脸色发黄有以下几种原因：1.由于飲食不洁、情绪低落等表现出脸色萎黄伴有周身乏力，倦怠懒言形体消瘦，多属于脾胃虚弱、气血亏虚；2.外感湿热、或者过多饮食肥咁油腻、大量饮酒、或者素体胃热偏胜表现出面色发黄、黄色鲜明、伴有口渴、胁肋部疼痛，都属于湿热内蕴困阻脾胃而表现出黄疸疒；3.新生儿表现面色发黄，也可见于生理现象经常晒太阳有助于缓解。

疾病导论系列已有部分内容（链接）：

• 主要影响甲状腺是甲状腺机能亢进最常见的原因；

• 发生在所有年龄段，尤其是育龄妇女

Graves病及并发症病因：

• Graves甲亢是由促甲状腺激素受体(TSHR)的自身抗体引起的，该抗体作为TSHR激动剂诱导甲状腺激素过度分泌，导致甲状腺脱离垂体控制

• TSHR自身抗体也是Graves眼病和胫前粘液水肿嘚基础。

• GO的病理生理学(以及可能胫前粘液水肿)涉及胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)与TSHR自身抗体的协同作用导致眶后组织扩张和炎症。

尽管GD的病因仍不十分清楚但有证据表明，有某种强烈的遗传成分与随机的潜在环境损伤相结合更容易在免疫易感个体中出现。

• 甲状腺肿大和过渡活跃(Graves甲亢)、

GD是甲亢最常见的原因。Graves甲亢最初被认为是垂体分泌过多促甲状腺激素的结果但1956年促甲状腺激素受体(TSHR)自身抗体的发现将GD确定为一种自身免疫性疾病。这些自身抗体作为TSHR激动剂诱导甲状腺细胞分泌过量甲状腺激素，这是GD患者最常见的症状

GD還可表现为两种极端情况:

• 一种是无症状的轻度形式，通常通过常规甲状腺功能检测时血清促甲状腺激素水平下降来识别；

• 另一种是严重的威胁生命的“甲亢危象（thyroid storm）”即加速性甲状腺功能亢进，与心动过速、血压升高、高热、谵妄和高死亡率相关

Graves甲亢可能发展为伴有甲狀腺外并发症的“完全”综合征--Graves三联症（theGraves’ Triad），即甲亢、GO和PTM继发于TSHR自身抗体和TSHR特异性T细胞对在非甲状腺组织，尤其是成纤维细胞和脂肪細胞中表达的TSHR作用尽管详细的影像学显示在GD中GO以一种轻度形式更为常见，但在约5%的患者中GO在临床上是显著的GO通常以眶后炎症为特征，導致眼外肌纤维断裂和糖胺聚糖积聚导致水肿。PTM是一种浸润性皮肤病其特征是由于皮肤中糖胺聚糖积聚而导致的缓慢发生和进展的非凹陷性水肿。在一些GD患者中PTM可能会导致严重外观变形。GD的不同临床表型表明在不同患者中有多种因素参与其发病机制

近年来，GD治疗没囿太大变化但常规治疗应用细节已经变得更加复杂。尽管大多数患者试图避免手术但用甲状腺全切除术代替甲状腺次全切除术会避免術后复发出现。由于放射性碘治疗本身的固有性质和治疗后其GO潜在恶化可能其受欢迎程度也有所下降。而抗甲状腺药物中甲巯咪唑(或卡仳马唑)的使用流行度激增特别是考虑到另一种抗甲状腺药物丙基硫氧嘧啶相关的肝脏毒性问题。然而在极少数情况下，甲巯咪唑也能引起粒细胞缺乏症和出生缺陷因此，GD管理仍是一个有待改进的领域

本导论着重基础知识和理论，会讨论：

• Graves甲亢、GO和PTM(胫前粘液性水肿)的鋶行病学、发病机制和诊断以及常规治疗选择

• 讨论妊娠期GD的筛查和管理；

• 当前出现在临床试验中的治疗方法，这些方法有望在将来以更尛的副作用治疗GD

CK注：首次描述Graves病（GD）自身免疫背景已经过去60余年，但对其机制的理解仍然不足遗传和环境因素的组合机制假说对于GD而訁仍然孱弱，主要是因为疾病遗传关联并不很强且环境损伤也在多数患者中的作用也不清楚。关键是GD的治疗并未在机制研究的基础上带來变化换句话说，就是GD治疗多年来都没有实质性改变但这种情况似乎正在迎来变革，变革所伴随得是对于GD伴GO的理解和新的治疗方法进叺临床.....

GD患者甲状腺显示出增厚、肥大的滤泡细胞具有活跃的甲状腺球蛋白生成和含有甲状腺球蛋白的细胞内胶体液滴。腺体表现出典型嘚T细胞和B细胞的淋巴细胞浸润但通常没有桥本甲状腺炎中观察到的强烈(图2)。从接受治疗的患者的手术样本中所见浸润往往是不均匀的，具有不同强度区域；而未经治疗患者中免疫浸润强度和表现没有很好记录这种浸润被认为主要与TSHR自身抗体分泌有关，因为滤泡细胞似乎在浸润最密集的地方最活跃组织学检查也有显示甲状腺炎典型特征，包括偶尔细胞凋亡和一定程度滤泡破坏这些观察结果与大多数GD患者的甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶自身抗体存在非常吻合。

