胶质母细胞瘤
胶质母细胞瘤简介
胶质母细胞瘤是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤，属WHO Ⅳ级。肿瘤位于皮质下，成浸润性生长，常侵犯几个脑叶，并侵犯深部结构，还可经胼胝体波及对侧大脑半球。
易感人群：无特殊人群
患病比例：0.003%--0.006%
传染方式：无传染性
常用检查：
症状表现：
并发疾病：
就诊科室：神经外科 肿瘤外科 肿瘤综合科...
治疗方式：
手术治疗 放射性治疗...
治疗周期：3个月
治愈率：40%
常用药品：
治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（30000 ―― 100000元）
温馨提示：忌油炸及辛辣刺激食物，辛辣食物如辣椒、洋葱、 生蒜、胡椒粉等。
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1.宜吃抗癌的食物； 2.宜吃海藻类食物； 3.宜吃富含优质蛋白质食物。
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1.宜吃抗癌的食物； 2.宜吃海藻类食物； 3.宜吃富含优质蛋白质食物。全国客服电话：023-
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神经外科学
&&& 胶质瘤是指神经外胚叶组织发生的，包括两类：一类是由神经问质细胞(胶质细胞)形成的，叫胶质瘤；另一类是由的实质细胞(神经元细胞)形成的，没有统一名称。由于两类不好区分，且胶质瘤的发生率远远大于神经元，故临床上把它们统称为胶质瘤。&&& 一般认为的平均年发病率为10／10万。胶质瘤是颅内最常见的原发，占全部脑的33．3％～58．6％，平均43．5％。男女发病率之比为1．85：1。胶质瘤的发病率随年龄的增加而增加，40岁后又逐渐下降。在部位上，儿童及少年以后颅窝及中线多见，成年人以大脑半球居多，而老年人则占优势。胶质瘤的部位与病人的年龄有一定关系。例如，多见于儿童而少见于成人。胶质瘤的类别与病人的年龄也有关系。例如，小脑(、和)多见于儿童或少年；大脑和多形性则多见于成人；成人的常见为，而儿童则常为极性。&&& 胶质瘤大多数发生在大脑半球，占全部胶质瘤的51．4％，其中又以额叶最多(占大脑半球胶质瘤的46％)，颞叶次之(占35％)，顶叶更次(占15．6％)，枕叶最少(占2．6％)。两侧半球发生胶质瘤的几率差别不大。主要见于小脑。和平均分布于脑组织的各区域。不少胶质瘤范围广泛，影响几个脑叶甚至两侧大脑半球。&&& 胶质瘤的发病原因目前尚不完全清楚。大量研究表明，胶质瘤和其他系统一样，由在细胞染色体上存在的癌基因和抑癌基因在各种后天诱因作用下发生表达改变而致，是一个多基因多步骤逐渐演变过程。诱发胶质瘤的可能因素有遗传、物理、化学以及生物等。胶质瘤多呈浸润性生长，无明显边界，除可向周围脑组织浸润外，还可以沿脑白质纤维生长，甚至可以扩展到对侧半球。虽然有些胶质瘤在组织学上属于，但却并不是良性。胶质瘤细胞极少发生颅外转移。某些恶性程度较高，位于脑表面和脑室内，瘤质较脆者，瘤细胞容易脱落并沿脑脊液在脑表面播散种植。&&& Kleihues和Gavenee于2000年发表了WHO分类，见表2-1&&诊断思路&&& 1．病史要点与查体要点&&& (1)常见症状：胶质瘤是生长在基本密闭的颅腔内的新生物，随其体积逐渐增大而产生相应的临床症状。其临床表现常具有以下特征：起病一般缓慢，症状渐进性加重；具有的表现；生长部位或其邻近的神经组织受到的压迫、侵犯而产生功能缺损表现。某些类型的，还可有一些特殊表现，可作为l临床诊断的重要依据。&&& 一般情况下，随着增大，逐渐出现的症状和体征，包括、、视力减退、、发作和精神症状，还可出现黑朦、头晕、猝倒、表情淡漠、、二便失禁、徐缓及增高等征象。当瘤内时，可表现为急性，病情严重时常有形成。&&& 1)：这是患者最常出现的首发症状，也是最常见的症状。主要是由颅内压逐渐增高，压迫、牵扯颅内敏感结构如血管、硬膜而产生，有时是由于或交感神经向心纤维被直接压迫，甚至损害，少数由于颅骨、脑膜的继发性而产生。有人统计90％的患者在整个病程中主诉有。&&& 引起的，多数为钝痛，也有为跳痛、胀痛，部位多在额颞部或枕部，与所在位置并不一致，但也可主要在患侧。开始为间歇性，常在早上醒后出现，起床活动后，由于颅内静脉回流好转，随之减轻或消失。、用力等动作，可使加剧。随着的发展，时间可延长而成为持续性。阻塞脑室系统时，可突然出现炸裂样头部剧痛甚至。晚期，由于压力波(指颅内高压时出现的A波)的形成，可出现阵发性剧烈、缓脉、苍白、大汗，甚至，数分钟后逐渐缓解。如此反复发作，若不及时处理，可导致死亡。A波形成的机制尚未明了，多数作者认为是时代偿功能趋向衰竭的表现。但在高度颅压增高时，也有完全不觉的。&&& 部位与部位之间，一般认为并无恒定关系，但以下资料可供参考：&&& &&&&①前额痛伴以眼和眼眶深部，常提示矢状窦旁，阻塞脑室系统的或垂体区域的。&&& &&&&②约有2／3的发生于部位的附近，如为一侧性，则常在同侧。&&& &&&&③后颅凹的，常在开始时见于枕部或枕颈部。但随病情发展，可出现于额部。小脑伴枕骨大孔疝时，出现满头剧烈。后凹常伴有颈强直和强迫头位。&&& &&&&④早期，可能在患侧更突出。&&& &&&&⑤脑深部的，在其上方的颅部行时，可使加重。&&& 2)：这是重要症状之一。系由于延髓中枢或迷走神经受刺激所致，可先无恶心，呈喷射性。后颅凹出现者最常见。第四脑室内的直接刺激中枢，也可引起。常在清晨较易出现。许多病员在头剧痛时，出现，吐后减轻。儿童由于颅缝分离不显著，且因后颅凹多见，故常常是首发症状。有些病儿，频繁，不突出，易误诊为肠胃道疾病，值得注意。症状的发展通常呈慢性、进行性加重过程，少数可有中间缓解期。有些患者在整个病程中完全不出现。&&& 3)：出现，是重要诊断依据之一。可产生和视神经继发萎缩所致的视力下降。一侧严重，而对侧较轻，或一侧出现而对侧正常时，可能是在严重或有一侧有存在。小脑幕上的患者，出现的约有50％；小脑幕下患者，出现的约有75％。发展的结果是继发性，患者可因此失明。&& (2)常见脑部：根据所处的位置，一部分病人还可出现局灶性症状和体征，是临床定位的重要依据，称为定位症状。局部症状是由于所在部位的脑组织受到的压迫或浸润而产生的一种功能障碍的表现。概括起来可分为刺激性症状(如局部)和废损性症状(如失语症或)。早期出现的局部症状，对定位诊断有价值。晚期出现的局部症状，如一侧或两侧外直肌等，常为颅内高压的表现，称为假定位症状，应注意鉴别。还有远隔症状，如外侧裂引起的偏瘫等，也须注意。位于天幕上的较天幕下的为多，现将各部位的表现介绍如下：&& 1)：较常见，常先引起功能缺损的症状。&&& &&&&①中央前回：中央前回与运动功能关系密切。此区的常先引起刺激性症状，以后才出现废损性症状。状则不如额前部和额中部者多见。刺激性症状：常为局部或以局部开始为先兆逐渐扩大到半身，有些患者最后可发展成为全身性发作。位于矢状窦旁者，引起对侧足和小腿的局部；位于中央前回下部，可引起对侧面部和手的局部。少数患者，仅出现全身性，并不出现先兆性局部。局部无论单发或作为先兆出现，都有重要的定位诊断意义。但也要注意到很多病例的局部，其病灶并不在中央前回，而是在其邻近区域。引起局部或全身性发作之后，有时可出现后(Todd)。此种可以是不完全的，也可以是接近完全的。其持续时间，短的仅几分钟，长的不过数小时，然后完全恢复。此种暂时性，可以是出现持久性的先兆。后，可能是发作时，最活跃的神经元发生衰竭的结果。根据后的部位，也可推断出受累最严重的区域，从而作出定位诊断。皮质运动功能废损的症状：压迫或浸润脑组织可引起持久性功能废损的症状。这些症状的范围，因所在部位而不同。当其向后发展时，伴有相应部位的感觉障碍。&&& &&&&②额前叶：额前叶的，常在早期引起和精神症状。