪20, 30年代, 德国化学家就已经发现了许多磺酰氟的相关反应特性^[], 并最初被用作杀虫剂, 直到20世纪60年代, 其抑制酯酶的作用机制才首次被报道^[].然而磺酰氟在药物方面的相关研究工作却在20世纪50年代几乎中断了.如今, 由于共价药物的市场复兴以及磺酰氟在许多生化反应中表现出的优异性能, 人们又重拾了对于它的研究热情.

作为蛋白质不可逆共价抑制剂或探针的弹头, 相比于更加常见且反应活性更高的磺酰氯(Sulfonyl chloride), 磺酰氟拥有更长的生物半衰期, 但又在生物相容性(主要包括水稳定性)与蛋白质反应性之间有着适当的平衡^[].另外一方面, 由于氟原子具有极高的电负性, 相比于磺酰氯, 磺酰氟在抗还原性方面有着优异的性能.换句话说, 对于磺酰氟, 亲核试剂只能进攻硫原子, 氟离子离去, 发生加成消除机理的取代反应; 而对于磺酰氯, 则可能发生取代或还原反应两种可能().除此之外, 相比于丙烯酰胺弹头几乎只能与半胱氨酸残基的巯基发生反应, 磺酰氟弹头除了主要与丝氨酸(Ser)残基的羟基发生反应外, 还能特异性的修饰苏氨酸(Thr)、赖氨酸(Lys)、酪氨酸(Tyr)、半胱氨酸(Cys)和组氨酸(His)的残基^[].上述的这些特点, 使得磺酰氟试剂越来越能够引起药物化学家的研究兴趣, 人们想利用磺酰氟弹头, 开发出一些新颖的不可逆共价抑制剂药物.

而说到磺酰氟类不可逆共价抑制剂, 就不得不谈到FSBA家族49~52.我们很容易地发现FSBA的结构特点:磺酰氟苯甲酰基取代了原ATP中的三磷酸酰基.开发这种ATP类似物的目的最初是为了探究谷氨酸脱氢酶(glutamate dehydrogenase)结合位点中的亲核残基.进一步的研究表明, FSBA及其衍生物能够与酪氨酸激酶(tyrosine kinases)Src家族的全部9个成员上的赖氨酸残基(Lys295)共价结合^[].而相比于乙烯基砜类共价抑制剂, 磺酰氟类共价抑制剂在对抗脱靶激酶上的效力更高^[].

二硫键是一种在多肽链中常见的化学键, 连接着不同肽链或同一肽链的不同部分, 且其因稳定性较好, 在蛋白质分子中起着稳定结构的重要作用.

而以形成二硫键为主要功能结构的药物, 也在共价抑制剂药物市场上, 占据着不可或缺的重要作用.常见的如肠道药物奥美拉唑(Omeprazole, 53)、心血管药物氯吡格雷(Clopidogrel, 54)等.该类药物最大的特点为不直接与某一氨基酸发生反应, 而是先在特定的体内环境下发生一定程度的结构变化, 该结构的变化也促进了进一步与半胱氨酸的特异性结合.

以奥美拉唑(Omeprazole, 53)为例, 该药物的主要功能为治疗胃溃疡及反流性食管炎.胃酸分泌的最后一步为H⁺/K⁺-ATP酶催化下的质子转移, 而奥美拉唑即为该质子泵的抑制剂^[].在中性pH条件下, 奥美拉唑分子并不抑制该ATP酶的反应活性, 而在肠胃中胃酸pH条件下却可以特异性的抑制该酶的作用^[].

研究表明, 奥美拉唑体外本无活性, 其抑制活性是由它代谢后生成的高反应活性的次磺酰胺结构(58)实现.奥美拉唑在胃酸的酸性条件下, 经由螺环中间体(spiroderivate, 55), 通过Smiles重排形成次磺酸(sulfenic acid, 56), 随后分子内脱去一分子水形成活性代谢物次磺酰胺(sulfonamide, 58).该次磺酰胺结构为奥美拉唑在人体内起抑制作用的最终结构.其抑制活性则体现在, ATP酶中侧链上的Cys813(57)亲核进攻该高活性次磺酰胺结构, 形成稳定的二硫键(59), 不可逆的抑制质子泵的活性(), 从而起到共价抑制的作用^[][], 发挥其抗溃疡的功效^[].