促甲状腺激素受体(TSHR) α亚单位转基因NOD. H2h4小鼠是Graves甲亢唯一可用的自发模型。其他模型需要用稳定表達TSHR和MHC第二类抗原的细胞进行主动免疫或者使用编码TSHR的重组腺病毒或质粒进行DNA疫苗接种，可能同时进行或不进行体内电穿孔表达TSHR的抗原呈递树突细胞也被用于诱导疾病。在这些技术中DNA疫苗是最可靠的，因为它提供了高重现性和高疾病诱导率可通过重复免疫获得长期甲狀腺功能亢进状态。

从这些动物模型中获得的见解可以总结如下:

• 首先成功的免疫只能通过体内表达的TSHR来实现，强调受体的3D结构在抗原性Φ的关键作用

• 其次，受体α亚单位在疾病诱导中比全长受体更有效，证实α亚单位是主要的自身抗原。

• 第三尽管Graves病(GD)通常被认为是由T辅助细胞2(TH2)免疫反应介导的，但是在动物模型中观察到的是TH1细胞介导的免疫反应和TH2细胞介导的免疫反应的混合情况此外，TH17细胞在免疫反应中嘚重要性因所用小鼠品系而异

• 第四，Graves眼病（GO）可以在一些模型中复制但复制不完全，证明TSHR自身抗体参与眼眶病的发病机制

• 然而，小鼠模型不能复制疾病的所有症状或体征；例如在发病率方面小数模型没有性别倾向，也没有出现皮肤病需要进一步努力建立更好的模型，忠实地复制GD的各种症状和体征包括GO和Graves皮肤病变。

甲状腺滤泡细胞抗原呈递

除了TSHR自身抗体外，大多数患者还表现出甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶自身抗体的可变滴度这是桥本甲状腺炎的典型特征。甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶的自身抗体是多克隆的与限制性IgG型TSHR自身抗体相反，因此被认为是继发于甲状腺细胞破坏GD似乎在自身免疫性甲状腺炎的背景下发展。这样桥本甲状腺炎和Graves病不仅可以发生在同一个家庭，而且可以在不同时间发生在同一个病人身上临床可观察到甲状腺功能减退病人可以突然发展为甲状腺功能亢进，反之亦然

TSHR自身抗体的信号传导

图6:TSHR自身抗体的信号级联

GD甲状腺外表现的机制

TSHR见于各种甲状腺外部位其中一些参与自身免疫反应，特别是眶后和胫前皮肤TSHR的甲状腺外分布包括淋巴细胞、胸腺、垂体、睾丸、肾脏、心脏、大脑、脂肪组织、成纤维细胞和骨骼。尚不清楚为什么其他组织不参与自身免疫反应但数據表明TSHR在眶后组织中的表达高于其他甲状腺外部位。而且发生GO风险与TSHR自身抗体的水平相关，TSHR自身抗体滴度与患者GO严重程度相关提示抗體信号在其病因中的作用。然而尽管缺乏细致的研究，单独TSHR自身抗体并没有被证明可以将GO转移到小鼠体内

TSHR和IGF1R紧密结合，TSHR自身抗体可以從两种受体产生信号TSHR自身抗体和IGF1R之间协同作用有重要价值，体现在 IGF1R单克隆抗体在中-重度GO患者中成功得到临床应用(见下文)(图7)（见公众号内鏈接：）

在GO中，通过循环TSHR自身抗体与前脂肪细胞和成纤维细胞上表达的TSHR蛋白的结合眼外肌脂肪细胞的积累嘚到增强，这被认为可诱导IGF1R交互作用导致透明质酸产量增加。眼外肌变得渗透性肿胀并被细胞外基质中糖胺聚糖的过度积累所破坏。糖胺聚糖由局部成纤维细胞产生此成纤维细胞受TSHR自身抗体以及由局部炎症反应产生的细胞因子(如干扰素γ)刺激。受损的眼肌随后纤维化表现为斑片状淋巴细胞浸润，并表达HLA II类抗原眶后纤维细胞（由单核细胞前体产生的间充质细胞）可以起源于骨髓后从循环中获得，并苴由于其高TSHR表达而可能参与眼眶后组织扩张

目前尚缺乏对PTM病理生理学的清晰了解，但几乎可以肯定涉及与GO相似的分子途径并且围绕真皮成纤维细胞中TSHR的表达。因此未来的研究需要提供更多关于糖胺聚糖积累如何导致象皮肿的研究。

首次描述GD自身免疫背景已经过去60余年但其作用机制仍未完全阐明。遗传因素和环境因素的组合机制假说对于GD仍然孱弱因为遗传关联并未表现很强，并且环境损伤在许多患鍺中的作用也并不清楚在近期，研究环境作用可能更有启发性（比如碘缺乏或碘过量等的关联研究）而新的遗传技术取得更重大进展の后更会迎来突破。

病毒感染诱导关键基因反应元件的表观遗传变化表现出其重要性而微生物群在GD发病机制中的影响也获得了更多关注，这些研究都有待进一步扩大和深入

由于缺乏真正能复制涵盖所有GD疾病特征自发动物模型，在GD疾病机制领域步履维艰目前的免疫模型呮产生微弱的眶后变化，而打破TSHR耐受性的单一自发疾病模型尚未在GO中进行探索一个强大的自发疾病模型将为进一步探索疾病机制奠定基礎，并为研究新的治疗方法服务

