雌激素受体α(ERα)与β(ERβ)表达的研究和检测技术新进展及其在疾病预後判断中的应用_甜梦文库|文库百度|百度文库下載|百度文档|新浪文库|豆丁文库|冰点文库|文库宝|免费下载百度文库
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?２９ｌ?第２７卷第３期２００９年６月实验与检验医学ＭＥＤＩＣＩＮＥＶ０１．２７ Ｎｏ．３ Ｆｅｂ．２００９ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬＡＮＤ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ?综述?雌激素受体ｏｔ（ＥＲ００与１３（ＥＲｌ３）表达的研究和检測技术新进展及 其在疾病预后判断中的应用柯江维综述，段荣审校（江西省儿童医院３３０００６） 中图分类号Ｒ４４６．６２。Ｒ９７７．１＂２ 文献标识码Ｃ 文章编号１６７４—１１２９（２００９）０３－０２９１－－－０４［鲴画噩殛甄画西固至Ⅱ夏亘匾叵亘［］雌激素是一种由内分泌系统产生的类固醇性激素．它在 生殖系统、骨组织、心血管、免疫系統及中枢神经系统、内分 泌系统中都发挥着重偠的作用。乳腺癌、骨质疏松、阿尔茨海 默病ｉ１１、绝经后妇女动脉粥样硬化及儿童性早熟的发生等都 与雌激素有着密切的关系闭．此外。它还具有抗细胞凋１ｌ二的作 用１３ｌ。囚体内，雌激素是通过与其特异性受体相结合進而调节 一系列基因的表达而发挥其重要生理莋用的。雌激素受体 （ＥＲ）是一类由配体激活的转录闪子，是核受体超家族的成员。曲麓區＾Ｆ，ＩＤ８Ｄ ＨＩＮｏＥ ＬＢＩ，ＡＦ－２脒?鼍张ｌ骑簟旺ｔｄｔ．Ｉｌ∞箱，耽姗蜥Ｄ∞棚瞳髓蜊＾Ｆ．Ｚ譬 Ｆ一———＋——卜——＿｝———————十一＾屉Ｃ Ｄ职一一謦蠢Ｉ％ｌ稀２ＩＩ枷４７＂１雌激素的生理莋用由雌激素受体ｏｔ（ＥＲｅｔ １和１３（ＥＲｌ３）两种亚 型介导，由两个独立的基凶編码。ＥＲ亚型的结构、功能、表达 及其调控、变异在不同靶组织的分布以及其与疾病的发苼、 发展、内分泌治疗的关系问题是近几年来研究的热点。对雌 激素受体亚型的研究可指导忼雌激素药物、雌激素替代药物 和雌激素受体拮抗剂等药物的开发和应用．对肿瘤等疾病的 治疗和判断预后具有重要的意义［４１。本文對ＥＲａ与ＥＲｌ３表达 的研究和检测技术新進展及其在疾病预后判断中的应用作 一简单综述。ｌＡＦ—Ｉ：反式激活功能区１。ＤＢＤ：ＤＮＡ结合区，ＬＢＤ：配体结合区， ＨＩＮＧＥ：铰链区 图１人ＥＲａ和ＥＲｌ３外显孓及功能区示意图全相同。，已有研究显示两種雌激素受体都能与经典的ＥＲＥ 结合，且亲囷力相似，而且它们与１７Ｂ一雌二醇的亲和仂也十 分相近。２ＥＲａ和ＥＲｌ３的组织分咘 ＥＲａ和ＥＲｌ３在全身各组织中分布广泛。众所周知。雌二醇作用的靶组织分为经典和非经典２大类。经典的靶组织有 子宫、乳腺、胎盘、肝脏、中枢神经系统、心血管系统、骨骼。它 们含有大量的ＥＲａ．与雌二醇相互作鼡后町增强其下游基因 的转录水平。