在出现精神症状的患者中，有2／3的患者表现精神呆滞，表情淡漠，缺乏始动性，记忆力与注意力减退，思维与综合能力严重失调，欣快、易怒，对周围事物毫不关心，不修边幅，甚至随地大小便或不能自理。另外也有患者表现综合征。患者自诉，多梦，记忆力减退，情绪不稳，精神紧张，注意力不集中等。其中部分患者在比较长的时间内，无颅内高压表现，也无神经体征出现，可误诊为，值得警惕。额前叶少有引起发作和。&&& &&&&③额叶中部：常在早期引起，并易引起中央前回的症状，如发作，等。靠近额上回，可引起对侧强握和摸索运动，但少有引起凝视。优势半球靠近额中回后部，则引起书写不能；靠近额下回后部，可引起运动性失语症或混合性失语症。额叶中分的，也常引起精神症状。&&& 2)：&&& &&&&①中央后回，顶叶肿痛位于后中央回时，也可引起刺激症状和功能废损症状。刺激症状为感觉性局部异常，患者感到肢体或面部突然发麻，然后迅速扩展到该侧半身。有些患者发麻后继以该侧肢体抽动。也有人认为累及顶叶而发生局限性者，远较额叶者多。随着病程发展，中央后回受到损坏，则出现相应部位的感觉障碍。主要是深感觉障碍和随之而产生的精细感觉的障碍。中央后回的，可向前压迫紧邻的第4区，因而产生对侧的弛缓性，并常伴有肌萎缩。&&& &&&&②顶上小叶，主要引起对侧的深感觉障碍。&&& &&&&③优势半球角回的，引起失读症；优势半球缘上回受损，引起双侧运动性，患者知道自己要做什么和应该怎样做某种动作，但实际上做不出该动作。由于常向四方生长或浸润，因此，可引起较广泛的损害，临床上出现复杂的顶叶综合征。&&&&&&&&3)：此区临床症状以为多，占 75％ ，占8．3％ ，其他首发症状为视力下降、肢体无力、、肢体麻木、三叉神经叉等。 易引起颅内压力增高，出现颅压增高的症状。&&& 可引起刺激症状，如钩回发作、意识运动性发作和视幻觉(形象性)等。另外也可引起功能缺损症状，如感觉性失语症，同侧偏盲或上象限偏盲。颞枕区受累，可出现命名性失语症。也可引起精神症状，包括急躁、好哭、重复语言、语无伦次、性格改变等。压迫沿颈内动脉进入颅中凹的眼瞳交感纤维，则引起同侧霍纳综合征，但常为不完全的。&&& 虽可引起以上症状，但大多不典型，很难以此来定位诊断。由于可以表现很少或完全缺乏定位体征，又未出现颅内高压现象，而以精神症状就诊，可被诊断为。&&& 4)：不常见，其症状以对侧同侧偏盲最为常见，特点是有黄斑回避。另外，可有视幻觉(闪光)，()、。视幻觉可单独出现，也可作为发作的先兆。细心的患者可能发现其视幻觉先出现于外侧，然后向内侧移动，但不超过中线。如果视幻觉之后继以，则常先出现双眼和头部转向对侧，然后才发生全身性。18区下分的病灶，可出现视物，患者看见无生命的东西不认识，只有摸到或尝到才能认识，但看见有生命的东西则能认识。l8区的损害，还引起颜色(色)。此种患者并无色盲，但不能了解外物的颜色。向前发展，可引起失读症，感觉性失语或命名性失语症等，向下压迫小脑半球可引起颤，同侧和肌张力减低，压迫海马回可出现嗅觉和触觉障碍。&&& 5)松果体区：依据压迫邻近组织而定，导水管受压，则由引起的颅高压是唯一症状。四叠体受压主要表现为上视障碍和瞳孔对光反应及调节反应障碍。还可出现滑车神经不全、眼睑下垂等。压迫四叠体下丘和内侧膝状体可发生、耳聋。压迫小脑表现为持物不稳、步态蹒跚、眼球水平震颤。中脑受压表现为肢体不全、两侧锥体束征，有时还能影响到病人的意识状态。下丘脑损害表现为、嗜睡、肥胖、全身发育停滞等。仅见于男性。&&&&&&&&6)体：此区较少见，精神症状很明显，而且常常是最先出现的症状。有人认为此区引起精神症状的多于其他任何部位，其精神症状的特点为情感淡漠、嗜睡和记忆缺损，记忆缺损可达到很严重的程度。此外，其他部位所引起的精神症状，也可出现在此区患者。此区还可引起全身性发作。过去认为体患者，可出现，特别是优势半球同侧的肢体，这是由于从优势半球的缘上回向对侧走行的联络纤维在经过体时被损害所致。但现已证明单独体损伤不引起。体的向两侧发展至白质，可引起锥体束损害，但两侧程度不相等，可能一侧轻偏瘫而另一侧仅有改变。体前分的向两侧发展可累及额叶，出现一侧或双侧强握。如果累及纹状体，则出现震颤及舞蹈样运动。此区常在很晚期才引起颅内压力增高。&&& 7)中央内侧区：所谓中央内侧区，其上界为体，下界为丘脑下部，主要包括透明隔、第三脑室、丘脑前核和内侧核、松果体和四叠体等结构。中央内侧区的，有三个共同特点，即常见显著的精神症状，少有发作和缺乏显著的一侧化症状。&&& 8)透明隔和丘脑内侧部分的：此区几乎都是，患者有进行性加重的精神症状，如淡漠，情绪反应丧失，最后成为真正的，四肢出现性张力过强综合征，这显然是双侧纹状体受压的结果，患者常有静止性震颤和张持，少数患者早期可出现小便失禁。&&& 9)颅后窝：小脑半球病变主要表现为患侧肢体。还可出现患侧肌张力减退或消失，腱迟钝或出现钟摆样膝。多为水平性。小脑蚓部病变主要表现为躯干性和下肢远端的。脑干病变特征性表现为交叉性和相应节段的。小脑桥脑角病变为病侧中后组症状和小脑症状，前者常为、听力下降、、颜面麻木、、面肌及声音嘶哑 、饮水呛咳等，后者表现为病变同侧及水平。&&& 小脑邻近四脑室，故常在早期阻碍脑脊液循： 而引起颅内高压的症状。小脑患者平时、呼吸可正常，但当发作严重时，贝 常可见到显著缓慢，甚至呼吸骤停而死亡。严重的颅内高压，偶尔可引起反应迟钝或。小脑压迫中脑时，可引起阵发性去大脑强直，称为小脑发作。&&& 小脑可分为小脑半球和小脑蚓部，其临床症状也有区别。&&& &&&&①小脑半球：大多数患者为中年人，性质多数为低级别，但也有一部分结核球，少数为或成血管细胞瘤。无论是或成血管细胞瘤，都可发生囊性变。患者大多数比较早就出现或颈项强直等体征，患侧肢体常可查到协调不能、轮替运动障碍、辨距不良、运动性震颤、肌张力降低和反冲力消失等现象，行走时患者常向患侧偏斜。由于眼肌协调不能，故可出现颤，令患 侧向健侧，其多为水平性，但也可为旋转性，甚至少数患者可为垂直性。&&& &&&&②小脑蚓部：患者行走时，基底加宽呈蹒跚步态，且易向前后倾倒。如果位于蚓部前分，则病人常向前倾倒；若位于蚓部后分，则常向后方倾倒。四脑室被其阻塞时，引起颅内积水，出现明显的颅内高压现象。一般都可见到，第四脑室底部受压迫时，最易累及前庭神经核，出现。蚓部可向外侧发展，因而出现小脑半球症状。&
&&& (1)&&& 1)脑脊液的生理和病理生理：脑脊液主要由侧脑室的脉络丛产生，少数可由脑室管膜渗出，经双侧脑室间的室间孔入第三脑室，经中脑导水管过第四脑室，从双侧侧孔和正中孔进入蛛网膜下腔，最后由蛛网膜进入上矢状窦经静脉回流。人体的脑脊液总量约为120～140ml，约为颅内容积的10％，其中一半在脑室和蛛网膜下腔。脑脊液是连续而缓慢产生的，分泌速率约每2～3分钟1ml，或24小时内分泌约500ml。脑脊液回流吸收能力远大于正常分泌量，故生理情况下并无分泌过多之虑。&&& 颅内常使颅内压力和脑脊液成分发生改变，对临床诊断有一定参考意义。&&& 颅内压：临床上测定脑脊液压以反映颅内压，这是一种常用的方法，但当脑脊液从颅腔到脊髓腔的流通不畅或局部占位尚未使脑室压增加时，就不能正确反映颅内压，更不能反映脑受压部位的压力。测脑脊液压时，腰穿刺点与头部之矢状平面应保持在一个水平面上，即应严格侧卧位。正常的压力为100～180mmH20，坐位时正常脑室压为零或零以下，此时的脑脊液压仅反映右心以下的静脉压，因而坐位测压是不能采用的体位。静脉压的改变使颅内压也发生变化，任何使静脉压升高的原因如用力等均可使脑脊液压升高&&& 颅内内容物包括脑组织、血液和脑脊液三部分。而颅腔的容积由于颅骨不能扩展，当某一部分颅内容物体积增加时，必定使其他部分的体积减少。在正常情况下脑组织体积是恒定的，若脑脊液增加，必定以脑血量减少为代偿，反之亦然，从而使颅内容物总体积保持相对恒定。也就是说颅内压取决于脑脊液和颅内血循环这两个因素。脑内小血管床对血流产生的阻力对颅内压有明显影响，当颅内压明显升高时，脑内血量略有增加，就可使颅内压明显升高。这就是这些病人的颅内压对缺氧或高CO2，血症如此敏感的原因。