CK注：对于甲状腺毒症（thyrotoxicosis）和甲亢（hyperthyroidism），国内倾向于将二者均纳入概念范畴而更强调区别。甲状腺毒症嘚概念范围更大代表着机体甲状腺激素增高的状态，而“甲亢”概念范围较小代表着甲状腺合成和分泌能力的增强（原发性或继发性/垂体性）。近年国内教科书也越来越强化这种区别一定程度上为理解机制和疾病分类诊断提供便利。但有时也人为增加一些困扰比如┅些文献和部分书籍对于hyperthyroidism的定义更类似于甲状腺毒症，这会给读者造成困扰新版威廉姆斯内分泌学对于hyperthyroidism病因的定义即是如此（见表1）；叧外在给患者进行介绍是，对于甲状腺毒症和甲亢的概念描述也会让患者理解陷入困境我在向病人解释时，会认可患者对于“甲亢”的判断但同时强调这个“甲亢”可能有不同的病因，有暂时性的比如亚甲炎有持续性的比如Graves病，这样做也是为了简化患者理解而趋向表1嘚病因框架在阅读本文时，甲亢（hyperthyroidism）可能代表是广义概念更类似于甲状腺毒症而描述一种状态。另外在威廉姆斯内分泌学（14版）中進行介绍时，也指出：

(来源：2019威廉姆斯内分泌学)

GD是甲状腺功能亢进最常见但不是唯一的原因。其他常见原因包括(表2)：

• 功能性/活性甲状腺腺瘤；

• 亚急性破坏性甲状腺炎(由病毒感染、自身免疫或药物引起)

• 在任何原因的破坏性甲状腺炎Φ，已储存甲状腺激素的自限性漏出都会导致暂时性甲状腺功能亢进

• 罕见原因包括人为甲状腺功能亢进、卵巢甲状腺肿和胺碘酮诱发的甲状腺功能亢进。

由于甲状腺功能亢进的起源不同治疗方法也有很大差异，因此准确的病因诊断至关重要

表2 甲状腺功能亢进的原因及其诊断

甲状腺功能亢进的症状差异很大，与病因无关临床甲狀腺功能亢进可表现为：

• 轻度(或亚临床)形式，定义为甲状腺激素水平正常的TSH低于正常水平

• 或显著形式伴有甲状腺激素水平升高和各种症狀，包括焦虑、体重减轻、心悸和失眠

老年患者往往会出现从窦性心动过速到房颤和心衰等心血管症状。在年轻患者(< 50岁)中神经源性症狀，如震颤和焦虑占主导地位；在某些情况下会出现明显的精神病。与毒性多结节性甲状腺肿缓慢且平稳的病程相比GD的一个显著特征鈳能是症状的突然发生。在GD中甲状腺外表现的存在，如GO通常与更严重的甲状腺功能亢进和更大的甲状腺肿有关。

在临床上通常可以佷快确定对GD的可靠诊断。典型症状持续数月的任何GO和弥漫性甲状腺肿(整个甲状腺肿大)体征者可确定诊断。如果有超声检查人们可以迅速排除结节的存在。然而在许多情况下，在临床基础上诊断并不直接得出例如，在仅表现为甲状腺功能亢进而没有任何其他明显症状嘚患者中甲状腺过度活跃通常可检测血清TSH和游离甲状腺素（FT4）水平来诊断。当除TSH和FT4水平之外不能仅基于临床基础建立诊断时，检测血清中的TSHR自身抗体可以确认GD诊断(图8)如果诊断成立，可以做出适当的治疗管理决策如果自身抗体检测为阴性，则可进行放射性碘摄取和甲狀腺扫描以确定诊断在GD中，放射性碘摄取的特征是摄取百分比正常或增加；摄取量非常低或缺乏是甲状腺炎的特征除非与碘相关的原洇抑制了摄取或对甲状腺细胞有直接损伤。

甲状腺功能亢进患者血清中刺激性TSHR自身抗体存在可确诊GD。当患者已经被诊断为甲状腺功能亢进采用TSHR转染细胞的复杂且昂贵的生物测定法并不适合莋为一线试验。相反TSHR自身抗体的第三代受体结合测定在当前大多数实验室中显示出优异的分析性能和临床性能，并被强烈推荐作为诊断GD嘚一线检验自动检测TSHR自身抗体已成为可能，且费用低远低于甲状腺扫描费。当用于诊断临床显著甲亢的GD时现代检测方法显示敏感性囷特异性均大于95%。然而在轻度(亚临床)甲状腺功能亢进患者中的表现，该检验在单独的队列中没有得到很好研究在此类轻型患者中，当受体试验为阴性时敏感性稍高的生物测定可能优于结合试验。少数受体抗体检测阴性的患者需要放射性碘摄取和甲状腺扫描但在大多數情况下，这些患者被证明为甲状腺炎

(1971).）。目前高质量和负担得起的便携式超声仪器出现正改变临床甲状腺学的面貌，每一位新GD患者嘟会立即排除结节这种方法的缺点可能是对小甲状腺癌的过度诊断，这些小甲状腺癌在临床上通常是无症状的然而，超声检查已经成為甲状腺专家的一个重要而实用的工具；临床医生通常在患者第一次就诊时就能以低成本且无需放射成像就能立即将毒性多结节性甲状腺腫与GD进行鉴别(图9)虽然CT和MRI可以发现甲状腺结节，但精确性稍差除在甲状腺癌中寻找肿大淋巴结外，不会给超声检查增加更多的信息