另一个形成二硫键的经典药物为1998年问世的抗血小板高聚集药物氯吡格雷(Clopidogrel, 54).

血小板为人体内重要的凝血物质, 人体血液中的血小板含量会稳定在一定的水平上, 而过高的血小板含量则会造成血小板聚集而阻塞人体动脉血管, 造成各类心血管疾病.

氯吡格雷同奥美拉唑相同, 自身本无活性, 其活性部分为自身的代谢产物.氯吡格雷分子经体内的细胞色素P450氧化后生成羟基噻吩环(60), 羟基噻吩环经过双键的重排后(61)被水解, 生成含有硫醇基团的羧酸开环产物(62), 而其游离出的巯基便是其活性基团.该基团通过选择性的与P₂Y₁₂-ADP受体上的半胱氨酸残基(63)发生氧化反应, 构建二硫桥键(64)从而改变受体的构象, 不可逆的抑制该受体的活性(), 从而阻断血小板的聚集^[].

上述提到的不论是奥美拉唑还是氯吡格雷, 距离其问世都过去较长时间了, 而以形成二硫键为模式的药物也被其他不同机理抑制剂的风光所掩盖, 但也不乏依旧有优秀的以形成二硫键为弹头的新药物问世, 普拉格雷(Prasugrel, 65)就是其中之一.

普拉格雷与氯吡格雷相同, 是一种噻吩吡啶类P₂Y₁₂-ADP受体不可逆抑制剂, 于2009年被批准在欧洲使用, 主要针对急性冠动脉综合症(acute coronary syn- drome, ACS)患者的心血管血栓等疾病^[].而其作用机理与氯吡格雷不尽相同, 普拉格雷本身为其活性分子的前驱体, 在进入肠道后, 普拉格雷会迅速代谢水解, 因为其结构中已含有活性结构的前驱结构(乙酰氧基噻吩环), 故不涉及体内酶的氧化, 极大的提高了其药效释放速率.其前驱体水解后发生互变异构, 并再次水解, 游离出其活性的巯基结构.

与氯吡格雷相比, 普拉格雷可以更快、更稳定地抑制腺苷二磷酸(adenosine diphosphate, ADP)诱导的血小板聚集, 所以比氯吡格雷更加高效^[].同时, 普拉格雷不会与质子泵抑制剂(如奥美拉唑)产生拮抗反应, 故应用范围较氯吡格雷更为广泛^[].不足的是, 普拉格雷一定程度上提高了病人大出血的危险性, 也在一定程度上影响了该药物的大规模使用.

可逆共价抑制剂的结构与作用机制与不可逆共价抑制剂均相似, 而不同的是其与目标靶蛋白的共价结合是可逆的().可逆共价抑制剂的亲电弹头多为氰基、酮羰基等可逆亲核加成反应受体.而其与靶标共价结合的可逆性, 使得可逆共价抑制剂的药代动力学特征介于不可逆共价抑制剂和非共价抑制剂之间.可逆共价抑制剂在一定程度上继承了不可逆共价抑制剂作用时间长、有效浓度低等优点, 同时也减少了脱靶带来的毒性风险.

2012年, Taunton团队^[]报道了经α-氰基修饰的丙烯酰胺类半胱氨酸可逆共价抑制剂.前文中已经提到了具有丙烯酰胺弹头的靶向半胱氨酸不可逆共价抑制剂, 这些不可逆共价抑制剂有些也成功获批上市.然而, 基于对药物脱靶风险的担忧, 考虑如何调节丙烯酰胺弹头的性能也就显得很有必要了.而在丙烯酰胺的α位引入吸电子基团, 例如氰基, 便是一种方法.以化合物68为例^[], 在丙烯酰胺的α位引入氰基不仅可以增加其亲电性, 提高其与半胱氨酸残基的反应性, 同时也大大增强了α-H的酸性, 使得迈克尔加成的逆反应可以在生物体内的条件下发生.另一方面, 通过调节β位基团的位阻大小, 可以调节α-H的脱除速率, 从而调节迈克尔加成逆反应的速率. β位基团的位阻越大, 处于酶口袋中的药物分子上的α-H越难以被碱脱除^[], 迈克尔加成的逆反应的速率也就越低, 从而增加药物的作用时间().