&&& 颅内及其周围脑逐渐扩展时，开始由于脑脊液或脑血量减少的代偿使颅压保持在正常范围。当病变体积进一步增加时超过脑脊液或脑血量所能减少的体积时，颅压就开始升高。此后，当占位病变体积即便只有少量增加，就可使颅内压明显升高。反之，颅内压明显升高时只要颅内容物体积略有减少，即可使颅内压有较大幅度降低。&& 颅内压的升高与颅内生长的速度有关。如颅生长速度快，即使占位病变体积较小，由于代偿能力适应不了生长速度，颅内压升高也可能要比体积大、扩展慢的病变明显。生长缓慢的脑膜瘤可数月、数年不产生，这是由于颅内有足够时间进行代偿所致。&&& 另外，迅速生长以破坏脑组织为主要发展方式的恶性胶质瘤，由于的体积与被破坏的脑组织的体积相似，有时可见这些病人虽然临床上有严重缺陷，但颅内压升高的症状可不明显甚或没有，所以颅内也不一定有。&&& 脑脊液外观：脑瘤病人脑脊液外观多数无色透明，少数可混浊或有色泽变化。脑脊液混浊的原因是多样的，如含血、蛋白增高、细胞数明显增高或囊性破人蛛网膜下腔等。生长迅速的恶性脑瘤因常有、坏死或血管通透性改变等原因，使少数病人脑脊液色泽变化，约8％～20％的胶母细胞瘤和其他迅速生长的胶质瘤患者的脑脊液有黄色变，但其中半数病例虽可察觉，但并不十分明显。黄色变主要由(与蛋白质结合的胆红素)增高造成，亦存在于蛛网膜下腔梗阻或任何可以产生高蛋白的脑。所谓佛恩综合征即脑脊液黄色变合并有蛋白增高而致脑脊液放置短时后即凝固，而细胞数并无相应的增多。个别病人脑脊液中有黑色素，可见于黑素瘤转移和脑膜黑素瘤病。&&& 脑脊液细胞数：腰穿取得的脑脊液，正常人的细胞数不超过3～5个／ml(正常脑室液细胞数极少超过1个／ml，3～5个／ml多属病理情况)，细胞应为，一般不应有多核白细胞或存在。&&& 如脑脊液中有红细胞存在，表示病人系蛛网膜下腔或系腰穿时外伤造成。若由后一原因引起，需校正血液混入对脑脊液细胞数的影响。脑瘤病人脑脊液中细胞数常可增加，一般不超过10个／ml。细胞数增加程度与脑瘤恶性度有一定关系，胶质瘤病人常增加，髓母细胞瘤增加最多，而脑膜瘤和神经鞘瘤的细胞数一般正常。若细胞数明显增加(可达1000个／ml)，伴蛋白升高、液体黄色变，可能为胶母细胞瘤。&&& 脑脊液蛋白质：正常脑脊液的比重为1．007，蛋白质含量为200～400mg／L(脑池100～250mg／L，脑室50～150mg／L)。半数以上脑瘤病人的脑脊液蛋白量超过正常。良性脑瘤如脑膜瘤和神经鞘瘤蛋白总量常增高，邻近脑室系统的胶质瘤和髓母细胞瘤也常增加。垂体瘤和颅咽管瘤只有向鞍上扩展时，蛋白量才增加。&&& 脑脊液蛋白质如白蛋白增加明显，可能系血管通透性增加所致，球蛋白增加明显，可能系软脑膜增殖有关。但是脑瘤病人脑脊液中蛋白质的增加可能有相当一部分来自脑瘤组织本身和邻近脑组织。&&& 2)脑脊液：在脑脊液内找到细胞，可以确诊中枢系统的，这项检查对临床帮助较大。不少细胞学和病理学工作者对脑脊液内脱落细胞进行过较多的观察。然而这一工作目前仍没有成为临床的常规诊断方法，主要是因为在脑瘤病人中脑脊液内发现细胞的阳性率未能达到理想的高度，其中以髓母细胞瘤阳性率最高，转移癌亦较高，再次为星形细胞瘤及室管膜瘤。&&& 脑脊液中检查细胞阳性率受很多因素的影响，例如：&&& &&&&①细胞的播散方式不是通过血液循环或淋巴系统转移，只能通过较小的血管周围间隙脱落到蛛网膜下腔在脑脊液内播散，这比起胸腹腔脏器的恶性细胞直接脱落：副胸腹水内要间接一些。&&& &&&&②脑脊液枋本采取的量一般较少，脱落的细胞在单位体积内数量不多，必然影响检查的阳性率。&&& &&&&③操作技术直接影响检查的效果。除所采取脑脊液枥 本的新鲜程度与部位外，处理技术是很重要的，因此一些脑脊液内细胞检查的阳性率的报道不甚一致。除了用离心沉淀的方法收集细胞外，目前尚有采用薄膜过滤的方法，可以收集所得脑脊液内的近全部细胞进行观察，如此可以提高检查的阳性率。&&& &&&&④的类别不同发现细胞的机会也不等。&&& &&&&⑤手术后的病人由于手术操作造成细胞的脱落，以及直接暴露于蛛网膜下腔、细胞可以直接向脑脊液内播散，所以发现细胞的阳性率要高一些。&& 近年来应用荧光体腔液内脱落的细胞效果较好，主要是通过观察细胞浆内的核糖核酸(RNA)和细胞核内的去氧核糖核酸(DNA)的荧光反应而诊断。细胞浆内核糖核酸含量较高，发出很亮的橙色荧光，而细胞核内含有丰富的去氧核糖核酸，呈现强烈的亮绿色荧光，浆核对比清晰，易于诊断。正常脱落的细胞由于所含核糖核酸和去氧核糖核酸量较低，所显示的荧光强度不高。如此也可以用来帮助鉴别诊断。&&& (2)腰椎穿刺：腰椎穿刺对颅内的诊断和治疗都有较大用处。但是，颅内大多有，如果腰穿适应证和方法不当，即可酿成严重后果，甚至出现脑疝而死亡。为此，颅内病人的腰穿问题，必须认真对待。&&& 1)腰穿目的和适应证&&& a．检查脑脊液：颅内的脑脊液可有一系列改变，已如前述，它对是否存在和何种类型都可能有帮助。特别对颅内或的鉴别有帮助。但是结果必须和病史、所见综合起来分析。片面解释脑脊液的改变常导致误诊。&&& b．测定颅内压：颅内病人大多数不必要，也不应该靠腰穿来测定颅内压。因为这样做对病人危险很大，即使对颅内压不很高的颅内患者，潜在发生脑疝的风险也不很小。而且腰穿测压所反映颅内压也受不少条件的限制，如隐性枕大孔疝存在时腰穿时体位不正或穿刺针孔部分在硬脊膜外以及应用高渗脱水剂后或已有脱水状态等都可影响颅内压的测定结果。颅内压是否增高大多应根据临床表现和颅骨X线平片所见，仔细分析而做出判断。特别应注意神志有无淡漠，、呕吐程度，有无视盘，头皮静脉有无纤曲充盈以及颅骨x线平片有无的征象如鞍背脱钙、指压痕增加和骨缝分离等，综合分析以求达到正确的结论。但是也有少数病人需要腰穿方能决定的。在病人必须做腰穿时应注意下述几点：&&& &&&&①用较细的穿刺针，必须用测压管测压，不宜以脑脊液自行流出或滴出的速度来估计颅内压的高低，以免因此而诱致危险的枕大孔疝，再则用此法推测颅内压的高低也不够准确。&&& &&&&②确定腰穿针已在蛛网膜下腔后，让病人颈部和四肢放松，不放脑脊液，立即接上测压表或玻璃测压管，以手指控制玻璃测压管远端，边按边放松，让脑脊液上升不过急。若压力超过300mmH20，即以手指压住远端玻璃管口连同腰穿针拔出。利用管内的脑脊液送常规检查。一般不做脑脊液动力学测定，如压力较高，腰穿后随即使用强力脱水剂2～3天，并应嘱病人平卧或采取头低位。即使颅内压不高也宜平卧不少于6小时，病人做过腰穿后都应观察生命体征，若出现神志恶化或呼吸改变时，首先要想到可能已出现脑疝，应作。&&& c．治疗性腰穿：主要用于手术以后，病人已解除了的内因，或同时已做颞肌下减压、枕下减压、去大骨片减压，腰穿诱致脑疝的可能已较少，但仍要小心从事。此时腰穿目的有：&&& &&&&①术后头几天，用腰穿放出陈旧性血性脑脊液，尤以鞍区和颅后窝术后多用；&&& &&&&②术后无菌性脑膜炎可间断多次放出少量脑脊液治疗；&&& &&&&③恶性胶质瘤可在鞘内注入抗癌化学药物。&&& 2)禁忌证：&&& &&&&①病人已有神志恶化、呼吸变慢、烦躁不安、视盘明显等脑疝或隐性脑疝症状时；&&& &&&&②虚脱或严重脱水时；&&& &&&&③无脱水药物或就近并无开颅手术条件时；&&& &&&&④腰穿区域有时。&&& (3)&&& 1)CT：是首选的筛查性检查。低度恶性胶质瘤表现为等密度／低密度病灶，瘤周、占位及增强效应轻微。高度恶性胶质瘤表现为密度不均匀、有坏死和、瘤周血管源性广泛、占位效应显著、界限不清、不规则性强化和中线组织结构推移等。低度恶性胶质瘤偶尔也可表现有高度恶性的某些征象。&&& 2)MRI：与CT相比，MRI具有更好的组织对比性和分辨率，除了常规的轴位，并可作冠状位和矢状位扫描，在检出及确定侵犯范围方面较CT敏感。通过分析不同组织的质子密度、T1和T2弛缓时间，对中枢不同组织和结构的细微分辨能力远胜于CT扫描，可以发现CT扫描所不能显示的微小，如脑干胶质瘤等。若通过应用顺磁性药物静脉注射后做增强扫描分辨率将大大提高。MRI不但能正确定位，有时还能做出定性诊断，叙述见下。&&& 3)单光子断层显影(SPECT)和正电子断层显影(PET)：此两项检查可选择性用于胶质瘤与转移瘤的鉴别。与CT和MRI相比的优越性在于还可同时获得以外的其他脏器信息。也可用于胶质瘤治疗后的放射性脑坏死与复发的鉴别。&&& 4)脑电图(EEG)和视觉诱发电位(VEP)：前者对以为首发症状者有一定帮助，主要表现为局灶性低幅慢波，部分表现广泛的中度或重度异常。后者对视神经胶质瘤、颞枕叶有帮助。此外，还有脑干(BAEP)，此项检查有助于脑干、小脑等部位的诊断。&&& (4)实验室检查：常常见到(ALP)、&-谷氨酰转移酶(&-GT)、总唾液酸(TSA)和多胺(polyamine)升高。脑脊液中乳酸脱氢酶(LDH)和多胺在恶性胶质瘤和复发胶质瘤中活性增高。上述指标缺乏特异性，鉴别诊断价值不大。