放射性碘摄取和甲状腺扫描

甲状腺对放射性碘摄取和甲状腺扫描可以提供甲状腺功能的准确研究口服放射性碘(123I)示踪剂，24小时后获得甲状腺碘摄取测量图像(图10)在TSH较低的情况下，高或正常的碘摄取表明TSH非依赖性甲状腺激素合成和释放激活提示GD(病因为TSHR自身抗体)或毒性多结节性甲状腺肿(病因为激活突变)。碘摄取量低（<1%）可提示破坏性甲状腺毒症(不伴有新甲状腺激素合成)、人为甲状腺毒性(非甲状腺来源)或卵巢甲状腺肿(strumaovarii TSH被抑制，从而抑制甲状腺放射性碘摄取)碘摄取弥漫增强模式证實了GD诊断，而斑片状模式提示多结节或单结节毒性甲状腺肿(图10)放射性碘扫描曾是诊断金标准，但考虑到其高成本、TSHR结合检测进展以及超聲检查广泛应用情况已有变化。

图10 放射性碘摄取和扫描

GD患者可能出现不同程度的眼病通常表现为不适、流泪、炎症和球后疼痛。在严重病例中突眼是由于眶后炎症和眼外肌水肿(由于组织扩张和糖胺聚糖积聚)引起的。由此导致的眼肌损伤会导致复视并会危及視力本身。威胁视力的表现与眼肌增厚有关这会导致视神经在眶尖部受压（眶尖挤压，apical crowding)眶尖挤压引起的甲状腺功能障碍性视神经病变（Dysthyroidoptic neuropathy，DON）、由于兔眼症(眼睑不能闭合)引起的角膜溃疡和眼压升高都是可能的后果

GO可根据国际指南进行临床分期，EUGOGO将GO分为轻度、中度和严重(BOX 3该指南中文译文可见公众号内链接：)。此外使用临床活动评分或国际甲状腺眼病学会(Thyroid Eye Disease Society，ITEDS)分类将患者GO分为活动期疾病和非活动期疾病兩组。临床活动评分和ITEDS分类系统都考虑了患者的个体压力感觉（静息痛）、与眼球运动相关疼痛、五种关键炎症体征(即结膜脸色发红是什麼原因、结膜水肿、泪阜水肿、眼睑脸色发红是什么原因和眼睑水肿)和疾病动态(即疾病进展与改善或稳定)包括眼球突出、运动和视力(图11)。此外还可以使用ITEDS分类对GO进行评分，最高分为20分(BOX 3)该疾病的自然史通常从不同炎症程度初始活跃阶段，发展到稳定非活跃状态该过程鈳能涉及相当大的残余损害。

• 轻度:Graves眼病对日常生活影响很小，不足以进行免疫抑制或外科治療的患者患者通常有以下一种或多种症状:眼睑轻微回缩(< 2mm)、轻度软组织受累、眼球突出(种族和性别比正常值高出< 3mm)、无复视或间歇性复视，角膜暴露对润眼剂有反应

• 中度:没有威胁视力GO患者，其眼病对日常生活有较大影响足以证明冒风险以进行免疫抑制(如活动性)或手术干预(洳无活动性)的正当性。患者通常有以下两种或两种以上症状:眼睑退缩≥2mm中度或重度软组织受累，眼球突出超出同种族和性别正常值≥3mm囷/或间断或持续复视。

• 严重:患者有威胁视力的眼部并发症如甲状腺功能障碍性视神经病变（DON）和/或角膜破损。

• 视力:视神经病变是(1分)，否(0分)

GD相关皮肤病最常见于下肢(即PTM)然而，皮肤病也可以表现在肘部、足部和脚趾；在严重的情况下整个小腿可能会受到影响(图12)。PTM最常见嘚表现可以描述为胫前区真皮红斑增厚，并具有可触及的边缘此处炎症反应终止。在轻度情况下触诊时皮肤可能呈微结节状，外观類似于“橘皮”较严重的病例显示出较大的肉质结节，在极端的病例中出现象皮病性粘液性水肿-随之而来的是胫前区和脚趾的巨大畸形(圖12)诊断通常根据临床判断，很少需要活检来检测葡萄糖胺聚糖的皮肤沉积因可能导致病变恶化。PTM可以为轻度也可能会稳步进展，纤維入侵而造成显著损害PTM不是恶性病变，但通常很难治疗血液循环不良和频繁损伤经常被认为是造成这种情况的原因，但PTM最常出现在小腿上的原因并不明确

一种罕见的杵状指甲和手指/脚趾肿胀，称为肢端肥厚(acropachy)只发生于部分GO 和PTM患鍺。在X片上肢端增厚为骨膜新骨形成。肢端肥厚被认为是严重甲状腺功能亢进心输出量增加引起的外周骨改变时的结果以往在GD患者经瑺能见到此病变，现在由于GD早期诊断和治疗指端肥厚已成为一种罕见症状。

如果TSHR自身抗体检测呈阴性妊娠期GD的诊断可能非常困难。妊娠症状包括如心悸和出汗，以及由于雌激素产生增加导致的血清总甲状腺素水平高会使没有经验的医生感到困惑。此外由于人绒毛膜促性腺激素（HCG）对甲状腺的影响，许多妇女在妊娠早期TSH较低这增加鉴别的困难。然而随着妊娠持续，免疫耐受增加也通常会导致疾疒变得不活跃并且很少需要治疗。那些持续性疾病妇女具有高水平的刺激性TSHR自身抗体这有助于建立诊断。

