性激素与受体
性激素与受体
& 性激素受体 &&&&&&& 一、激素受体的基本概念&&&&&&& 受体(receptor)是具有特异识别配体(ligand)并与之结合而诱导产生一系列生化反应的细胞蛋白，是靶细胞接受生理调节和药物作用的位点。细胞对激素或药物的反应，取决于有无作用物特异的受体存在。&&&&&&& 在生理情况下，生物体内甾体激素(steroid hormore，SH)大部分是以蛋白质结合的形式存在，与甾体激素结合的蛋白大体有三类：&&&&&&& (1)血浆白蛋白，与甾体激素结合的转移性不强，亲和力不高，但结合容量较大。&&&&&&& (2)血浆中的性激素结合蛋白，具有一定的转移性，亲和力较大。&&&&&&& (3)受体蛋白，存在于靶细胞中，转移性较强，亲和力较大，但结合容量低。白蛋白和性激素结合球蛋白具有运输、贮存激素的功能，能调节血液中游离甾体激素浓度，只有游离的激素能进入细胞，因而这两类蛋白能调节靶器官激素的供应。在运输过程中，蛋白本身无构型变化，而受体蛋白则不同，当与激素结合后，产生蛋白分子构象变化，并连续产生一系列生化改变，完成甾体激素对基因表达的调控。 &&&&&&& 二、激素受体&&&&&&& 激素受体位于细胞的不同部位，与相应的激素结合后，将激素信号转化成一系列细胞内的化学反应，最后表现出激素的生理效应。&&&&&&& 根据受体在细胞中的定位，可将其分为三大类。&&&&&&& (1)膜受体：此种受体又称极性受体，位于靶组织外表面，主要为蛋白质。从激素的化学结构来看，属于此类受体的有多肽、蛋白质激素受体及儿茶酚胺受体，占体内激素受体的80％。膜结合受体从作用机制分为两类：一类为兴奋腺苷酸环化酶，称为cAMP依赖性膜受体，作用于这类受体的激素有促肾上腺皮质激素、降钙素、儿茶酚胺(β-肾上腺素)、胰高血糖素及甲状旁腺素等。另一类是不能兴奋腺苷酸环化酶的，称为cAMP不依赖性膜受体，胰岛素、血管紧张素、儿茶酚胺(α-肾上腺素)、生长激素及生长激素释放因子等属于此类。&&&&&&& (2)细胞内可溶性受体：细胞内可溶性受体又称非极性受体，约占15％，甾体激素受体属于这一类。它的作用过程是通过细胞可溶性受体。未被结合的甾体激素受体存在于胞液中，激素以弥散方式进入细胞后就与受体迅速结合。然后，“活力”的激素受体复合物转入核内与染色质相结合，染色质上含有供激素受体复合物结合的接受部位。甾体激素反应系统中，细胞核的接受位置较甾体受体为多。因此，即使细胞内全部受体都结合到接受部位上，也达不到饱和状态。&&&&&&& (3)染色质结合受体：这类受体比较少，仅占5％。三碘甲腺原氨酸(T3)、四碘甲腺原氨酸(T4)属此类，甲状腺素的结合部位位于细胞核中。甲状腺素进入细胞很快，且不为受体的结合所限制。由于受体位于细胞核中，所以没有依赖激素的转移受体到细胞核的过程。最近发现，组蛋白参与了受体的核内定位，它对于保持受体的高亲和力与T3相结合可能也是重要的。&&&&&&& 激素受体的生理调节：细胞膜上的受体数目或反应性是可以变化的，它受受体周围生物活性物质，如神经递质、激素及药物等的调节。这种调节可以表现在同类受体，也可以表现在异类受体。&&&&&&& (1)向下调节或衰减性调节或衰减式调节：受体周围的生物活性物质浓度高时或强大、长期的激动作用时，可使受体数量减少，表现为该受体对该生物活性物质的敏感性降低，出现减敏、去敏、耐受现象或出现因各受体的平衡失调的病理现象。&&&&&&& (2)向上调节或上增式调节：受体周围的生物活性物质浓度低或强大、长期的阻滞作用时，可使受体数目增加，表现为该受体对该生物活性物质的敏感性增加，出现增敏、高敏性或出现撤药的“反跳”现象。&&&&&&& (3)同类受体调节与异类受体调节：上述现象根据调节物与受体的关系，可将受体的调节分为同类受体调节与异类受体调节两类。