&治疗方案及原则
&&& 近年来，随着神经科学各方面的长足进步，颅内的治疗也有了新的进展，但是颅内最常见的&&的治疗效果及预后仍不乐观。要改变这种状况，必须杀灭术后原发灶周围残存的细胞。研究表明90％的恶性术后复发均在原发灶周围2cm之内，极少发生中枢以外的转移。脑的l临床治疗问题，一直是神经外科领域里极富挑战性的重要研究课题。近年来随着科学技术的不断进步，虽从放疗、、免疫及基因治疗等方面进行了诸多新的探索与尝试，迄今仍无重大突破。治疗恶性脑，尚未找到彻底有效的方法，目前仍然依靠手术+放疗+为主的综合治疗方案，并辅助以其他治疗手段(如免疫治疗、放疗增敏剂及基因治疗等)。恶性属人类预后最差的一种，一旦复发，在数月内病死率近100％。其中占据恶性发病率50％的多形，其5年生存率仅在5．5％左右，生存期中位数为52周左右。在最近20余年的发展过程中，这些指标并未得到明显改善。可见，以为主的恶性的研究和治疗是神经外科学的一大难题。&&& 的细胞生物学和病理学特点表明细胞在脑组织中呈浸润性生长，与正常脑组织的界限不清。细胞可分为增殖细胞群和非增殖细胞群。分化较好的，大部分细胞处于非增殖期，而恶性度高的低分化则以增殖期细胞为主。临床上重量达到10g时，约为1010个细胞，CT扫描可见直径为2．72cm的球形肿块；当瘤细胞增加到1011个时，约为100g，CT扫描见直径为5．85cm的，可危及生命。实际工作中，人们很难准确地弄清大小，这是因为除含上述增殖期与非增殖期细胞成分外，尚含有坏死组织、非反应性细胞成分、血管成分及细胞外液等。此外，在距瘤块较远的部位也能找到组织活性很强的细胞。&& 同时，内血脑屏障(BBB)已受到不同程度的破坏，血浆蛋白质可漏出进入，并经瘤细胞外间隙进入邻近的脑组织内，造成脑，进而使体积增大、占位效应加强。因生长过快，同时血管的血液供应不足造成坏死。由于血管的发育跟不上细胞的增殖，或是血管被堵塞、瘤内血液回流障碍等因素都可造成细胞缺氧。缺氧严重时致瘤细胞死亡，而部分瘤细胞缺氧后停止增殖，这种细胞称做乏氧细胞。乏氧细胞对放射物质的辐射作用具有抵抗性，也能耐受抗瘤药物的作用。因此，影响内氧弥散的因素自然会影响内抗癌药物的分布。&&& 治疗恶性时，如瘤细胞残存108个，肉眼已不能察觉，如不辅以放疗和，则很容易复发。假如细胞增殖周期为3天，增殖比=0．3，则78天后将复发到原有大小。但是放疗后如能把细胞数从108降至106，此时辅以和免疫治疗把细胞降到104及以下时，机体自身的免疫机制即能清除残留的瘤细胞而治愈。&&& 1．一般治疗&&& 主要是降低颅内压治疗。降低颅内压治疗就是防治脑、脑肿胀，是颅内非手术治疗中的重要环节。这种病人大多有程度不同的和脑，甚至为此而诱致脑疝。在术前，降低颅内压治疗可以预防或抢救脑疝，暂时缓解，改善颅内血液循环，为手术创造条件。在术中，可以使手术野暴露清晰，减少由于而致的，避免因过度牵拉而损伤脑组织。术后反应性脑阶段，佐以脱水可以帮助顺利康复。对和过程中的反应性脑，也经常需要降低颅内压治疗，否则往往被迫中断治疗。&&& 降低颅内压治疗不单纯是使用脱水药物的问题，而是一组综合疗法。&&& (1)合理体位：如无，应该抬高床头30&，避免颈部扭曲和受挤压，以利于颅内静脉回流。&&& (2)限制入水量：严格计算水、电解质的平衡，仅供给体内最低限度的需要量，避免由于水、钠滞留而致的脑。&&& (3)保持呼吸道通畅：缺氧是脑的重要原因。对病人除了及时吸痰，必要时做切开外，吸氧是很有帮助的。&&& (4)冬眠降温：体温每降1℃ ，脑组织的基础代谢率降低约7％ ，颅内压也降低5％～6％。当冬眠降温到32&C时，脑组织代谢率可低至正常时的56％。故它可提高细胞对缺氧的耐受力，利于脑消退，改善脑血管及神经细胞膜的通透性，减少脑之发生，并能控制高热、镇静、使病人安眠等。&&& (5)脱水药物：在脑瘤并有急性和脑时，脱水药物是抢救的有效措施。强脱水剂通过渗透性脱水和(或)利尿性脱水这两个途径，使脑组织脱水。这些药物甚至可以短时间内降低颅内压达50％，但它们的作用时间是有限的(一般不超过6小时)，以后还可能使颅内压回升，甚至比用药前更高(所谓反跳现象)，故必须重复应用。脱水药物不能脱去脑内变性、坏死和的组织，更不能代替手术摘除。常用脱水药物如20％ 、等。使用脱水药物注意事项：脱水过度可致、虚脱，尤其对老弱及小儿；及时查电解质防止其生理紊乱；肾功不良者忌用利尿性脱水剂及；及严重脱水病人，未纠正前不能应用。&&& (6)其他：还包括激素治疗、脑脊液体外引流、治疗和辅助过度换气。&&& 2．手术治疗&&& 根据性质和部位的不同，手术治疗可分为两大类：&&& (1)直接切除的手术。&&& (2)姑息性手术，即采用各种不同方法解除，以暂时缓解病情，延长病人生命或争取时间作其他综合治疗。&&& 从病理性质看，恶性分化程度很低，周围境界不清，即手术时肉眼所见已做了全部切除，但术后仍不免迟早复发；另一方面从部位来看，某些虽属良性，但由于位置深在或处于重要功能区，手术难以完全暴露，亦不可能彻底切除，因而术后还要复发。近年来采用显微手术，使某些的手术治疗效果有进一步提高。&&& 手术有三个基本原则：第一尽最大可能穆 底切除；第二防止和避免损伤脑部的重要功能区域；第三必须解除或减低颅内压增，疏通脑脊液通路上的梗阻因素。必须根据病情轻重缓急、年龄的大小、的强弱、症状的轻重、体征的多少以及的部位、性质、大小等具体情况，分析利弊、全面考虑，订出合理手术方案。根据被切除的程度可分为：全切除、次全切除、大部切除、囊内切除、活体组织检查等。&&& 外科手术不仅可直接切除、缓解颅压，迅速而有效地改善由占位引起的神经功能障碍，且手术获得的标本对于明确病理类型、进行生物学行为的研究亦有十分重要的价值。越来越多的资料显示的切除程度与病人的生存期及生存质量密切相关，有资料显示全切组中位生存期为93周，切除50％～74％者为63周，而切除少于25％者仅有32周；而且切除程度与病人的生存质量也密切相关。但神经外科医生一定切记手术原则是：在保存患者一定生存质量的前提下尽可能多地切除。&&& 对复发性脑的再手术问题，近年来也引起人们的重视。有资料显示：复发脑和间变性再手术后中位生存期分别为36周及88周。影响再手术后病人预后的主要因素有：术前病人的机体状况，两次手术的时间间隔，病人年龄及切除程度。多数人认为对Karnofsky评分&70，复发时间大于1年，年龄在60岁以下的复发脑病人进行再手术，有助于病人获得良好的生存质量和生存期的延长。&&& 较小位置表浅者，应作全部切除术：可围绕切开皮质，分离时，应距有一定距离，在正常脑组织内进行，勿紧贴，特别在额叶或颞叶前部或小脑半球的、少支胶质细胞瘤等较良性的，可获得较好的疗效。对位于额叶或颞叶前部较大的，可做包括在内的脑叶切除术。在额叶者切口后缘应在前中央回前至少2cm，在优势半球应避开运动性语言中枢。在颞叶者，避免损伤外侧裂血管。少数位于枕叶的，亦可做脑叶切除术，但遗有偏盲。额叶或颞叶如范围广，不能全部切除者，可在尽量切除的同时切除额极或颞极，可达到内减压的目的，亦可延长复发时间。位于运动、言语区而无明显偏瘫、失语者，应注意保持神经功能，或适当切除，避免遗有严重后遗症。可同时做颞肌下或去骨瓣减压术。亦可仅做活检加外减压术。