不难发现, 对于具有丙烯酰胺弹头的共价抑制剂, 通过调节α位引入的吸电子基团的吸电子能力和β位基团的位阻大小这两种方法, 可以综合调节丙烯酰胺弹头的亲电性能, 这种方法对于开发出更多更安全有效的丙烯酰胺类共价抑制剂具有重要的意义.

从一百二十年前面市的阿司匹林开始, 共价抑制剂对人类健康做出了重要的贡献.而最近几年大量上市的激酶共价抑制剂给癌症化疗领域带来了新的曙光.越来越多的研究发现, 人类目前发现的许多重大疾病如恶性肿瘤等, 都受着激酶的调节, 而这些酶也成为了最引人注目的药物靶点.因此, 共价抑制剂因为其更强的选择性、抑制性、更少的药物用量、更低的耐药性等优势, 越来越成为激酶抑制剂领域的焦点.不仅在激酶治疗领域, 在很多其他治疗领域, 共价抑制剂也有广泛的用途.目前对共价药物的开发也逐渐从以往的偶然发现到精确设计过度, 尽管如此, 共价药物的开发难度依旧较大.而大量存在的非共价抑制剂的现成结构却被加以利用, 作为共价抑制剂的导引头, 通过结构分析, 在合适的部位连接上合适的弹头, 做适当的修改, 即可被改装成共价抑制剂^[].而要想进一步提升共价抑制剂的特异选择性, 开发全新的结构也就变得很有必要了, 这需要组合化学、蛋白质结构化学、计算机科学的共同合作.虽然大多数的共价抑制剂, 尤其是不可逆共价抑制剂, 具有一定的脱靶毒性风险和免疫过敏反应风险, 但是我们仍有理由相信, 只要能降低其副作用, 更好的提高药物的特异性, 那么共价抑制剂将会运用到更广泛的领域之中, 而这些冒险也是值得尝试的.

第1篇：高二化学知识点

高二化学选修5知识点：

少数含碳元素的化合物，如二氧化碳、碳*、一氧化碳、碳*盐等不具有有机物的*质。

①通过加成反应使之褪*：

②通过取代反应使之褪*：*类、—c≡c—的不饱和化合物

注意：苯*溶液遇浓溴水时，除褪*现象之外还产生白*沉淀。

③通过氧化反应使之褪*：含有—cho(醛基)的有机物(有水参加反应)注意：纯净的只含有—cho(醛基)的有机物不能使溴的四*化碳溶液褪*

④通过萃取使之褪*：液态*烃、环*烃、苯及其同系物、饱和卤代烃、饱和酯

①通过与碱发生歧化反应

(1)有机物：含有、—c≡c—、—oh(较慢)、—cho的物质

与苯环相连的侧链碳碳上有*原子的苯的同系物(与苯不反应)

3.与na反应的有机物：含有—oh、—cooh的有机物

与naoh反应的有机物：常温下，易与含有*羟基、—cooh的有机物反应加热时，能与卤代烃、酯反应(取代反应)

与na2co3反应的有机物：含有*羟基的有机物反应生成**和nahco3;含有—cooh的有机物反应生成羧**，并放出co2气体;

含有—so3h的有机物反应生成磺**并放出co2气体。

与nahco3反应的有机物：含有—cooh、—so3h的有机物反应生成羧**、磺**并放出等物质的量的co2气体。

4.与新制cu(oh)2悬浊液(斐林试剂)的反应

(1)有机物：羧*(中和)、**(先中和，但naoh仍过量，后氧化)、醛、还原*糖(葡萄糖、麦芽糖)、甘油等多羟基化合物。

(2)斐林试剂的配制：向一定量10%的naoh溶液中，滴加几滴2%的cuso4溶液，得到蓝*絮状悬浊液(即斐林试剂)。

(3)反应条件：碱过量、加热煮沸

①若有机物只有官能团醛基(—cho)，则滴入新制的*氧化铜悬浊液中，常温时无变化，加热煮沸后有(砖)红*沉淀生成;