前者的调节物本来就是受体的配体，后者的调节物不是该受体的配体。&&&&&&& (一)甾体激素受体的共性&&&&&&& 所有类固醇激素受体都具有一个独特的、长度为100～500氨基酸的氨基端，是激活域。DNA结合域一般位于受体分子的中部，有一个C4的锌指基序。羧基端是其激素结合域。各种类固醇激素受体与激素结合之前，其激素结合域对于功能是起抑制作用的。当无激素存在时，糖皮质激素受体锚定于胞质，与一个抑制蛋白复合在一起。在这种状况下，受体不能与靶基因起作用，因此，也不激起转录活动。激素与受体的结合则使受体从胞质的结合中释放出来，得以进入细胞核内，并与DNA上的糖皮质激素反应元件相结合，从而发动靶基因活动。其他类固醇激素受体在细胞核内与抑制蛋白结合在一起，而当激素与受体结合后，受体即被释放出来。&&&&&&& 甾体激素受体都具有下列共同的特征：&&&&&&& (1)细胞中可溶性的酸性蛋白：核糖核酸和脱氧核糖核酸酶不能改变甾体激素和受体的结合力。蛋白酶能使受体活性丧失，分离的受体不能透析，退热不稳定，易变性，-SH基阻断剂可抑制甾体性激素与受体的结合。&&&&&&& (2)与配体结合的高亲和力体内有多种激素，而甾体性激素在生理情况下，血中浓度一般为10-11～10-9 mo/L，受体识别激素依靠高亲和力，以保证这类激素在生理浓度时能完成其生理功能。甾体激素与受体以非共价键结合，这种静电相互作用包括氢链、疏水键及范德华力(van der Waals)等。&&&&&&& (3)受体结合的特殊性：甾体性激素与受体的多亲和力决定了它与受体结合的专一性，一种受体只能与某一类型激素结合，这种专一性结合是靶器官对激素反应特异性的基础。&&&&&&& (4)有限的结合容量：甾体性激素与受体结合形成复合物的量与生物效应有关、受体的结合部位有一定限制，因此以不同浓度的配体与一定量的受体样本温育可以得到一条饱和曲线。&&&&&&& (5)组织特异性：专一受体只存在靶器官中，如雌激素的靶器官有阴道、子宫和乳腺等。&&&&&&& (6)与生物效应相关：甾体性激素与靶细胞的受体结合后可产生特异的生物效应，如雌激素与子宫雌激素受体结合，可使子宫重量增加。&&&&&&& 甾体激素受体研究和应用得较多的是性激素受体(sex hormonereceptor，sexHR)，包括雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和雄激素受体(androgen receptor，HR)。&&&&&&& (二)类固醇激素受体的作用方式&&&&&&& 类固醇激素受体与其配体结合后进一步发挥作用的方式可能有以下三种。&&&&&&& (1)当激素与其受体结合后，后者被激活。激活后的受体发生功能变化，如构象变化，包括把原先相结合的热激蛋白(HSP)解离，然后把DNA结合域暴露，并与激素反应元件或增强子相结合。&&&&&&& (2)类固醇激素受体高亲和性结合到另一蛋白转录因子上，把本来结合在DNA上的复合物从DNA链上移开。这个反应是减弱或取消另一转录因子的反应。&&&&&&& (3)类固酵激素受体与另一类转录因子，如鸡卵清蛋白上游启动子(COUP)竞争DNA的结合部位，这时类固醇激素受体的作用是减少另一转录因子的作用，而它本身不具有转录效应。&&& ．&&&&&&& 如上所述，类固醇激素与细胞内受体结合后，激素受体复合物作用于DNA的特定部位，改变基因的转录活动，从而产生效应。这一过程一般需时较长，有RNA和蛋白质合成的参与，被称为类固醇激素基因组作用机制。此外，类固醇激素对神经元还有快速激活(或抑制)作用的非基因组机制。它可能是通过膜上的类固醇激素受体起作用，因为随着研究的深入，发现越来越多的现象难以用基因组机制解释，如其作用的快速性且能与细胞膜结合等。