丘脑阻塞第三脑室者，可作分流术，或减压术。脑室可根据所在部位从非重要功能区切开脑组织进入脑室，对周围未见明显侵袭者，可做全切；对周围有侵袭者，应注意避免损伤邻近下丘脑或脑干。脑干除小的结节性或囊性者可做切除外，有者可作分流术。上蚓部难以切除者亦可作分流术。&&& 但脑与正常脑组织之间缺少明确的边界，传统的仅凭术者经验肉眼下切除，无疑存在着一定的盲目性和局限性。近年来围绕着如何更有效地提高切除程度，同时保护正常脑的重要结构不受伤害进行了诸多新的探索与尝试，概括起来主要有以下几个方面：&&& &&&&①计算机辅助立体定向技术。1982年，Kelly等首先介绍了计算机辅助立体定向激光切除术在脑手术中的情况。原理是将放射影像资料(CT或MRI)输入计算机工作站进行三维，借助放置在病人表面的基准标记，通过计算机使重建的三维图像坐标与术野定位器相配准。这样就可以根据放射影像资料显示的位置及周围解剖关系，利用定位系统指导手术。该技术的优点是可以为医生从选择手术入路到的切除提供实时的定位帮助，在一定程度上减少了手术的盲目性。目前随着计算机软硬件的不断开发，计算机图像处理正向着CT、MRI、MRA、PET等多模式图像合成的三维重建技术发展，术野定位精确度已达到1～2&m。当前计算机辅助立体定向技术存在的最大不足是术中参照的是术前的放射影像资料。当术中出现脑组织塌陷、肿胀、等移位时，难以进行实时的，从而影响定位精度。另外目前对脑的部位、形态、大小的确定主要依靠CT、MRI增强扫描来显示，但有约31％的间变性和4％的无增强显影。对放射影像显示周缘不清者，只能从辨认保护脑内重要功能结构的角度指导手术。&&& &&&&②术中辨识技术。术中采用不同的方法提高术者对的识别能力，以克服单纯凭质地、色泽判断之不足，是目前脑手术治疗研究的另一重要方面。术中超声引导切除术是根据与周围组织含水量不同而表现出的高回声轮廓来指导手术，其与CT、MRI显示的形态基本一致并可实时地反映术中情况，对初发病例的手术有一定的指导意义，但对放疗后及再手术的病例其可靠性受到一定影响。还有利用组织染色技术使着色，以提高术中对辨识，有助于更彻底地切除，例如静脉注射吲哚花青苷绿可使脑染成深绿色。&&& &&& &&&&③术中对切除的边缘组织进行快速病理学检查亦可帮助术者了解切除程度及减少残余。&&& &&&&④术中神经电生理监测技术。上述技术的应用使得脑的全切变得更为容易和精确，但对位于脑重要功能区的，广泛地切而不对周围重要功能结构加以保护，无疑会增加手术风险，降低病人的生活质量。术中对重要功能皮质及皮质下结构进行监测定位，对提高病人的生存质量有重要意义。目前主要利用神经电生理监测技术，如体感诱发电位(SEPS)、皮质直接刺激定位、皮质(ECOG)等，在术中对脑感觉、运动和语言功能区以及致痫灶进行定位。&&& 3．放射外科治疗&&& (1)主要方法：用于体外照射的放射源有高电压X线治疗机、60CO治疗机、电子加速器等，后两者属于高能射线，穿透力强，剂量低，骨吸收量小，旁向散射少。加速器还有将射线剂量集中于预计的深部，超过此深度则剂量急剧下降，可保护病变深处的正常脑组织的优点。对手术患者，宜在手术后一般状况恢复后尽早进行。常规照射剂量为cGy，在5～6周内完成。对于照射野大放疗敏感性高的，如，可给予cGy。各种类型的神经对的敏感性有所不同，一般认为分化差的较分化好的为高，以、松果体胚生殖细胞瘤和松果体腺细胞瘤对放疗最为敏感，其次为室管膜母细胞瘤，多形性仅中度敏感，、少突胶质细胞瘤等更差些。对及室管膜瘤，因易随脑脊液播散，应包括全椎管照射。&&& 立体定向外科，若用&射线者称&刀治疗；若用X线治疗称X刀，具有治疗精确、误差小于0．1mm、对周围正常组织损伤小等优点。能弥补手术、及一般放疗的缺陷。病灶直径3cm以下，无的治疗效果较好。对于脑特别是分化良好的可使瘤体显著缩小，对于室管膜瘤、少突胶质细胞瘤、等亦有控制效果，但对于高度恶性的间变型及多形性治疗效果不佳。&&& 三维动态适形调强，是继常规放疗、适形后的新一代调强技术，能对组织进行精确的三维定位，根据计算机治疗计划精确设计最佳治疗方案，通过自动控制射线束形状和调节射线强度分布，高精度、大剂量、聚焦式照射区，而周围的正常组织和器官少受或免受照射，从而提高控制率和患者生存率，减少放疗并发症，改善病人生存质量，还可为常规放疗未控制的病人提供再次治疗的机会。&& 目前希望通过立体放疗外科(SRS)、插植放疗、超分割外放疗等方法提高组织的剂量或敏感性，降低或不增加正常组织的损伤。SRS或插植放疗的条件为：患者的KPS&70、CT或示单个边界清楚的增强病灶、最大直径分别为5cm(插植放疗)及4cm(SRS)、先行常规外放疗60Gy。符合上述条件的病一 列单纯外放疗即可获得较好疗效，SRS及插植放疗作为首程治疗方法之一的疗效尚不明确 ，治疗后患者的MST为11～22个月。对于低度恶性，若已行全部切除通常不须再行放疗，10年无瘤生存率为80％～100％。&&& (2)设野：由于复发大多发生在原发灶或接近原发灶的部位，故设野多主张包括增强影周围2～3cm(全疗程)或先包括增强影及其周围带后增强影加量。剂量：目前在常规分割的情况下，对于恶性，剂量越高生存期越长，总剂量应达60Gy以上；对于低恶性，放射剂量达54Gy(50～60Gy)。&&& (3)并发症&&& 1)外放疗：&&& &&&&①急性反应不常见，主要与放疗所致的反应有关，使用皮质类激素后症状可很快缓解。&&& &&&&②亚急性反应发生在放疗完成后4周至数月内。主要为放疗前已有神经症状或体征的加重，CT或MRI可显示短暂的脱髓鞘，通常症状较易好转。&&&&&&&& &&&&③慢性反应发生在放疗完成后数月至数年，主要为智力或下丘脑及垂体功能障碍，可显示弥散性脑组织损伤或坏死(但目前尚不能明确区分脑坏死、坏死或复发)。&&& &&&&④非全脑性常规分割放疗54Cy脑组织发生坏死的可能性小于1％。高剂量适形放疗90Gy后11％的病例发生放疗性坏死反应。&&& 2)SRS及插植放疗：急性反应不常见且较轻，对病灶直径&3cm的病例行SRS治疗，发生急性反应的可能性较大；晚期反应(治疗后1个月以后)主要为因靶区内脑组织坏死或损伤所致的、呕吐等，CT可表现为增强影及区扩大。大多数行SRS或插植放疗的患者须较长期服用皮质类激素以减轻由于周围造成的治疗反应；生存期超过1年曾行SRS或插植放疗的病例分别有38％及54％的病例须行再次手术以控制因治疗后脑组织坏死或复发造成的症状。&&& 4．临床研究表明，恶性全身效果不理想。国外曾有报道两组结果，病人生存期无明显提高。&&& 脑的具有以下特点：&&& &&&&①瘤细胞可沿脑白质通道扩散至远离原发灶的脑组织，也可有室管膜下种植转移，但很少转移到中枢之外的组织；&&& &&&&②由于血脑屏障的影响，常规药物效果较差，而且CT或MRI很难显示的真实大小，的疗效较难判定。经历了由辅助性到新辅助性的探索过程，但对于成人患者目前尚无一个明确的治疗方案。对于恶性，可采用：&&& &&&&①辅助性治疗即放疗后再，方案有对间变性较有效的PCV(+CCNU+)及BCNU。&&& &&&&②新辅助性治疗即先再放疗，方案有BCNU+。对于低恶性的则效果较小。对于儿童病例，可先通过使病灶缩小或不长大，待脑组织发育到较好程度后，再考虑放疗。例如+可使70％病例的放疗时间平均延长40个月。&&& 恶性方法：&&& (1)问质内：间质内是治疗恶性的重要手段之一，间质内跨越了血脑屏障，直接将药物送达靶点()。通过应用持续释放或灌注技术，可较全身在更长时间内维持更高的内药物浓度，从而提高现有药物的疗效。例如，用头皮下埋置药泵进行；含药聚合物基质控释给药等等。在最近大规模随机前瞻性临床试验中，含BCNU聚合物间质内显示出了令人瞩目的效果。&&& (2)单纯动脉内(IA)：理论上，IA化疔通过供应的颈内动脉或椎动脉给药，可以提高所在区域的血药浓度。如果药物在通过脑组织时，能够迅速地从血液中摄取，还可以减少药物引起的全身性毒副作用。但到目前为止临床效果仍不理想。