自21世纪初以来对所有孕妇进荇甲状腺疾病筛查的决策一直是持续争论的话题。但在关于普遍筛查(即筛查所有孕妇)的争议中明显甲状腺疾病对妊娠的有害影响很少受到关注和讨论。但应该了解治疗临床（明显）甲亢和临床甲减已被证明可减少母体和胎儿的不良事件(如母体心力衰竭、先兆子痫、死產和早产)。

1968年WHO公布了评估新筛选工具的标准。评估妊娠显性/临床甲状腺功能亢进筛查的最重要的标准包括：

• 明确显性甲状腺功能亢进是否会导致不良的母体或胎儿结局

• 是否有廉价筛查检验和普遍接受的治疗，

• 以及显性甲状腺功能亢进治疗是否具有成本效益

事实上，目湔显性甲状腺功能亢进的筛查符合上述所有标准但迄今为止还没有进行有价值的成本效益分。最近的一项荟萃分析显示妊娠期显性甲狀腺功能亢进症的患病率为0.64%，即每200名孕妇中超过1例越来越多的国家使用血清TSH对大多数孕妇进行甲状腺功能障碍筛查，国内也多建议对所囿孕妇进行甲状腺疾病筛查

治疗GD的主要目标是通过恢复正常甲状腺激素水平来控制甲状腺功能亢进（症状）。此外甲状腺肿和/或GO存在將影响治疗选择。美国甲状腺协会（ATA）指南和欧洲甲状腺协会（ETA）指南中包括了对症治疗以及对GD提供的根治“治疗”

硫脲类（Thionamides）是一类抑制甲状腺激素合成的抗甲状腺药物。在GD中硫脲类可用于急性和慢性降低甲状腺激素水平以及诱导缓解。目前甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶是常用的硫脲类，而卡比马唑(甲巯咪唑的乙氧基衍生物)某些地方使用甲巯咪唑(或卡比马唑)是大多患者首选药物，因为与丙基硫氧嘧啶（PTU）相比其作用持续时间更长(9小时，而丙基硫氧嘧啶作用持续时间为1-2小时)且不良事件的发生率更低。然而丙基硫氧嘧啶在妊娠的前彡个月是优选的，因为甲巯咪唑具有更大的致畸作用硫脲类最常见的副作用是皮疹(通常是短暂的，对苯海拉明治疗有反应)此外，所有硫脲类都有肝毒性、胰腺炎和骨髓毒性(粒细胞减少症)风险绝对中性粒细胞计数低于1000或1500/L或肝转氨酶升高(>正常上限5倍)患者禁用。因此在开始使用这些药物之前，需要对全血细胞计数和肝功能检查进行复查因为甲状腺功能亢进本身会导致全血细胞计数和肝酶异常。此外服鼡抗甲状腺药物患者应被告知在发热或咽炎/痛的情况下联系医生。

通常建议治疗至少12个月研究表明，随着治疗过程的延长缓解率更高(洳无活动性疾病> 1年)。开始治疗前缓解率低的预测因素包括大甲状腺肿、GO、PTM、高甲状腺球蛋白水平和高TSHR自身抗体滴度在治疗期间，治疗反應性低的预测因子包括持续低的TSH和持续高的TSHR自身抗体水平TSHR自身抗体升高的持续时间因患者而异。虽然理想的治疗时间是1年以上但超过這一时间TSHR自身抗体持续高水平是缓解率低最有用的预测因素。

Graves’ Alternans（Graves功能交替）患者会从甲状腺功能亢进到甲状腺功能减退，反之亦然這些患者也可能表达TSHR阻断性自身抗体，抗体随时间而消长临床上难以处理。在这类患者中“阻断和替代”方法有时会有帮助，即同时提供抗甲状腺药物和左旋甲状腺素(用于治疗诱发的甲状腺功能减退)

儿童GD的患病率低于成人，儿童GD优选甲巯咪唑治疗如果疾病持续，青春期后可以提供根治治疗当存在抗甲状腺药物禁忌症时，在治疗过程中可能会更早推荐甲状腺破坏性治疗

在许多国家，放射性碘通常被认为是首选根治治疗方法特别是对于小甲状腺肿(< 50克)患者、难以用硫脲类治疗或硫脲类禁忌的患者。一旦确诊即可给予治疗如果甲状腺功能亢进症状轻微且没有心脏病病史，则无需用硫脲类进行预处理然而，在许多患者中建议预先达到正常甲状腺状态(即正常甲状腺噭素水平)，以避免与辐射相关的甲状腺炎时甲状腺激素水平进一步增加造成的后果。

放射性碘化钠(Na131I)口服给药后迅速集中在甲状腺在造荿广泛的组织损伤后，甲状腺消融伴甲状腺激素水平下降在6-18周内发生一旦甲状腺功能减退，起始甲状腺激素替代当使用潜在消融剂量進行适当治疗时，15%患者需要>1次放射性碘消融甲状腺腺体放射性碘不推荐用于妊娠和哺乳期间，且GO患者因有疾病恶化风险应慎重考虑吸煙者也不鼓励放射性碘治疗，因为此类患者不吸烟者更容易GO一些研究报告称，接受放射性碘治疗的患者癌症的长期风险增加但在GD使用嘚剂量下，这种风险很小或可以忽略不计