于是人们怀疑类固醇激素作用还存在着非基因组作用机制，现已有大量资料证明类固酵激素存在着非基因组作用机制。例如，糖皮质激素和大鼠肝细胞膜有高亲和力、低容量的结合；在骨髂肌和心肌细胞，1,25-(OH)2D3可快速激活磷脂酶A2；醛固酮可在20min内使蟾蜍肾远曲小管对钾离子排泄增加，mRNA转录抑制剂和蛋白质合成抑制剂不影响此效应；孕酮在几秒内使精子内钙升高，将孕酮与牛血清白蛋白偶联后仍有同样作用，表明孕酮是在精子细胞外发挥作用的。尽管已发现了大量非基因作用的现象，但对非基因组作用机制，即类固醇激素和细胞膜的作用及由此导致的膜后信号转导过程还不十分清楚，有关文献报道有许多，但不尽一致。至今人们提出的非基因作用的可能机制有：&&&&&&& (1)类固醇激素改变了细胞膜的流动性：细胞膜是由脂类构成的，而类固醇激素是脂溶性物质，其完全有可能影响细胞膜的结构和功能。但类固醇激素是增加还是减少膜的流动性，至今文献报道不一致。&&&&&&& (2)类固醇激素调节质膜上的其他神经递质受体：阿法沙龙(alfaxalone)能增强GABA(一种中枢神经抑制性递质)的作用，在体外增强GABAA与配体的结合。&&&&&&& (3)类固醇激素作用于细胞膜上的特异性受体：用放射性核素标记的孕酮和BSA在11位偶联能与下丘脑基底部及视前区突触体和纹状体突触体结合，这种结合似乎受雌二醇调节，切除卵巢后14d结合减少80％，给予雌激素则恢复。&&&&&&& (4)有人甚至提出在同一细胞膜可能存在两种受体，Foresta C等报道孕酮作用于人精子，能激发快速钙内流，蛋白激酶C(PKC)抑制剂能抑制此现象。另外，孕酮还激活质膜上钠通道，使钠内流，引起膜快速去极化，此作用不受PKC抑制剂影响。此外，人们还对参与类固酵非基因组作用机制的第2信使物质进行了深入的研究，取得了不少实验证据，但结论却不尽一致。基本上有以下几种观点：①cAMP和cGMP参与了信号转导；②IP3和DG也参与这一过程。类固醇激素通过G蛋白激活磷脂酶C(PLC)，产生IP3和DG，再引发细胞内钙升高和PKC激活以发挥快速调节作用；③钙是细胞内重要的第2信使物质，众多的类固醇激素对其都有影响。应当指出的是，参与非基因组机制信号传导的第2信使物质可以是一种，也可以是几种以上同时起作用，如cAMP、IP3、DG、Ca2+可同时参与信号传递。另外，类固醇激素也可能直接作用于膜上的离子通道发挥快速调节作用，如细胞外使用地塞米松可抑制豚鼠嗜铬细胞由乙酰胆碱引起的内向电流，潜伏期为50s。&&&&&&& 综上所述在这一作用机制中，类固醇激素受体也可经磷酸化调节方式发挥作用。所以，当激素激活了细胞膜受体，或影响了膜结构及功能，从而导致细胞内第2信使变化，也可影响基因转录活动。在这种情况下，我们看到的是类固醇受体的非基因组作用方式。类固醇激素经过不同的作用机制指导着细胞内蛋白质的增加或减少，包括离子通道、神经递质受体、神经肽、生长因子、G蛋白、细胞结构蛋白、各种代谢酶等的增加或减少。&&&&&&& (三)甾体性激素与受体的相互作用&&&&&&& 1．与胞浆受体结合&&&&&&& 甾体性激素经过血流运送到靶器官，通过被转运经靶细胞膜弥散到胞浆中，与相应的受体特异结合。&&&&&&& 2．甾体性激素-受体复合物移人核内&&&&&&& 甾体性激素-受体复合物移入核以前，必须先经过“活化”，“活化”步骤是温度依赖性的。经活化后的激素-受体复合物进入核内，与细胞核的接受部位结合，然后才产生作用。&&&&&&& 激素-受体复合物和DNA的作用是复杂的，不同类固醇激素作用的方式不尽相同，现以孕酮为例说明这个反应。孕酮的胞浆受体有A和B二个亚单位，孕酮和受体结合后，这种复合物进入细胞核后，孕酮-A亚基和孕酮-B亚基可能有不同的生理作用。一般染色体呈DNA-组蛋白-酸性蛋白三联结合，组蛋白对DNA有阻抑作用。一般认为非组蛋白和DNA形成核上的一个特异的接受位，它和孕酮-B亚基结合；但也有人提出接受位仅为非组蛋白；还有人认为接受点可能是DNA，非组蛋白只不过是决定DNA的正确角度，使它易与孕酮-B亚基结合。孕酮-A亚基虽不与染色质上的接受位结合，但却能和DNA发生非特异结合，这些部分对激素-受体亲和力低，但结合量很大，构成染色质结合机制的主要成分。有人提出，这种非特异结合可以扩大染色质上激素-受体复合物的数量，从而增加它与接受位发生特异结合的机会。孕酮在细胞内发挥作用的过程见图5-4。 &
