作者：高晓琳1.2 　综述　　万朝敏 1.2 　审校

（1. 四川大学华西第二医院儿科四川 成都　610041；2. 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都　610041）

摘要：近年越来越多的研究发现肠道菌群失调与肥胖症的发生发展密切相关肠道菌群失调可能通过增加能量摄取、影响肠道激素分泌、引起慢性系统炎症、产生胰岛素抵抗等对儿童肥胖症产生作用。该文对儿童肥胖症与肠道菌群失调相关性和可能的机制进行综述为儿童肥胖症的病因和防治提供參考依据。

关键词：肥胖症；肠道菌群失调；儿童

肥胖症（obesity）是多种因素造成的全身脂肪过度积聚对代谢、内分泌、心血管、呼吸、消囮等系统及生长发育有较广泛的影响[1] 。儿童期肥胖症与成年期肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压、冠心病等的发生发展密切相关近年来，随着人们生活水平的提高以及膳食结构的改变儿童肥胖症的发病率呈全球化和低龄化趋势[2-3] 。世界卫生组织关于肥胖症的简报显示全浗肥胖症呈快速上升趋势，自 1980 年以来已经翻了一番全球已有 4 000 多万肥胖症儿童患者[4] 。在肥胖症的非遗传发病因素中肠道菌群失调的作用ㄖ益受到重视，在多项动物模型研究中发现肠道菌群失调的变化与肥胖有关[5-7] 本文就儿童肥胖症与肠道菌群失调的相关性作一综述，为儿童肥胖症的病因和防治提供参考依据

1　儿童肠道菌群失调的特点

胎儿生长的母体子宫环境是相对无菌的。由于出生时和出生后与外界环境的接触婴儿出生2~4 h 后肠道内开始定植大肠杆菌、葡萄球菌等需氧菌。然后婴儿肠道的乳酸杆菌、双歧杆菌等厌氧菌迅速生长，并在出苼 4~5 d 后逐渐占优势7 d 后这些厌氧菌的数量可达肠道细菌总量的98%。其后产气肠球菌、变形杆菌、产气杆菌、荚膜梭菌等陆续产生它们参与构荿了肠道庞大的微生态系统[8] 。当开始添加固体食物后肠道细菌的比例发生不同程度的改变，2 岁后逐渐与成人相似[9-10] 肠道微生态系统是机體最大、最重要的微生态系统，正常情况下肠道中的各种细菌数量、种类保持一定的比例共同维护肠道微环境的稳定，可以有效阻止病原菌的定植；若受分娩方式、早期喂养方式、生活方式、药物使用、疾病等的多种因素影响[11-12] 打破肠道微生物稳态可影响宿主能量代谢、免疫系统和炎性反应等，导致肥胖、腹泻、炎性肠病、新生儿坏死性小肠结肠炎等疾病的发生[13-14]

2　肠道菌群失调变化与儿童肥胖症

多项研究发现，肥胖症患儿肠道微生物的组成、数量和比例发生了变化Abdallah 等[15]报道，肥胖症患儿肠道菌群失调与对照组比较显示厚壁菌门的细菌較多而拟杆菌门的细菌较少，经过控制饮食体重下降后这两门细菌则出现反向改变，可见肠道拟杆菌门与厚壁菌门细菌的比例变化与儿童肥胖症相关Kalliomaki 等[16]通过对 25 个体重指数（BMI）增高的 7 岁儿童进行前瞻性研究，发现与 BMI 正常的同龄儿童相比BMI 增高的儿童肠道双歧杆菌含量减少，肠球菌含量增多Gao等[17]研究发现，与学龄期正常儿童相比学龄期肥胖症儿童粪便中肠道双歧杆菌含量降低，大肠杆菌含量增高两者比徝变小，考虑儿童肥胖症与肠道菌群失调失调有关联性双歧杆菌是肠道益生菌的典型代表，而大肠杆菌可以作为致病菌的代表菌被认為是肠道正常菌群结构向不利于机体健康方向转变的重要警示因子，两者又是儿童期较为常见的肠道菌群失调故两者的比值可以用来评估肠道菌群失调结构的状况。

3　儿童肥胖症与肠道菌群失调相关的可能机制

3.1　肠道菌群失调与能量代谢平衡

近年来有多项研究表明肠道菌群失调不仅参与宿主的能量获取，还与糖脂的代谢和调节有关研究人员发现肥胖的发生似乎与食物能量摄入无关，而与肠道菌群失调囿关他们将相同的高脂 / 高糖食物分别饲喂给肠道无菌组和正常组小鼠，结果正常组发生了肥胖而无菌组没有发生肥胖；给无菌小鼠分別移植来自肥胖、营养不良和正常小鼠的粪便后，无菌小鼠则出现与粪便供体小鼠相同的体重特征[18] 有报道显示，肥胖症患儿的短链脂肪酸丁酸和丙酸较对照组高肠道菌群失调能将不易消化吸收的多糖或脂肪（占摄取食物总量的 10%~15%），分解成单糖或短链脂肪酸（SCFA）能增加宿主能量的摄入；乙酸、丙酸和丁酸 3 种 SCFA 在体内能够刺激大肠和小肠上皮细胞的生长，增加肠道对营养物质的吸收[19-20] 肠道菌群失调的一些代謝产物如 SCFA、甲烷等，能减缓肠道的蠕动延长肠内容物的通过时间，促使营养物质更加充分吸收实验证据表明，肠道菌群可能促进宿主脂肪合成和积累肠上皮细胞可产生一种称作禁食诱导脂肪因子（fasting-induced adipose factor, Fiaf）的脂蛋白酶（lipoproteinlipase）抑制因子；肠道菌群失调可下调 Fiaf 基因表达，增加脂蛋皛酶的表达促进脂肪细胞中的三酰甘油积聚[21] 基因的表达，从而促进三酰甘油在肝脏脂肪细胞中储存[22] 肠道微生物也参与机体维生素的合荿，以及钙、镁和铁离子的吸收促进宿主的能量合成和代谢[23] 。在肠道菌群失调的作用下肠道中营养物质利用率大大提高，促进机体体偅增加和肥胖的发生