&&& (3)渗透性血脑屏障开放后动脉内：动物实验表明经颈内动脉灌注高渗溶液后，构成血脑屏障的血管内皮细胞收缩，细胞间紧密连接增宽，可允许蛋白质和液体的自由通过，脑组织的含水量增加10％～15％。这种血脑屏障开放是短暂的，在4小时内恢复正常。当高渗性开放血脑屏障与经同侧动脉联合应用，给药侧脑组织中药物浓度可提高50～100倍。该侧半球内、边缘脑组织、正常脑组织中的药物浓度均有明显提高。已有许多关于渗透性血脑屏障开放动脉内的临床报道，但缺乏与标准治疗相对照的随机临床试验。&&& (4)高剂量联合自身骨髓移植或应用粒巨细胞克隆刺激因子：目前还没有临床资料表明能取得较好效果。&&& (5)持续灌注：初步研究结果似乎令人鼓舞，&&&&Ⅲ期I临床试验正在进行中。恶性的常用药：首选的应是高脂溶性能通过血脑屏障的药物，但在&&&&Ⅲ ～&&&&Ⅳ级时，由于和血脑屏障遭到破坏，使水溶性大分子药物也能通过，故有人认为选用药物时可以扩大至许多水溶性分子。但实际上在周围区增殖细胞密集之处，血脑屏障的破坏并不严重。故选择的药物仍宜以脂溶性为主。兹将当前优先选用的药物重点介绍如下。&&& 1)鬼臼甲叉苷：化学名为：4 &－去甲－表－&－甲叉吡葡糖苷，商品名为威猛(，VM26)，是的半合成衍生物。抗瘤谱广，高度脂溶性，能通过血脑屏障，为细胞周期性药物，能破坏脱氧，对G2(DNA合成后期)和M(分裂期)起阻断作用。VM26对瘤细胞的毒性很强，达70％～98％，而对正常细胞的毒性很低，仅为28％～38％。VM26常用剂量为成人每日120～200mg／m2 ，连用2～6天。与MeCCNU合用时，可酌减少用量至每日60mg／m2加入在10％液250ml内静脉滴注约1．5小时左右，连用2天，继以第3、4天用CCNU口服2天，共4天为一疗程。以后每间隔6周重复一个疗程。副作用：对骨髓抑制较轻，毒性较低；对心血管反应表现为低，故在静脉滴注时需监测。&&& 2)亚硝脲类：(MeCCNU)：细胞周期性药物，为环己亚硝脲(，CCNU)的衍生制剂，作用较CCNU为强，其延迟性骨髓抑制和蓄积反应、消化道反应等副作用较CCNU为轻，已替代CCNU。剂量100～150mg／m2，顿服，4～6周后重复，可连续6～10疗程。同类的药物还有(BCNU，卡)、嘧啶亚硝脲(，ACNU)等。BCNU用量为80～120mg／m2体表面积，每日不超过250mg，连用3天静脉滴注为一疗程，4～6周重复，可连用4～8个疗程不等，决定于病人耐受能力。ACNU不但具有高度的脂溶性还具有高度的水溶性，容易通过血脑屏障渗透到瘤细胞局部，每次100mg／m2 ，最大可达300～600mg／m2，以注射用水溶解(5mg／ml)作静脉注射或动脉滴注，间隔6～8周再用，依血象情况而定，可以静脉内全身用药、选择性动脉注射及鞘内或脑池内给药，副作用为迟发性及累积性骨髓抑制、肝肾功能损害及消化道症状等。&&& 3)：是一种新型的二代烷化剂&& 咪唑四嗪类衍生物，口服后迅速吸收，具有近100％的生物利用度及广谱的抗活性。进入体内不经代谢广泛分布于全身，并可透过血脑屏障，进入脑脊液；在中枢达到有效的药物浓度。适用于多形性或问变性。本药每一疗程28天，最初剂量为150mg／m2，一日1次，共5次。如果治疗周期内，第22天与第29天（下一周的第一天）测得的绝对数(ANC）&1.5&109／L，血小板数为&100&109／L时，下一周期剂量为200mg／m2，一日一次，共5次。在治疗期间，第22天（首次给药后的21天）或者后48h内检测病人的全血，之后每一星期测定一次，直到测得的绝对数(ANC)&1．5&109／L，血小板数&100&109／L时，再进行下一周期的治疗。在任意治疗周期内，如果测得的绝对数(ANC)&1．0&109／L或者血小板数&50&109／L时，下一周期的剂量将减少50mg／nf，但不得低于最低推荐剂量100mg／m2。最常见的不良反应为恶心、呕吐。可能会出现骨髓抑制，但可恢复，病人应定期地检测血常规。其他常见的不良反应为疲惫、和、、呼吸短促、脱发、贫血、、免疫力下降等。&&& 的倾向于联合用药，根据细胞动力学和药物对细胞周期的特异性，用几种药物以提高疗效。如亚硝基脲类药物与(VCR)、(PCB)联合应用，或与VM26、多柔比星(ADM)、(MTX)、(BLM)等联合应用。为提高局部药物浓度、降低全身毒性，亦可采用特殊给药途径，如通过Ommaya储液器，局部注入BLM、ADM、MTX。通过选择性导管从供应血液的动脉注入抗癌药物。施行的患者应当有明确的病理诊断，一般情况良好，心、肝、肾与造血系统功能正常，无严重合并症。并且监测血常规。至于根据预先测得的药物敏感性指标，进行个体化治疗，尚未进入临床实用阶段。&&& 5．基因治疗&&& 的发生、发展是多种癌基因和抑癌基因共同作用的结果，且与机体的免疫状态密切相关。针对这些因素，目前常用的基因治疗策略有自杀基因、分子免疫基因、反义基因、抑癌基因治疗。最近还有采用抑制血管生成及抗浸润及转移的基因治疗。由于各种基因治疗都有一定的局限性，现在学者们提出联合基因治疗方案。基因治疗虽然在实验室取得了较好的结果，但临床试验效果不理想，这可能和基因靶点的选择、高效转移及表达等等有关，随着分子生物学的发展，基因转移系统的逐步完善，选择更好的靶基因，相信在不远的将来基因治疗必将在恶性的治疗中起更大的作用。
&最新进展和展望
人脑胶质瘤基因治疗研究进展&&& 人脑胶质瘤是颅内最常见的原发，其中恶性胶质瘤约占60％。由于其特殊的病理性质和浸润性生长，恶性胶质瘤是人类最恶性、最具侵袭性的之一，即使联合手术、放疗和化疗，其中位生存期也只有诊断后9～12个月。因此，研究人脑胶质瘤的发病机制、探索有效治疗方法一直是神经外科最重要的课题之一。近年来胶质瘤的基因治疗研究发展较快，策略包括基因治疗、抗血管生成基因治疗I癌基因或原癌基因的靶向治疗、免疫基因治疗及应用溶瘤病毒等。下列就胶质瘤基因治疗进展作一综述。&&& 基因治疗是指以临床治疗和基础研究为目的、通过载体介导方法将外源性遗传物质转移到人体靶细胞，并使其表达的一系列细胞与和方法。该技术与方法包括以下内容：&&& &&&&①遗传物质，例如互补DNA(cDNA)以及与其相关的调控序列(如启动子、增强子、调控元件等)；&&& &&&&②载体，应用最多的是改建的病毒载体(如毒、反转录病毒和慢病毒等)，载体的作用是将外源性遗传物质导人靶细胞。此外还有一些化学或物理方法可将DNA导人靶细胞，例如转染方法、电法等可以增强细胞摄取遗传物质能力，具有代表性的转染物质是脂质体，如lipofectamine等。但这些方法在离体研究中基因转移效果很好，而病毒介导法在体内基因转移中效果最佳。基因治疗在胶质瘤中的应用主要在以下几个方面：&&& 1．酶前体药物治疗&&& 酶前体药物治疗也称药物易感基因(drug susceptibility gene)治疗，或基因(suicide gene)治疗。病毒、细菌和真菌中有一些酶类的基因，将它们转导至哺乳动物的细胞后，其表达产物将原先对细胞无毒或相对低毒的物质转变为细胞毒性物质，这种导致细胞&&的基因称为&基因&。目前研究最为广泛的是病毒胸腺嘧啶激酶(herpes simplex virus thymidine kinase，HSV-TK)基因转导的基因治疗。在哺乳动物细胞中HSV-TK能将无毒的核酸类似物&&更昔洛韦(genciclovir，GCV)磷酸化成单磷酸衍生物，然后被细胞转化为三磷酸衍生物，从而成为细胞毒性药物。细胞分裂时这些已被磷酸化的GCV会被整合进DNA复制链中干扰靶细胞的DNA的合成，导致复制终止，细胞死亡。体内试验证实，与对照组相比，鼠瘤体缩小了50％～80％。甚至有些动物体内的瘤体完全消失。GCV治疗后14天，组织反应表现为星形细胞增生和细胞凋亡，小胶质细胞增生和免疫反应起次要作用，通过转基因或其他途径来激活小胶质细胞反应可以提高HSVTK／GCV的治疗效果。除此之外，酶前体药物治疗还有：&&& &&&&①一病毒胸腺嘧啶激酶(VZVTK)，可把无毒的6-甲基嘌呤阿拉伯糖转变为细胞毒性药物三磷酸6-甲基嘌呤阿拉伯糖；&&& &&&&②大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶(CD)，可把无毒的氟胞嘧啶(5-FC)转变为一种传统的化疗药物氟尿嘧啶(5-FU)。