&&&&&&& (四)雌激素受体和孕激素受体&&&&&&& 1．子宫ER和PR&&&&&&& (1)妇女月经周期子宫内膜ER、PR的含量：在月经周期不同时期的子宫内膜雌、孕激素受体含量，因受到体内激素水平的影响而有变化。在增生期，雌、孕激素受体均较高，以增生晚期为最高。在分泌期含量均下降，在分泌早期仅胞浆受体明显下降，到分泌晚期脑浆和胞核受体均降到最低(表5-1)。在增生期，子宫内膜雌、孕激素受体的总量与血浆雌二醇浓度呈正相关。 & 表5-1& 正常月经周期子宫内膜ER和PR含量及其在细胞内分布 & &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &ER／(pmol／mgDNA)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &PR／(pmol／mgDNA)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &总量&&& ERc&&& ERn&&& ERc／ERn&&&&&&&&&&&&& & 总量&&& ERc&&& ERn&&& ERc／ERn增殖早期&&&&&&& &1.5&&& &1.1&&&&& &0.4&&&&&&&& 2.7&& &&&&&&&&&&&&&&& &&&& 1.4&&&& & 1.2&&&& &0.2&&&&&& & 6.0增殖晚期&&&&&&& &1.9&&& &1.0&&&& & 0.9&&&&&& & 1.1&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 3.5&&&&& &3.0&&&& &0.5&&&&&&& &4.8分泌早期&&&&&& & 1.2&& & 0.4&&&& & 0.8&&&&&&& &0.5&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&1.9&&&&& &0.9&&&&& 1.0&&&&&&& &0.9分泌晚期&&&&&& & 0.7&& & 0.3&&&& & 0.4&&&&&&& &0.7&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 0.9&&&&&& 0.7&&&&& 0.2&&&&&&& &3.5 ERc：胞浆雌激素受体；PRc：胞浆孕酮受体 ERn：胞核雌激素受体；PRn：胞核孕酮受体 & &&&&&&& (2)ER和PR在子宫的分布：子宫不同部位的雌激素含量不尽相同，子宫内膜中的含量高于子宫肌层。在子宫肌层又以子宫底部含量为最高，如作为100％，则子宫体为60％～80％，峡部为40％～60％，子宫颈外口25％～40％。&&&&&&& (3)子宫体受体在不同时期中的变化：妇女一生中子宫体内膜受体变化趋势是，增殖期＞分泌期＞静止期＞萎缩期。说明子宫受体水平与体内性激素变化一致。子宫内膜、ER和PR在月经周期中的变化曲线，表明了受体在月经周期的连续变化：ER、PR受雌激素影响先维持一定水平，此后，随雌激素高峰形成陡峭峰(月经周期第14～15d)，在迅速下降后又伴雌激素水平增高而上升，但上升幅度不如第1次大，原因是大量孕激素抑制了ER、PR的合成与作用的发挥，故子宫体特别是内膜ER、PR在月经周期中的变化，与体内雌、孕激素变化密切相关，呈有规律的周期性变化。