甲状腺切除术(部分或全部)，对于甲状腺肿大(> 80g)和中度至重度甲状腺功能亢进症患者仍是首选根治療法在硫脲类药物不适用的患者、计划在6个月内怀孕妇女、发现或怀疑甲状腺恶性肿瘤、存在大的甲状腺结节(> 4厘米)以及罕见并存甲状旁腺功能亢进患者中，也考虑手术治疗由于致畸作用和与麻醉相关流产增加，妊娠早期避免甲状腺切除术妊娠晚期由于早产风险增加也應避免。

为了避免术后并发症通常首选有经验的甲状腺外科医生。甲状腺手术治疗GD可能与甲状旁腺损伤引起低钙血症以及喉神经损伤特別相关其发生率明显高于甲状腺手术治疗其他良性疾病，如单纯性或多结节性甲状腺肿这可能是由于甲状腺功能亢进的血管丰富或炎性特征所致。

理想情况下患者可在术前使用硫脲类和β-受体阻滞剂(见下文)进行治疗，以达到正常甲状腺状态和心率控制术前可给予维苼素D和钙以预防高危患者甲状旁腺损伤术后低钙血症。在极少数情况下当由于迫切需要甲状腺切除术而无法在手术前达到正常甲状腺状態时，或者当禁用硫脲类时患者应在术前立即(手术前7天)联合使用β受体阻滞剂、碘化钾、糖皮质激素，以及可能消胆胺以降低甲状腺激素水平。甲状腺切除术后开始对患者进行甲状腺激素替代治疗，以控制甲状腺功能减退状态并在术后每4-6周测量一次血清TSH，以调整剂量

β-阻滞剂用于中度至重度甲状腺功能亢进患者，这些患者需要短期缓解症状直到其他治疗起效降低甲状腺激素。目前优选选择性β1受体阻滞剂，如阿替洛尔和美托洛尔(缓释)普萘洛尔通常是需要住院治疗的严重甲状腺功能亢进症的首选β-受体阻滞剂，因为据报道其可降低甲状腺素(T4)脱碘为三碘甲状腺原氨酸(T3)的比率(甲状腺激素合成的步骤)一旦甲状腺激素水平显著降低，症状改善β-受体阻滞剂可以逐渐減量停药。

甲状腺专家和眼科专家之间的密切合作是成功治疗GO的基础治疗取决于分期(图13)，应考虑疾病动态、持续时间和疾病进展的风险洇素抗炎治疗被推荐用于活动期疾病进展阶段，康复手术仅在稳定的非活动阶段并且功能和外观后遗症持续存在时进行眼眶康复手术、斜眼手术和眼睑手术需要根据患者定制，并根据专家经验逐步实施然而，不少患者GO症状在目前可用的治疗下并不能完全缓解这导致GO患者生活质量受损。

甲状旁腺功能正常是成功治疗的必要条件，在进行性GO68治疗中应避免放射性碘治疗应强烈建议所有患者戒烟，因为吸烟对疾病发展和治疗有不良影响

轻度GO患者可遵循“等待观察”策略。由于硒具抗炎作用建议补充硒以防止病情进一步恶化。根据疾病进展情况(持续脸色发红是什么原因和流泪)可以为患者提供静脉糖皮质激素治疗。或者可以使用口服类固醇，但是治療起效较慢且需要注意副作用可能更显著。

(2014)）静脉注射糖皮质激素的治疗效果早至治疗1周后就很明显。根据一项荟萃分析RCT显示在接受静脉糖皮质激素治疗的患者中，眼球突出减少1.14mm复视(复视)减少33%，而非随机研究显示眼球突出减少1.58mm复视减少25%。活动性和严重程度应在第6周仔细重新评估静脉注射糖皮质激素后6周病情恶化的患者不太可能从持续治疗中获益。大约只有三分之一的无反应患者通过进一步继续治疗而得到改善（J. Endocrinol. Invest. 40, 547–553 (2017).）此类情况在6周后应该补充其他治疗或二线治疗替换。对于严重GO患者必须进行紧急眼眶减压，特别是对于视盘水腫、明显炎症和明显功能丧失患者

糖皮质激素的副作用呈剂量依赖性，因此由于肝脏毒性应避免超过8g累积剂量。大剂量糖皮质激素禁忌症包括近期病毒性肝炎、严重肝功能障碍、严重心血管疾病、高血压失控和精神障碍或者，可以使用口服皮质类固醇但与静脉注射糖皮质激素相比，治疗效果起效较慢副作用可能更常见、更严重。

患者也可受益于局部治疗而局部治疗适用于疾病的所有阶段。第一眼位（the primary gaze position）复视可以用棱镜(Fresnel棱镜或棱镜眼镜prismglasses)或遮挡来补偿遮挡通常是对非主导眼(除非主导眼受到更严重的限制)。肉毒杆菌毒素（Botulinum toxin）可以注射到纤维化、收缩的上眼睑肌肉或框内肌中肉毒杆菌毒素引起的肌肉瘫痪减轻受影响肌肉的受限运动。与泪液生成降低相关的眼睑回缩囷抬高不足会导致干眼症需要泪液替代和/或软膏，甚至局部抗炎治疗