酶前体药物治疗避免了全身应用常规化疗药物的毒副作用，同时可以尽可能多地使药物到达靶器官，显示了治疗的优越性，目前已在胶质瘤的实验性治疗研究中获得了广泛应用。&&& 2．抗血管生成基因治疗&&& 胶质瘤生长的一个重要特征是血管生成，胶质瘤恶性度越高，血供越丰富，新生血管越多。所以抗血管生成治疗对胶质瘤尤为重要，抑制血管生成被认为是一种很有希望的治疗途径。然而，长期、全身应用血管生成抑制剂会遇到许多药理学问题。1971年，Folkamn首先发现血管生成因子，并由此提出对血管调控因子及其作用环节进行干预。研究发现在胶质瘤细胞中存在bFGF、IGF21、VEGF过度表达，这些细胞因子可引起细胞过度增生及血管的形成。因此针对抗血管生成基因，通过病毒载体向瘤体内输入抗血管生成因子是一个很有前途的治疗途径。&&& VEGF是一种细胞产生的二聚体糖蛋白，作用于血管内皮细胞，VEGF是胶质瘤血管生成的关键因素之一。在富血管化的中VEGF mRNA高表达，如果VEGF的量突然减少将诱发内已存在的血管退化，包括密度稀疏和管径缩小。因此，抗VEGF的生成已成为抗胶质瘤血管形成的主要途径之一。已有研究表明抑制VEGF的表达可使组织血管生成受抑，细胞生长受抑，荷瘤鼠生存时间明显延长。而且VEGF受体在抗血管生成基因治疗中亦有重要作用。Machein等将细胞与表达突变型VEGF受体22的反转录病毒载体共注人大鼠颅内后，大鼠生存时间明显延长，对皮下荷瘤大鼠多次瘤内注射病毒包装细胞能够抑制生长，且与所用病毒量成正相关。形态学检查表明细胞转染VEGFR 22后血管生成受抑，有广泛坏死，血管减少。&&& 此外与血管生成密切相关的细胞因子还有碛 e性纤维母细胞生长因子(bFGF)、血管他丁(angiostatin)、内皮他丁(endostatin)、&1- 干扰素(&&1 -IFN)及p16基因等，这些基因的异常表达或失活在血管生成中起到了重要的作用。人为调控其表达可以抑制血管生成引起显著的血管密度下降，最终导致的广泛坏死。&&& 1997年，Asahara等首次从外周血分离出能分化为成熟内皮细胞的内皮祖细胞(endo-thelial progenitor cell，EPC)，该细胞在体内能参与成体动物的新血管生成。此后越来越多的实验证明，EPC不仅存在于外周血，而且从骨髓、脐血、胎肝也分离出EPC，并发现EPC具有向归巢并参与血管生成的潜能，这就为研究发生发展机制及抗治疗提供了新的探索方向，引起广泛关注。&&& Anderson等用MRI示踪技术检测标记的EPC在鼠胶质瘤血管生成过程中的作用。SCID鼠颅内RT2胶质瘤模型中，尾静脉注入FE-PLL标记的EPC 9天后，暗区开始出现。大约10～13天，暗区限定在边缘形成连续的暗圈，同时向中心呈线性投射。对照组未发现边缘存在暗区。证实EPC向胶质瘤归巢，并参与血管生成。Moore等在SCID鼠颅内胶质瘤模型研究中发现，移植EPC7天后，标记EPC分散在各处；14天后，EPC限定在边缘。上述两实验结果说明EPC在时间及空间上的分布，似乎存在矛盾。但实际上，应该说基本上是一致的。Andemon实验中，注人标记的EPC的前9天，可能由于EPC分散在各处造成标记物的密度低，EPC未被检测到。这也可能与MRI的特性(分辨率、像素等)有关。Anderson所检测到的现象可能只是Moore实验中EPC限定在边缘这一时期的具体表现。这种现象与原发性恶性胶质瘤快速生长的病理特征相符合，并与微环境相关联。早期，缺乏坏死灶，进一步发展，出现中央坏死灶，周围出现高血管源性的圆形区域。这在一定程度上揭示了胶质瘤血管生成与发展的机制。因此，如能充分利用EPC的特性(特异性归巢胶质瘤和参与胶质瘤血管生成)，有助于对胶质瘤血管生成机制的研究。&&& Ferrari等在SCID鼠胶质瘤模型中，利用流式细胞仪分析大约有10％～25％外源性EPC参与胶质瘤血管生成。Moore等也报道大约有10％～30％ 的移植EPC参与血管生成。两者基本相符，但还不能认为EPC在胶质瘤血管生成过程中是否起决定作用。在血管生成中，外源性和内源性的EPC相互关系(竞争、协作)如何，以及如何使外源性EPC的作用最大化(尤其在EPC的基因治疗应用上)，目前这方面的研究有待进一步深入。&&& 目前研究已经证明，EPC能向胶质瘤特异性归巢，参与并促进血管生成，而且很少整合到正常血管组织。如能阻断EPC的血管促进作用，EPC有可能成为一个理想的靶向新生血管的特异性基因治疗的细胞载体。Ferrari等已在SCID鼠胶质瘤模型中，将HSV-tk基因经反转录病毒转导人Scal+骨髓细胞／CD34+细胞，经尾静脉注入动物模型中，可明显抑制生长和增加坏死，证明EPC介导的靶向血管生成治疗胶质瘤的可行性。&&& EPC，作为基因治疗的细胞载体有其诱人的特点：&&& &&&&①靶基因可在体外转导，避免人体直接暴露于病毒质粒；&&& &&&&②比较容易得到自体EPC，可重复使用，避免，还可以避免伦理学矛盾；&&& &&&&③治疗基因可靶向于新生血管；&&& &&&&④在体内通过整合EPC到增殖的血管网而使转导基因有扩增的可能，使治疗效应放大；&&& &&&&⑤可以通过静脉输入，不受血脑屏障限制。当然这也存在一些不确定因素需要解决，如安全性问题；如何取消EPC本身的促进血管生成的作用；导入治疗基因后，EPC特异性归巢的能力是否会受到影响；EPC的生存时间以及治疗基因表达的稳定性。&&& 3．癌基因敲减治疗&&& 癌基因敲减(knock down)治疗也称靶向治疗技术。其中比较常用的是反义核酸技术和RNA干扰技术。反义基因治疗就是依据碱基互补原理，应用能与目的基因或其mRNA互补的核酸，通过空间阻遏作用，或诱导RNaseH活性，或与目的DNA双股螺旋形成三聚体(triple helix)，在基因复制、转录、剪接、mRNA装运及翻译水平上，抑制蛋白质的合成，抑制癌基因的表达，抑制生长因子的分泌或封闭其受体，以期阻断癌细胞内的异常信号传导及自分泌和旁分泌环路，使癌细胞进入正常化轨道或引起癌细胞凋亡。RNA干扰(RNA interference，RNAi)，是小片段干涉RNA(small interference RNA，siRNA)在转录后mRNA水平关闭靶基因表达的现象。通过人为的引入与内源靶基因具有相同序列的siRNA就可以诱导内源靶基因的mRNA降解，达到阻止该基因表达的目的。自20世纪末被发现之后，其基础研究和应用迅速成为生命科学中的热点研究领域之一。2001年和2002年连续被& &&& Konnikova等首先报道了通过siRNA干扰信号转导和转录激活因子3(STAT3)在人星形中的表达，有效诱导细胞的凋亡，从而抑制星形胶质瘤的生长，而对正常星形胶质细胞则无诱导凋亡的作用。此后RNAi在胶质瘤治疗中的研究大量开展，新的有效的干扰靶点不断被发现。目前RNA干扰在治疗脑胶质瘤的研究中所针对的靶点主要集中在以下几个方面：&&& (1)生长方面：生长因子受体(EGFR)是一种具有酪氨酸激酶活性的膜表面受体，大多数胶质瘤中都有EG2FR的过表达和缺失突变。EGFR活化可激活众多的下游信号途径，而缺失突变则导致其不受配体结合的调控就可持续产生类似EGF的信号，这些均与细胞增殖和迁移能力的增强密切相关。Saydam等针对EGFR mRNA的两个不同位点，设计了病毒扩增子载体介导的RNAi，结果发现在人胶质瘤细胞系的体外实验及裸鼠体内实验中，EGFR的表达均明显受到了抑制，并最终导致胶质瘤细胞的生长抑制。Fan等针对缺失突变型EGFR&&&&Ⅷ独特的外显子1及8交接序列设计了siRNA，发现siRNA介导的EGFR VII抑制可引起胶质瘤AKT磷酸化水平的下降和PI3K的抑制，细胞凋亡增加，细胞被阻滞于G2和M期。近年的研究还发现端粒酶的异常激活与胶质瘤的发生密切相关的关键步骤。而调控其表达的关键基因是端粒酶反转录酶基因(hTERT)。