更年期ER相当于增生晚期，其机制可能为体内雌激素水平下降致游离ER增多。但绝经后妇女体内有一种抑制ER作用的酶，即使ER量增加；子宫内膜仍是萎缩。&&&&&&& 子宫体内膜受体不但在不同时期、年龄和月经周期的每天有极大变化，而且在一年中的不同季节也有一定变化：春季最多，夏季急速下降，在秋季降至最低，冬季又开始回升。其变化规律与生殖功能与性功能在不同季节中的变化有相似之处，但在人的确切意义和规律还有待于探讨。&&&&&&& (4)性激素对子宫受体的调节：&&&&&&& 1)雌激素的调节作用：未成熟的幼小动物或去卵巢动物的子宫中有雌激素受体，因而子宫对雌激素能产生反应。这种受体的存在可能是基因调控，也可能肾上腺皮质分泌的雌激素起一定的作用。表明雌激素可使其受体增加，受体增加有两个阶段，第1阶段为注射雌激素后4～8h内，可能是进入核中的受体再循环到胞浆中。第2阶段为8～24h，此时雌激素受体可增加l倍以上。雌激素也能使子宫中孕激素受体增加，在离体条件下将雌二醇加到子宫培养液中，经一定时间培养后，子宫孕激素受体含量增加，增加的程度与加入的雌激素量相平行。&&&&&&& 2)孕激素的调节作用：孕酮对雌激素使雌激素受体增加的第l阶段没有影响，但对增加的第2阶段有抑制作用。孕酮抑制雌激素受体再生的作用需一定时间，当受体已进入合成阶段就不再发生影响。孕酮能使子宫孕激素受体减少，该作用与细胞核中雌激素受体减少相平行。此外，孕酮还可以诱导产生一种雌激素受体调节因子(estrogen receptor regulatory factor，ReRF)。ReRF可能是一种磷酸酶或其激活剂。孕酮也可使子宫中孕激素受体减少，这种使孕激素受体减少的作用可能是继发于雌激素受体的下降。 &&&&&&& 2．卵巢的性激素受体&&&&&&& 卵巢的ER、PR主要分布在卵巢皮质，用免疫组织化学和单克隆抗体等技术，证实颗粒细胞及其发展而成的黄体细胞的ER、PR最丰富。虽然卵巢细胞有ER、PR已被确认，但其含量远远低于子宫，差异较大，而变化幅度小。在月经周期的中后期，受体完全有高于前期的趋势。在孕早期除卵巢膜内层细胞内发现少量的ER、PR外，卵巢各部位(包括黄体细胞)细胞内ER、PR含量和分布与未孕时相同。&&&&&&& 在卵巢，ER的作用是促卵泡发育和卵泡腔的形成，使卵泡腔中PR和FSH-R增加，以便FSH-R能发挥使卵泡发育、成熟和促进性激素合成、分泌的作用。雌激素大量合成和分泌，形成雌激素高峰，导致促排卵的LH高峰来临；ER也增加细胞膜上的LH-R含量，提高了卵泡对LH的敏感性，同时ER还增加PG-R的合成量，从激素和受体两方面为排卵做好充分准备。如果ER在卵泡内不足，卵泡的发育、生长、成熟、激素产生和排卵一系列生理活动将会受限。PR可放大某些ER作用，如刺激LH-R的产物合成和促进排卵。但PR的主要作用还在抑制ER作用，使LH-R下降，降低了黄体细胞对LH的敏感性，并逐渐萎缩。AR有对抗ER，加快颗粒细胞、黄体细胞萎缩、死亡的作用。伴随PR含量下降，功能变弱，对ER的抑制解除，雌激素合成和分泌增加，新的卵巢受体周期形成，表现出一个新的月经周期。&&&&&&& 3．输卵管、阴道的性激素受体&&&&&&& 多数人认为，输卵管各部分均有胞浆和胞核的ER和PR，其中伞部和壶腹部最高，约为峡部的2倍，间质部ER、PR含量最低。输卵管各层中，黏膜含ER、PR最丰富，无论是纤毛细胞还是非纤毛细胞均含大量ER和PR。肌层有少量的ER、PR分布。总之，输卵管受体水平较低。&&&&&&& 分布于输卵管的ER、PR与体内雌、孕激素水平相平行，即有月经周期变化。伞部和壶腹部ER、PR变化规律是：增殖期大于分泌期，排卵期最高，尔后下降，至分泌晚期最低。