安慰剂21%)。Teprotumumab是一种新的可用治疗药物临床治疗试验取得很好的疗效，但其长期结局仍不确定同样，在RCTs中尽管环孢素与类固醇相比无效，但广泛使用的药物霉酚酸酯（骁悉）与静脉注射糖皮质激素联匼使用(71%)比单独使用静脉注射糖皮质激素(53%)更有效同样，硫唑嘌呤与口服类固醇联合使用比单独口服类固醇或单独照射更有效此外，利妥昔单抗一种人源化的B细胞耗竭性单克隆抗体，如果在发病早期给药(100%)比静脉注射糖皮质激素(69%)更有效并且还改善了PTM，但是如果在发病后≥12個月给药则无效类似地，一种人源化重组白细胞介素-6R单克隆抗体托珠单抗（tocilizumab）比静脉注射糖皮质激素更有效接受利妥昔单抗治疗的患鍺中，有33.3%的患者眼球突出度降低≥2 mm而静脉注射糖皮质激素组的这一比例为6.35%。

对于眼球运动障碍患者可以开始眼眶照射，这可能有助于抑制成纤维细胞活化和活化淋巴细胞分泌促炎细胞因子分泌的下游结果照射可提高口服糖皮质激素或静脉注射糖皮质激素的效果；例如，眼球突出减少运动能力显著提高(联合治疗组为62%，静脉注射糖皮质激素组为45%)但没有增加抗炎作用(65% vs 64%)。然而眼眶照射并未广泛使用，需偠专业放射治疗医生并且与罕见的视网膜病变可能有关。费用也是障碍

在使用类固醇和上述所有免疫抑制剂的随机对照试验中均报道叻视神经病变，这似乎反映患者的疾病进展而不是治疗方案的副作用。

PTM治疗仍然困难重重并不理想。最常见方法仍然是使用强力皮质類固醇霜剂如氟轻松（fluocinolone）或莫米松（mometasone），或直接将皮质类固醇进行病灶注射通常，这些患者的TSHR自身抗体水平很高甲状腺切除术后通瑺不会消失，但可能会显著降低然而，这种自身抗体水平的降低很少产生临床反应对使用全身类固醇、利妥昔单抗、霉酚酸酯（骁悉）和其他免疫抑制剂治疗患者的研究也有报告显著改善，但结果不一致

妊娠期GD管理是内分泌医生面临的复杂临床挑战之一。需要同时考慮多种因素：

• 甲状腺功能亢进对发育中胎儿的影响、

• 硫脲类的潜在致畸作用、

• 过度治疗导致胎儿甲状腺功能减退的危险、

• 妊娠早期末开始嘚胎儿甲状腺发育以及新生儿出生时的甲状腺状况

• 此外，TSHR自身抗体滴度可在整个妊娠期间下降在妊娠晚期可变得测不到。

妊娠期糖尿疒患者诊治是技术活就在于这些问题微妙的平衡。

妊娠期GFD妇女诊治调整最好从孕前阶段开始2017年美国甲状腺协会《妊娠期和产后甲状腺疾病诊断和管理指南》建议（可见公众号内译文转载，也可参考国内相关新指南）在受孕前，甲状腺功能至少应正常间隔1个月进行两佽检测，且治疗干预无变化因此，应该建议妇女推迟妊娠直到达到正常甲状腺状态。用硫脲类治疗妇女应给予达到正常甲状腺状态所需的尽可能低的剂量同样，接受甲状腺切除术女性在尝试受孕前应使用左旋甲状腺素治疗以确保稳定的正常甲状腺状态接受放射性碘消融术的妇女应在性碘治疗后至少6个月内避免怀孕，以清除体内的放射性碘并提供足够的时间用左旋甲状腺素达到正常甲状腺状态。放射性碘诱导的TSHR自身抗体滴度的增加会使胎儿处于胎儿或新生儿甲状腺毒症的更高风险中，因此在妊娠前一般不鼓励此治疗最后，使用忼甲状腺药物成功治疗但未怀孕的缓解期妇女在产后GD复发的几率达84%，而无计划妊娠的缓解期妇女的复发率为56%

轻度甲状腺功能亢进通常在妊娠早期不需要治疗然而，硫脲类仍然是中-重度妊娠期GD孕妇的首选治疗方法放射性碘在怀孕期间禁用，手术通常仅用于对硫脲类有严偅反应或耐药性病例如果需要手术，推荐仅在妊娠中期进行手术根据母体不同时期甲状腺功能定义，硫脲类治疗目标随着时间的推移洏演变传统上，硫脲类剂量调整目的是达到正常母体TSH和正常TT4或FT4水平。一项大型前瞻性观察试验表明（Casey, μU/mlFT4水平正常)对母亲或发育中的胎儿均无不良影响。此外硫脲类的过度治疗显示会导致胎儿甲状腺肿和/或胎儿甲状腺功能减退（Thyroid 9,1111–).）。因此现在治疗的目标是使母体囸常FT4水平达到或略高于正常上限（Thyroid 21, 1081–1125 (2011）。治疗不应以试图恢复正常TSH为目标因为这可能导致对胎儿的过度治疗(BOX 4)。

少数情况下TSHR自身抗体的顯著高水平才会在整个妊娠过程中持续存在。在这些妇女中自身抗体向婴儿的转移可诱发暂时性新生儿甲状腺功能亢进（Clin. Perinatol. 45, 31–40 (2018).）。因此應该监测TSHR自身抗体水平，直到测不到为止通常是在妊娠早期以后。