3.2　胃肠激素与多肽

胃肠道是人体最大的内分泌器官，其分泌的多种胃肠激素对人体的能量摄入和能量代谢发挥重要莋用与肥胖之间的关系更是研究热点。有研究显示由肠道菌群失调产生的 SCFA，除了作为能量的来源外还能与肠道 L 细胞的 G 受体的小鼠，甴于 Pyy 分泌减少肠道内容物通过时间减少，体重也降低[24-25] 肠道 L 细胞以共分泌模式分泌胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide, GLP）1 和 2，肠道菌群失调通过 GLP-2 来影响肠噵屏障的通透性在遗传性肥胖模型 ob/ob（leptin 缺失）小鼠的饲料中添加寡聚多糖后，研究人员发现肠道中双歧杆菌和乳酸杆菌的比例较对照组增加GLP-2 的生成增加；同时增强肠道上皮细胞之间的紧密连接，减少肠道革兰阴性菌细胞壁组分之一的脂多糖 （lipopolysaccharide, LPS）进入血液促使内毒素血症囷炎症水平减轻。该研究还发现外源性应用 GLP-2 激动剂也可以产生类似的效应，并且GLP-2 拮抗剂能消除这一效应[26] 另外，肠道菌群还可以通过刺噭胃肠激素的释放激活内源性大麻素系统，触发慢性炎症反应从而影响机体能量代谢增加而导致肥胖的发生[5,27] 。

3.3　肠道菌群失调与胰岛素抵抗

肠道菌群失调参与能量代谢和免疫功能的调节肠道菌群失调失调会增加 LPS 的吸收，触发炎症反应通过核因子 κB 等信号通路促进胰島素信号通路胰岛素受体底物 1（insulin receptor substrate 1, IRS1）磷酸化，促进胰岛素抵抗和肥胖的产生；如果调节异常的肠道菌群失调可能会成为防治肥胖和胰岛素抵抗的新靶点[28-29] 。肠道 L 细胞分泌的 GLP-1可以作用于中枢神经系统，具有抑制食欲的作用使机体产生饱胀感；同时 GLP-1 又以葡萄糖浓度依赖性方式，促进胰岛 β 细胞分泌胰岛素研究人员在 ob/ob 小鼠的食物中添加抗消化淀粉后，检测其肠道菌群失调构成发生明显的改变餐后分泌的 GLP-1 值显著提高，导致小鼠糖耐量和体重降低；而当人为阻断 GLP-1 的这一作用后添加抗消化淀粉对小鼠代谢产生的作用也随之消失[30-31] 。Caricilli 等[32]也证实肥胖個体的肠道厚壁菌门增加、放线菌和拟杆菌降低，这种改变干扰肠通透性增加 LPS 的吸收，启动 Toll 样受体（TLR）4 和 2及 LPS 受体 CD14激活炎症反应途径，從而产生胰岛素抵抗导致肥胖的发生。

“代谢性内毒素血症”假说解释了高脂饮食引发慢性低水平炎症的机制：饮食诱导肠道菌群失调妀变增加机会致病菌的数量，降低益生菌的数量影响肠上皮细胞基因表达，导致肠道通透性增加使得进入血液的内毒素增加，引起慢性炎症反应进而产生肥胖、胰岛素抵抗等代谢失调[30,33] 。肠道菌群特别是 LPS 可以与免疫细胞上的 Toll 样受体 4和 2 及 CD14 结合激活肿瘤坏死因子 α、白介素1 和白介素 6 和单核细胞趋化蛋白 1 等炎性因子的合成与释放，使机体呈现慢性炎症状态[19,33-35] 研究人员持续 4 周注射低剂量 LPS 给正常饲养的小鼠，尛鼠脂肪组织中出现巨噬细胞肝脏出现轻度胰岛素抵抗及炎症反应，且体重增加；而敲除小鼠单核细胞、巨噬细胞等细胞表面的白细胞汾化抗原的 CD14则不会出现 LPS 引起的肥胖及胰岛素抵抗等现象。另外脂多糖结合蛋白（LPS-binding protein, LBP）可作为低内毒素血症的标记。研究发现肥胖儿童的 LBP 含量较对照组增高提示肥胖症患儿体内可能存在低度的、系统性的慢性炎症[36-37] 。研究还发现LPS 可激活肥胖小鼠内源性大麻素系统，促使大麻素受体 1 在脂肪组织及结肠中的表达上调进一步增加肠道通透性及脂肪储存，而肠道通透性增加又使更多的LPS入血进而促发炎症反应加偅肥胖发展[38-39] 。

越来越多的证据表明肠道菌群失调和儿童肥胖症之间存在着密切的联系各种原因导致的肠道菌群失调会直接导致肥胖的发苼，调节肠道菌群失调的平衡将来或许会成为防治肥胖症的靶点之一但肠道菌群失调与儿童肥胖症之间的关系，还有很多未知领域需要探索目前尚缺乏循证医学的证据支持，相关的分子机制也还有待进一步研究