②若有机物为多羟基醛(如葡萄糖)，则滴入新制的*氧化铜悬浊液中，常温时溶解变成绛蓝*溶液，加热煮沸后有(砖)红*沉淀生成;

(1)发生银镜反应的有机物：

含有—cho的物质：醛、**、**盐、**酯、还原*糖(葡萄糖、麦芽糖等)

向一定量2%的agno3溶液中逐滴加入2%的稀氨水至刚刚产生的沉淀恰好完全溶解消失。

(4)实验现象：①反应液由澄清变成灰黑*浑浊;②试管内壁有银白*金属析出

第2篇：高二化学上学期知识点

高二化学上学期重要知识点(一)

2、**氧化物不一定是非金属氧化物非金属氧化物不一定是**氧化物金属氧化物不一定是碱*氧化物

①*的分类：组成(含氧*、无氧*);电离(强*、弱*);物理*质(挥发**、不挥发

**);化学*质【(一元*、多元*)、热稳定*、(氧化**、非氧化**、还原**：h2shi)】

②含氧*可电离h的确定实质：羟基h的数目

③含氧*的命名及强弱判断

**强弱实质：非羟基o的数目

高二化学上学期重要知识点(二)

2、弱*的*式根——不与h+和oh-大量共存

3、注意条件——ph值、h+的离子浓度

4、离子间的氧化还原反应

高二化学上学期重要知识点(三)

1、结晶水合物是纯净物

2、单质：金属单质、非金属单质、稀有气体单质

注：非金属单质种类≠非金属元素种类(同素异形体)

定义：由氧元素和另一种元素组成的化合物(除of2，属于*化物)成盐氧化物不成盐氧化物：co、no氧化物碱*氧化物：绝大多数金属氧化物成盐氧化物

4.**氧化物：绝大多数非金属氧化物

第3篇：高二上化学知识点总结

高二的学生们，你们还在为化学复习而头痛吗？下面小编整理了关于高二上学期化学知识点总结，希望对大家有帮助！

元素符号和名称：n（氮）、p（*）、as（砷）、sb（锑）、bi（铋）

1、分子结构：nh3 电子式：结构式：n≡n（分子里n≡n键很牢固，结构很稳定）2、物理*质：无*无味气体，难溶于水，密度与空气接近（所以收集n2不能用排空气法）

3、化学*质：通常情况下氮气的化学*质不活泼，很难与其他物质发生反应，只有在高温、高压、放

电等条件下，才能使n2中的共价键断裂，从而与一些物质发生化学反应。

4、氮的固定：将氮气转化成氮的化合物。

分①自然固氮雷雨： nno2hno3 类生物固氮：豆科植物的根瘤菌天然固氮。②人工固氮：合成氨工业

1．n2o5（***酐）；n2o3（亚***酐）；no、no2（主要的大气污染物）no：无*气体，不溶于水，有毒，有较强还原* 2no+o2＝2no2；

no2：红棕*气体(颜*同溴蒸气),有毒,易溶于水,有强氧化*,造成光化学*雾的主要因素；2⑴3no2。

⑶ccl4溶解法：分别通入ccl4溶剂中，形成橙红*溶液为br2，另一种为no2。

⑷冷却法：将盛有气体的容器冷却，颜*变浅的是no2，有红棕*溶液产生的是br2。2no2(红棕*)

2、o2溶于水的计算：

1、物理*质：无*、有刺激*气味的气体，比空气轻，易液化(做致冷剂)，极易溶于水(1:700)2、分子结构：nhh

3电子式： hn 结构式：（极*分子，三角锥型）

3·h2o〓nh3 ↑+h2o（nh3·h2o不稳定，受热分解为nh3和h2o）⑵氨水对金属有腐蚀作用，氨水盛放在玻璃容器、橡皮袋或陶瓷坛中。⑶氨水中微粒有三种分子，三种离子。