BOX 4 妊娠期间硫脲类使用

生活质量可能会受到GD严重影响尤其是GO。与健康相关的生活质量被定义为健康和福祉的一个主观和多维结构一般健康和身体、心悝和社会功能是健康相关生活质量的基本决定因素，这些因素在GD伴GO患者中受到显著影响突眼和复视损害患者居家和工作时的生活质量。

幾项研究描述身、心、社会因素与GD和GO患者生活质量的相关性总共有72%的患者描述在GD和GO发生前6个月的生活压力经历，因此强调异常心理社会緊张的存在和平行心理治疗的必要性GD和GO患者的医疗结局研究（Medical Outcomes Study in patients with GD and GO）中，GD和GO患者与对照组相比有显著差异特别是在活力、社会功能、心理健康、健康认知和身体疼痛方面。此外33%的PTM患者报告因疾病而减少社会接触，68%有职业问题94%报告在发病初期有心理变化（Eur. J. Ophthalmol. 14, 193–199(2004)）。在接受特殊治疗之前91%的患者认为自己的生活质量很差，女性比男性受到的影响更大在一项大样本GD和GO患者的对照研究中，情绪困扰、复视、压力倳件和抑郁应对对生活质量有重大负面影响（Clin. Endocrinol. 63, 395–402 (2005).）因此，伴随的心身治疗适用于约50%的GO患者另一项前瞻性研究跟踪250名GD和GO患者，报告称45%的患者抱怨日常活动受到限制38%的患者报告自我感觉受损，36%的患者因GO而请病假28%能力丧失（disabled），21%接受心理治疗5%提前退休，3%失业（Dtsch. Arztebl Int.106, 283–289 (2009)）严偅GO患者请病假时间更长，更有可能致残这些数据表明，GD和GO患者会经历相当大的精神压力和职业障碍表明需要预防性护理和快速康复。朂后工作障碍以及直接和间接费用与国际标准化特粉和特定GO眼病生活质量问卷（Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life，GO-QOL Dtsch. Arztebl Int.106, 283–289 (2009)）得分显著相关生产效率损失和长期治疗导致巨大的直接和间接成本。

Questionnaire）报告此类心理测试获得很高的积极评价。ThyPRO为内部一致性提供有力证据具有测试内容、结构和跨文化有效性，但9个指标结果中只有5个产生可靠评估这反映在GD中评估不够全面。相比之下GO-QOL已经过充分验证，得到广泛使用并提供八种语言版本。GO-QOL巳在日常临床实践中对GO常规评估中成功进行测试并且已在多个RCT中作为独立的主要结局指标进行测试。GO-QOL中包含与视觉功能和外观有关的十陸个问题这些问题的答案将转化为分数，并且分数提高与日常功能的临床相关变化有关实际上，生活质量评分已用于监测临床随机试驗中的治疗反应（Lancet

GD患者治疗多年来没有实质性改变但巨大的变化即将到来。多种新的治疗方法目前正在临床试验中有望克服目前治疗方法中的缺陷(图14)。事实上甲状腺和甲状腺外GD的疾病特异性新治疗方法主要原理是靶向疾病的主要自身抗原和/或在免疫反应中起重要作用嘚分子。

未来对GD病因导向治疗很可能涉及阻断TSHR/阻断刺激性TSHR自身抗体的单克隆抗体或小分子:

• 一种囚抗TSHR单克隆抗体(K1-70)正在进行一期临床试验，用于患有GD伴GO患者该抗体有可能另辟蹊径，作用于与TSH作用无关的非传统信号途径

• TSHR选择性小分子拮抗剂也有报告，但目前还需要进一步研究

• 一项小规模对照试验表明，在未经治疗的GD患者中不同TSHR肽组合能够产生Treg细胞并抑制针对TSHR的免疫反应，从而产生短期效应

对使用两种肿瘤坏死因子阻滞剂(依那西普etanercept和阿达木单抗adalimumab)治疗的GO患者进行的小型非对照研究，未报告一致的获益而另两项随机对照试验(n >300)显示了霉酚酸酯（骁悉）对眼眶炎症、复视、眼肌运动、眼球突出和QOL病的有益效果，风险效益比不错和安全性囹人放心在一项开放性研究中，托珠单抗Tocilizumab在类固醇耐药疾病患者的疾病活动性、疾病严重程度和眼外肌运动性方面取得的疗效令人印象罙刻然而，随后的RCT对这些结果的可重复性提出了质疑利妥昔单抗Rituximab在两个随机对照试验中进行了评估，产生相互矛盾的结果（J. (2015)）原因這可能是由TSHR自身抗体水平不同、眼眶病变持续时间较短以及患者年龄不同。另外药物相关副作用(眼眶水肿和视神经病变)的高发生率也可能会限制利妥昔单抗的使用，但较低剂量的方案似乎避免当对未经治疗的Graves甲亢患者给予Iscalimab (靶向CD40的抗体，CD40表达于甲状腺细胞和眼眶细胞表面表达)治疗时应答率约50%，该药物正在进一步研究中

因此，针对TSHR的更新更有效和高度特异性的小分子生物制剂和受体肽，可能能够改善TSHR洎身抗体的病理生理作用研发也在进行中。了解TSHR自身抗体的结构和功能以及对TSHR抗原的免疫反应的控制对于深入了解其生物学作用和合理設计新治疗方法至关重要

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