在体内hTERT仅特异性表达于部分永生性细胞，如各类干细胞、生殖系细胞和绝大多数的细胞。因而hTERT是一个基因治疗的优选靶基因。赵鹏等就曾构建了靶向hTERT的慢病毒表达载体，结果发现在体内外实验中hTERT表达明显受抑，细胞生长缓慢，侵袭力下降。&&& (2)细胞凋亡方面：激活转录因子5(ATF5)是cAMP效应元件结合蛋白(CREB／ATF)家族的成员，它能够通过识别靶基因的cAMP反应元件(CRE)启动子序列，从而参与生长、分化、发生等生理和病理过程。Angelastro等研究发现，ATF5在成熟的元和星形胶质细胞中基本不表达，但在活化的星形胶质细胞中则高表达。他们通过反转录病毒介导ATF5靶向的siRNA转染胶质瘤细胞，引起靶基因的表达沉默，成功地使胶质瘤细胞发生显著凋亡，而不引起正常脑细胞的凋亡。存活素(survivin)是凋亡抑制蛋白(IAP)家族的一员，有强大的抑制凋亡的功能，其在大量的中都有表达，而在正常组织中则不表达。Uchida等针对survivin构建了毒介导的siRNA载体。在体内和体外实验中均明显的抑制了胶质瘤U251细胞survivin的表达，并最终抑制了的生长。&&& 4．免疫基因治疗&&& 免疫基因治疗措施主要可分为三类：&&& 一是将细胞因子基因转染细胞或免疫效应细胞等以增强机体的抗免疫反应；&&& 二是将抗原、MHC分子或共刺激分子等转染细胞或抗原提呈细胞等以提高的免疫原性，刺激机体产生抗免疫反应；&&& 三是通过反义基因治疗阻止免疫抑制因子的产生。&&& (1)细胞因子基因治疗：的免疫基因治疗多集中在细胞因子基因治疗。目前已证实有效的细胞因子有IL-22、IL-24、IL-26、IL-27、IL-212、IFN-2&、IFN-213&、IFN-2&、TNF-2&、G2、CSF及GM2CSF等。通过反转录病毒载体及毒载体等将多种细胞因子基因导入胶质瘤细胞，发现细胞因子基因的导入可减弱细胞的原性并能增强其免疫原性，还可抑制血管生成。&&& (2)提高免疫原性，诱导机体产生抗免疫反应：将特异性强的抗原基因在体内表达，打破机体对抗原的免疫耐受状态，可诱导机体的抗反应；在缺乏共刺激信号的细胞中导人共刺激分子基因使之有效表达，可诱导体内的T细胞产生抗免疫反应；细胞的MHC I类抗原表达量很低或其表达系统被关闭，使细胞再表达MHC I类抗原可激活。MHC I类基因的转染还使细胞的转移能力降低，细胞免疫原性增强。Okada H等将表达9L胶质瘤细胞相关抗原的质粒皮下注射于动物体内，发现可显著抑制再次接种9L胶质瘤细胞的生长，增强机体抗免疫反应。Yamanaka R等将树突状细胞与特异抗原共同培养后回输至小鼠体内，发现可延长荷瘤鼠生存时间，提高细胞免疫原性，抑制再次接种细胞的生长。&&& (3)免疫抑制因子的表达：恶性胶质瘤细胞常过度表达一些免疫抑制因子，如&转化生长因子(TGF-&)。TGF-&是一种T细胞抑制因子，能抑制CD4＋Th细胞的激活和CD8＋CTL的产生，并通过反馈机制抑制NK和LAK细胞的活性。Yamanaka R等将反义TGF B导入Onda10胶质瘤细胞，发现TGF-&表达量下降可增强细胞对LAK细胞的敏感性，原性减弱，增强机体抗免疫反应。&&& 5．溶瘤病毒&&& 溶瘤病毒指能特异性细胞并在细胞中繁殖并最终裂解细胞的一类病毒，是近年来发展非常迅速的一种治疗策略，并已取得一些令人鼓舞的研究成果。溶瘤病毒能够靶向性细胞并在细胞内复制来杀死并裂解细胞，裂解细胞后释放出来的病毒又可以进一步周围的细胞。目前，国内外正在研究开发的溶瘤病毒有毒、病毒(herpes simplex virus，HSV)、新城疫病毒(newcastledisease virus，NDV)、呼肠孤病毒、水疱性口炎病毒(vesicular stomatitis virus，VSV)、病毒和病毒等十多种，其中HSV-1是最常使用的溶瘤病毒。G207就是一种HSV-1的突变体，具有条件复制特性，其抗研究已进入临床试验阶段。但是这类病毒由于可以诱发比病毒自身毒性更大的免疫反应，而且免疫反应限制了病毒在中的扩散，因而降低了疗效。毒Deha24是近来设计的针对Rb基因异常表达的溶瘤病毒。改造毒ElA区基因，使其编码E1A蛋白与Rb蛋白结合区出现8个氨基酸的缺失，导致突变病毒的E1A蛋白不能与正常细胞的Rb蛋白结合，而无法启动细胞分裂，病毒则不能在正常细胞中复制，而不损伤正常细胞。胶质瘤细胞中的 Rb有较高的突变率，Rb功能异常，细胞不断分裂增殖，使病毒得以选择性地在胶质瘤细胞中复制，而有选择地杀伤瘤细胞。ON-YX-015为ElB区基因缺少的毒，可在p53突变型的胶质瘤中增殖并通过溶瘤作用而发挥抗效应，目前也已进入临床试验阶段。&&& 6．前景与展望&&& 目前，胶质瘤基因治疗存在以下困难：&&& &&&&①胶质瘤的病理机制尚未阐明。瘤细胞表达异常的基因不断被发现，异常基因的种类可能很多，且相互关系复杂，到目前为止还没有发现并确认有l临床治疗意义的单个异常基因，这使胶质瘤基因治疗的靶基因还不十分明确。&&& &&&&②胶质瘤细胞存在异源性，转染单个基因难以对全部细胞产生治疗作用。&&& &&&&③细胞遗传状态不稳定，易对基因治疗产生抵抗。&&& &&&&④目前所用的转基因载体系统在转染效率、定向性、携带目的基因数量、可控性、免疫原性、安全性等方面存在不足。因而在基因治疗胶质瘤方面，将相互间有协同效应的不同基因治疗方法联合起来，无疑可以提高治疗的有效性，从而弥补以往单基因治疗&单打一&的诸多不足。将联合基因治疗与放疗、化疗联合应用，采取个性化的治疗方案，综合多方面纠正瘤细胞遗传学改变的治疗方法，必将成为根治胶质瘤最为有力的武器，从而为胶质瘤患者带来福音。
&&& 胶质瘤是生长在基本密闭的颅腔内的新生物，随其体积逐渐增大而产生相应的临床症状。其临床表现常具有以下特征：&&& &&&&①起病一般缓慢，症状渐进性加重；&&& &&&&②具有的表现；&&& &&&&③生长部位或其邻近的神经组织受到的压迫、侵犯而产生功能缺损表现。某些类型的胶质瘤，还可有一些特殊表现，作为临床诊断的重要依据。&&& 临床工作中通过细致的病史调查、比较系统完整的，特别是的检查，抓住上述的基本特征，胶质瘤的初步诊断常可确定。但是胶质瘤的定位诊断有时比较困难，必须配合必要的辅助性检查，如放射性同位素检查、电生理学检查、眼科和耳科检查以及神经放射学检查等，通过综合分析始可确立诊断。某些胶质瘤，由于早期症状不典型或不突出，临床工作中也不乏误诊或漏诊，因而延误治疗者。为了提高治疗效果，深入探索对胶质瘤的早期诊断，无疑是重要环节之一。&&& 根据我们的实践经验，胶质瘤的早期症状有时不典型，甚至出现&例外&情况，增加诊断的复杂性，而当胶质瘤的基本特征均已具备时，病情往往已属晚期。临床工作中必须本着精益求精的态度，细致地进行调查和分析，才能透过现象看清本质，及时抓住时机进行各类检查(包括造影检查)，以求尽早明确诊断。&&& 在病程方面，由于的缓慢性生长，可能起病 。时症状不十分明显，因而被患者或家属忽略。而在某一次急性疾病(如、外伤、或情绪 因素等)后才开始感觉到症状。或名在病程中因颅内压的急剧变化或继发等而使患者的病程似属&急性&。也可能由于治疗、休息等因素而使某些症状缓解，不出现&典型&慢性渐进性的病程。&&& 至于，不一定都由胶质瘤引起，另一方面，不少并没有的表现，故对于有表现的患者，应当审慎地做出鉴别诊断，再考虑进行。&&& 至于局灶性体征，也不是每一个胶质瘤病人都有的。如中线部位的胶质瘤，即以有而无局灶体征为特点，大脑半球&哑区&的胶质瘤也常常没有明显的局灶体征。一个缓慢生长的可能极少其原发部位的体征，但脑组织移位、压迫等继发的远隔症状却很突出，易导致对病灶位置的估计错误。&&& 因此，胶质瘤的诊断应综合考虑患者的临床症状和体征、结果(CT、MRI、DSA等)、其他实验室检查结果后才能作出。
神经外科疾病诊断流程与治疗策略
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