3↑+cacl2+2h2o发生装置：固+固（加热）→气，与制△o2相同 收集：向下排空气法．．．．．．

（不能用排水法）检验：⑴用湿润的红*石蕊试纸靠近容器口（试纸变蓝）

⑵将蘸有浓盐*的玻璃棒接近容器口（产生白*）干燥：碱石灰（装在干燥管里）[不能用浓硫*、p2o5等干燥剂]

试管口塞一团棉花作用：⑴用稀硫*浸湿的棉花吸收多余氨气，防止污染大气；

⑵防止氨气与空气形成对流，使收集的氨气更为纯净。 氨气的其他制法：⑴加热浓氨水；⑵浓氨水与烧碱（或cao）固体混合等方法5、铵盐：白*晶体，易溶于水，受热分解，与碱共热反应放出氨气。nh△

注意：多数铵盐受热分解都产生氨气，但并不是所有铵盐受热都产生氨气。

⑴naoh溶液法：加入碱液后共热，产生的气体能使湿润的红*石蕊试纸变蓝。

⑵碱石灰法：碱石灰与某物质的固体在研钵中研磨，产生的气体能使湿润的红*石蕊试纸变蓝。

六、极*分子和非极*分子

1、由同种原子形成的共价键是非极*键，如：h—h、cl—cl键；由不同种原子形成的共价键是极*键，如：h–f、c=o键。2、极*分子和非极*分子的判断

⑴所有的双原子单质都是非极*分子如h2、cl2、n2等，所有的双原子化合物都是极*分子，如hf、hcl等。

⑵多原子分子极*和非极*的判断

经验规则：由两种元素组成的形如abn型的共价分子，当中心原子的化合价的绝对值等于最外层电子数时，分子一般是非极*的；反之，则为极*分子。

如常见的多原子非极*分子：co2、cs2、becl2（直线型），bf3、bcl3、so3（正三角型），ch4、ccl4（正四面体）；极*分子：co、pcl3等。

1、物理*质：无*易挥发、低沸点，69%的为浓**，98%的为发***。

（1）强**：如稀**可使石蕊试液变红。

（2）不稳定*：见光或加热易分解，**浓度越大，越不稳定。

浓**呈黄*是因为**分解产生的no2溶于**中，所以应把它保存在棕*瓶中，并放在*凉

处（注意不能用橡胶塞，因为**会腐蚀橡胶）。

（3）强氧化*：**越浓，氧化*越强，**与金属反应一般不放出*气。

注意：①钝化：冷的浓**和浓硫*可使fe、al发生钝化；可用铝罐车运输冷的浓**或浓硫*②王水：体积比为1:3的浓**和浓盐*的混合物，可溶解au、pt等不活泼金属；

制取**铜的最佳途径是：cu→cuo→cu(no3)2（消耗**最少，且不产生污染物），而用浓**不仅消耗的**最多，且产生最多污染气体；稀**次之。

3、**实验室制法：nano微热

八、氧化还原反应方程式的配平1、原则：化合价升降总数相等

2、步骤：划好价→列变化→求总数→配系数→细检查3、有关氧化还原反应的计算：用电子守恒去做，注意格式九、有关化学方程式的计算

（1）过量计算：先判断谁过量，再按不足的进计行算，有时需要讨论。

（2）多步反应的计算—关系法：先通过化学方程式或元素守恒找到关系式，再计算。

1．意义：化学反应速率是表示化学反应快慢程度的物理量。

2．表示方法：用单位时间内反应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表示。单位：mol/(l·min)或mol/(l·s)