无论是胞浆和胞核ER、PR均有上述变化趋势，以胞浆ER、PR变化较明显。峡部ER、PR在胞浆的部分可出现明显的周期变化，而胞核部分缺乏这种周期变化。间质部的ER、PR都无月经周期变化。&&&&&&& 妊娠期输卵管的ER、PR变化是，胞浆和胞核ER、PR都上升。这一变化的结果是，使输卵管在妊娠期处于舒张状态。&&&&&&& 4．乳腺的性激素受体&&&&&&& 乳腺是多种激素的靶器官，然而激素发挥其生化和生理功能，必须要与其相应受体结合之后才能发挥。采用直接荧光组织化学方法测定正常乳腺组织ER和PR的分布和含量，发现叶间导管上皮细胞中60％～70％ER和PR均呈阳性，总导管上皮细胞中只有20％～30％ER和PR为阳性。此外，分泌状态的腺泡乳腺的ER和PR并不比静止期增多。&&&&&&& (五)雄激素受体．&&&&&&& 雄激素受体(AR)属于核内激素受体超家族，能与雄激素如睾酮及双氢睾酮结合而被活化。然后，雄激素受体结合到靶基因的雄激素反应元件上，充当基因转录的控制器，调控许多与雄性性分化及发育相关的基因。像其他的类固醇激素受体一样，雄激素受体大体也分为四个功能域，即氨基末端转录活化域、DNA结合域、铰链域及激素结合域(图5-5)。 &
& 雄激素受体的DNA结合域由72个氨基酸组成，它们富含半胱氨酸，能与锌原子形成锌指结构，结合到DNA的HRE上，指导基因转录，该DNA结合域在类固醇激素受体分子中是高度保守的。雄激素受体的C端含有雄激素结合域，当睾酮或双氢睾酮与之结合后，将受体构型发生活化的改变，受体结合到靶基因上，调控转录。&&&&&&& 缺少雄激素时，雄激素受体主要分布在靠近细胞核周围的细胞质中。当补充雄激素后，雄激素受体分布在细胞核中。目前认为，雄激素受体从细胞质进入核内可能是通过一个核信号结合蛋白实现的。在雄激素受体铰链域存在一个核内定位信号，它可能帮助雄激素受体向核内转位，在雄激素受体的其他区域可能还存在另外的核内转位信号。另外，雄激素受体被活化时发生的磷酸化可能使其向核内转移中也有重要作用。&&&&&&& 雄激素受体结合雄激素后被活化，它以二聚体形式与靶基因雄激素反应元件ARE结合，促进依赖于雄激素、与雄性分化及发育相关基因的转录。ARE是一个短的特异性DNA序列，即GGTAnnnTGTTCT，具有增强子性质。此外，雄激素受体还能调节自身的基因转录。除了能与DNA上的ARE结合外，雄激素-雄激素受体复合体还能结合RNA，对mRNA的加工、转运、利用及其稳定性都有调节作用。雄激素-雄激素受体复合体还能将RNA从DNA或染色体结构释放出来，允许基因进入下一轮RNA的合成。而RNA从雄激素-雄激素受体复合体的释放是后者再次与染色质基因结合所必需的。&&&&&&& 雄激素受体被活化进入核内后，主要结合到核基质上，核基质可能影响雄激素作用的组织特异性。另外，雄激素-雄激素受体复合体还能促进靶细胞DNA的合成及细胞增殖。在睾丸中，支持细胞与类肌细胞中都含有雄激素受体，leydig细胞分泌的雄激素能与之结合，影响支持细胞及类肌细胞功能，刺激它们产生一些睾丸内重要的旁分泌因子及肽类物质，调节支持细胞与生精细胞间相互作用，最终维持睾丸正常功能及精子发生。&&&&&&& 雄激素受体缺陷系指基因突变所致的雄激素受体缺失、受体减少和受体结构异常。雄激素受体基因突变呈明显的异质性。在雄激素不敏感综合征中，已确定的雄激素受体基因突变型已超过10余种，基因突变所造成的雄激素受体类型，可分为受体缺失型、受体结合缺陷型、DNA结合缺陷型及热不稳定型等。根据临床症状和雄激素受体缺陷程度，可将雄激素不敏感综合征分为雄激素完全性不敏感综合征和部分性不敏感综合征。&&&&&&& 1．完全性不敏感综合征伴有受体联系缺失&&&&&&& (1)由于受体按基端雄激素受体基因的缺失，造成了雄激素受体结合区的大段缺失。