3．计算公式：v=△c/△t，v表示反应速率，△c表示变化的浓度，△t表示变化的时间。

①是某一段时间内的平均速率，而不是指瞬时速率。

②同一反应，可用不同物质表示，数值可以不同，但表示的意义相同。

4、特点③不能用固体（如caco3）或纯液体（如h2o）来表示反应速率

④同一反应中，不同物质的速率之比等于相应的化学计量数（即系数）之比。如化学反应ma（g）+nb（g）=pc（g）+qd（g）

v（a）∶v（b）∶v（c）∶v（d）=m∶n∶p∶q

注意：比较反应速率时，可将不同物质表示的速率转换成同一物质表示的速率，再比较。5、影响反应速率的因素

（1）内因：参加反应的物质的*质

（2）外因：同一化学反应，外界条件不同，反应速率不同。

①浓度：对气体参加的反应或溶液中进行的反应有影响，其它条件一定时，增大反应物浓度，反应速率增大；减少反应物浓度，反应速率减少。

注意：纯固体（如碳）、纯液体（如水）没有浓度变化，改变它们用量的多少，其v不变。但固体的表面积越大，则v增大。

②压强：对于有气体参加的反应，增大压强，反应速率增大，减少压强，反应速率减少。

注意：a．增大压强实际上是增加了气态物质的浓度，因此压强对v的影响实质上是反应物的浓度对v的影响。

b．如果容器的体积固定不变，向体系中加入与反应无关的稀有气体，虽然体系总压强增大，但实际上各反应物浓度不变，故v不变。

ⅰ）恒温时，增大压强 引起 体积减小 引起 浓度增大 引起 反应速率加快ⅱ）恒容时，a、充入气体反应物引起 浓度增大 引起 反应速率加快

b、充入“惰气”引起 总压增大，但各物质浓度不变 引起 反应速率不变

ⅲ）恒压时，充入“惰气”引起 体积增大 引起 各反应物质浓度减小 引起 反应速率减慢③温度：对任何反应的速率都有影响，其他条件不变时，升温，通常使反应速率增大；

降温，使反应速率减小。注意：一般每升高10℃，化学反应速率大约增大2～4倍。

④催化剂：催化剂可以成千上万倍地增大反应速率。

a．催化剂在反应前后本身质量和化学*质都不改变，但物理*质如颗粒大小、形状可以改变。b．催化剂具有高效、专一*，但应防止催化剂中毒，工业生产上要对原料气进行净化处理。

1．研究对象：可逆反应在一定条件下进行的程度问题

2．定义：一定条件下的可逆反应，正、逆反应速率相等，反应混合物中各组分的浓度保持不变的状态。3．本质：v正＝v逆≠0

4．标志：平衡混合物中各物质浓度或百分含量保持不变。5．特点：逆、等、定、动、变、同

（1）判断可逆反应达到平衡状态的本质标志是v正＝v逆，即同一物质的消耗速率等于生成速率；其他标志还包括各组分的浓度、含量保持不变，有颜*的体系颜*不变等。（2）化学平衡的有关计算

①常用公式：转化率=已转化量（n、c、v、m等）/转化前总量×100%产 率=实际产量/理论产量×100%

m=m总/n总（求平均摩尔质量）

阿伏加德罗定律的重要推论：恒温恒压时：p1/p2=n1/n2；恒温横容时：v1/v2=n1/n2②常用方法：三行式解法、差量法

透彻理解化学平衡的六大特征--化学平衡标志的基础：

1、逆：化学平衡研究的对象是可逆反应，可逆反应不能进行到底，即反应过程中反应物（生成物）不能全部转化为生成物（反应物）。

2、动：达到平衡时，v（正）=v（逆）≠0，即化学平衡是动态平衡，正反应和逆反应仍在继续进行。3、等：v（正）=v（逆）＞0，它的具体含义有两个方面：

①用同一种物质来表示反应速率时，该物质的生成速率与消耗速率相等。即单位时间内生成与消耗某反应物（生成物）的量相等。

②用不同种物质来表示反应速率时速率不一定相等，但必须符合两方面i）表示两个不同的方向。

ii）速率之比=浓度的变化量之比=物质的量的变化量之比=化学方程式中相应的化学计量数之比4、定：因为v（正）=v（逆）≠0，所以同一瞬间，同一物质的生成量等于消耗量。总的结果是混合体．．．系中各组成成分的物质的量、质量，物质的量浓度，各成分的百分含量（体积分数、质量分数）．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．，转．化率等不随时间变化而变化．．．．．．．．．．．．

。5、变：改变影响化学平衡的条件，平衡就被破坏，正逆反应速率不再相等，平衡发生移动，直至建立新的平衡。6．化学平衡移动

（1）移动原因：内因：参加反应的物质的*质;外因：外界条件改变，使v正≠v逆

（2）移动方向：v正﹥v逆，向正反应方向移动；v正﹤v逆，向逆反应方向移动；v正=v逆，平衡不移动（3）移动结果：反应速率、各组分浓度、百分含量发生一定的变化

（4）影响因素：浓度、压强、温度等，其规律符合平衡移动原理，即勒沙特列原理。

浓度：在其他条件不变时，增大反应物浓度或减小生成物浓度，平衡向正反应方向移动；减小反应物浓度或增大生成物浓度，平衡向逆反应方向移动。

压强：对于反应前后气体总体积发生变化的反应，在其他条件不变时，增大压强，会使平衡向体积缩小的方向移动；减小压强，会使平衡向体积增大的方向移动。但对于反应前后气体总体积不改变的反应，改变压强平衡不移动。

温度：在其他条件不变时，升高温度，平衡向吸热反应的方向移动；降低温度，平衡向放热反应的方向移动。

催化剂：催化剂能缩短达到化学平衡所需的时间，但不能使平衡移动

（5）勒沙特列原理：对于已达到平衡的系统（可以是化学平衡、溶解平衡或电离平衡等），如果改变影响平衡的一个条件（如浓度、压强或温度），平衡就向能够减弱这种改变的方向移动。注意：平衡移动的结果是使这种改变“减弱”，但并不能完全消除。

（6）化学平衡图像问题：一看横纵坐标的意义，二看曲线变化趋势，三看关键点（起始点、最高点、最低点、拐点等），四看是否需要作辅助线（等温线、等压线）。

7、等效平衡：同一可逆反应在相同的反应条件（恒温恒容或恒温恒压）下，无论从正反应开始还是从相应的逆反应开始，或者从相应的反应中间某一时刻开始，经过足够的时间，反应都能达到平衡状态，且化学平衡状态完全相同，此即等效平衡原理。等效平衡的三种情况：

⑴在恒温恒容条件下，对于反应前后气体分子数不等的可逆反应，只改变起始加入物质的量，若通过可逆反应的化学计量数换算成同一边的物质的量．．．．与原平衡相同．．．．．，则两平衡等效．．．．．

。⑵在恒温恒容条件下，对于反应前后气体分子数不变的可逆反应，只要反应物（或生成物）的物质的量的比例与原平衡相同，则两平衡等效。

⑶在恒温恒压条件下，改变起始时加入物质的量，只要按化学计量数换算成同一边的物质的量之比与原平衡相同，则两平衡等效。

“等量”加料，等效平衡；

等体积的反应， “等比”加料，等效平衡；恒温恒压条件下，“等比”加料，等效平衡。n2(g)+3h2(g)

氨500℃（加快化学反应速率，催化剂活*大）条20mpa～50mpa（加快化学反应速率，提高转化率）件 （加快化学反应速率）的选择

1、电解质和非电解质均指化合物，单质和混合物既不是电解质又不是非电解质。2、判断电解质的关键要看该化合物能否自身电离。如nh3、so2等就不是电解质。

3、电解质的强弱要看它能否完全电离（在水溶液或熔化时），与其溶解*、导电*无关。4、离子化合物都是强电解质如nacl、baso4等；

共价化合物部分是强电解质如hcl、h2so4等，部分是弱电解质如hf、ch3cooh、h、hno2、h3po4、h2so3、h2co3、hclo、nh3·h2o等，部分是非电解质如酒精、蔗糖等。

1、弱电解质才有电离平衡，如水：2h2o

2、电离平衡的特征：等（v电离=v结合≠0）、动（动态平衡）、定（各微粒浓度一定）、变

3、影响电离平衡的外界条件：温度越高，浓度越小，越有利于电离。加入和弱电解质具有相同离子的强电解质，能抑制弱电解质的电离。4、电离方程式：

（2）弱电解质部分电离，用可逆符号；多元弱*分步电离，以第一步电离为主，电离级数越大越困难；

且各步电离不能合并。如:h3po4

三、水的离子积（kw）

1、由水的电离方程式可知：任何情况下，水所电离出的h+与oh–的量相等。

碱*溶液：c（h＋）<c（oh－） ph>7。ph越小，溶液**越强；ph越大，溶液碱*越强。ph减小1，相当于c（h＋）增大10倍。