&&&&&&& (2)由于外显子4、6及8的突变，使编码Trp717、Typ794、Lys588、Lys882的密码子，分别变成了终止密码，由此生成的截短受体，又因雄激素联系区大段缺失，故无激素结合能力。&&&&&&& (3)编码外显子的错位突变，造成单个氨基酸的置换，也可造成雄激素受体结构异常，因而不能和雄激素联系和结合，如外显子7→Arg831→GIu，外显子6→Arg774→Cys，外显子4→Leu676→Pro，外显子4→ASP686→His。&&&&&&& 2．完全性不敏感综合征伴有受体结合缺陷&&&&&&& 在DNA结合区中，第2锌指结构的外显子的突变，使该部的Arg615→Pro，这种突变的雄激素受体，有一定的结合和亲和能力，但不能激活靶基因，也不能和DNA形成一复合结构。编码雄激素结合区外显子7突变，使受体的Val855→Met，这种突变的受体与雄激素的亲和力，只有正常雄激素受体的三分之一。&&&&&&& 3．雄激素不敏感综合征伴有异常的雄激素受体&&&&&&& 雄激素不敏感综合征伴有异常的雄激素受体特点是雄激素受体浓度正常，但在某些情况下，表现出结合和亲和力的下降，如外显子5的突变，结果使受体的Tyr761→Gly，Gly→Val。这两种受体在37℃时，特异结合和亲和力正常，但在温度42℃时，特异结合量明显降低，表现出热不稳定型，这已有相应的实验证明。&&&&&&& 目前许多雄激素敏感组织包括生殖器官和非生殖器官均已发现有雄激素受体，目前对肌肉中是否存在雄激素受体尚有异议，即使有其与雄激素结合的能力，也远低于性腺和附性腺。&&&&&&& (六)性激素受体的动力学&&&&&&& 性激素对基因的作用主要是诱发新蛋白质的生成，在大多数情况下是各种酶类，从而导致各种生理生化反应。因此，激素与生物效应从受体作用的动力学观点看，取决于激素与受体的亲和力、受体数量以及激素-受体复合物在细胞内停留的时间。&&&&&&& 1．受体的循环与补充&&&&&&& 激素与受体结合直到诱导蛋白产生的过程，包括受体的一次利用(循环)。核内激素-受体复合物作用一次之后，受体将从几条途径得到补充：&&&&&&& (1)部分受体由核内返回胞浆又重新被利用(再循环)。&&&&&&& (2)新受体分子合成。在循环中有部分受体分子降解，由受体解脱的激素则转化成代谢产物而送出细胞外。&&&&&&& 2．性激素受体的相对特异性&&&&&&& 受体的特异性不是绝对的而是相对的。因为机体内性激素的浓度波动较大，特别是为了治疗目的可能远远超过生理水平的剂量，这时受体的特异性将明显降低，激素可与其他激素的受体，甚至“药物”受体发生结合，引起非特异性反应。&&&&&&& 3．性激素受体数量的调节&&&&&&& 性激素受体的数量不是固定在一个数值，毫无变化，而是不断受激素本身及其他激素相互作用的调节。同时，受体的数量在不同的生理条件下也有变化。如胚泡进入子宫后，着床前的一段时间里大鼠子宫E2受体含量显著下降，而P受体含量达到高峰。这种变化与生理状况相一致，对造成子宫内“静态”环境以利着床很有意义。这表明，细胞受体含量是可调节的。此外，人们发现雌激素可增加子宫孕酮受体含量，给兔注射100μg雌二醇5～10d可使孕酮受体含量增加10倍，这说明孕激素的许多生物学作用只有在雌激素的“允许”作用基础上才能发挥。&&&&&&& 给予孕酮可减少细胞浆的孕酮受体的含量，表明孕酮对其本身受体浓度有反馈性调节。激素的生物作用与细胞中受体含量有关。细胞中受体含量受几个因素调节：①消耗速度；②合成速度；③激素-受体复合物解离后受体的再利用。凡是能影响这三个过程的因素必然会影响激素的生物学作用。 摘自《人类生殖学》史小林　科学出版社　北京　2002
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