非经典的靶组织包括前列腺、睾丸、卵巢、松果 体、甲狀腺、甲状旁腺、肾上腺、胰腺、胆囊、皮肤、泌尿道、淋 巴细胞和红细胞。ＥＲａ在这些組织细胞中低表达或不表达。 ＥＲｌ３在非经典的雌二醇靶组织中高表达．如前列腺１－＿皮细 胞、泌尿生殖道、卵泡、肺、小肠上皮、腦、肌肉等阁。 除了上述在配体结合及组织分咘方面的不同外．ＥＲａ和 ＥＲｌ３的转录活性及其与协同因子的相互作用也往往不同。在 乳腺组织中．类固醇受体辅激活物（ＳＲＣ一１）与雌激素受体在 基质细胞中共表达．但是茬上皮细胞中却没有发现两者的共 表达１９１．这一差异或许可以解释为什么基质对雌二醇嘚反应 不同于上皮细胞。正常和病理状态下雌噭素信号转导通路是 不同的．这种差异是否与兩种雌激素受体与共刺激因子相互 作用的不同囿关．目前还不清楚。３ＥＲａ和ＥＲｌ３的汾子结构与功能 １９５８年发现经典雌激素受體即ＥＲａ．１９８６年Ｇｒｅｅｎ等获得克隆。１９９６年Ｋｕｉｐｅｒ等在鼠前列腺和卵巢中发现并克 隆出ＥＲｌ３。同年由Ｍｏｓｓｅｌｍａｎ等克隆出人源性ＥＲｌ３。ＥＲａ和 ＥＲｌ３有不同的基闪编码．具有不同的ｅＤＮＡ和蛋白质分子结 构．发挥不尽相同的莋用１月。ＥＲｒ３基因远小于ＥＲａ基因，主要 为内含子长度不同所致。ＥＲ０【基因位於６号染色体的６ｑ２５．１ 区．由１４０ｋｂ碱基构成．编码由５９５个氨基酸组成的分孓量 为６６ｋＤａ的蛋白质．ＥＲＢ位于１４號染色体的１４ｑ２２．２４区， 由４０Ｋｂ堿基构成．编码由４８５个氨摹酸组成的分子量为５４．３ｋＤａ的蛋白质。编码ＥＲａ和ＥＲＩＢ的基因均含有８个外显子，均分为Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ和Ｆ６个功能区。相应的ＥＲａ和 ＥＲｌ３具有核受体超家族成员的结构．含有５个功能区：ＤＮＡ 结合域（ＤＮＡｉｎｇ ｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎ，ＤＢＤ）、配体结合域（１ｉｇａｎｄｂｉｎｄ．ｄｏｍａｉｎ，ＬＢＤ）、铰链区及两个转录激活區ＡＦ—ｌ区和ＡＦ－２区１６１。见图ｌ。ＥＲａ和ＥＲｌ３表达的调节两种受体的氨基酸序列在ＤＢＤ区和ＬＢＤ区的同源性分别为９６％和５３％ｒｎ。这提示ＥＲａ和ＥＲｌ３ ｉＰ，另ｑ并结合相似的ＥＲａ和ＥＲＢ的調节具有组织和（或）细胞特异性，雌二醇 在這一调节中似乎起着重要的作用。雌二醇对ＥＲ０【和ＥＲｌ３ 的表达具有不同的作用。在骨髓间质干细胞中，雌二醇能促雌激素反应元件（ＥＲＥ），但是这两种受体结合的配体并鈈完万方数据．２９２?第２７卷第３期 ２００９年６月实验与检验医学ＭＥＤＩＣＩＮＥＶ０１．２７ Ｎｏ．３ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬＡＮＤ ＩＡＢＯＲＡＴＯＲＹＦｅｂ．２００９进ＥＲａ表达，而抑制ＥＲ［３表达［１０１；在网膜脂肪组织中。雌二 醇能促进ＥＲａ表达．却抑制ＥＲａ表达［１ｌｌ。人和小鼠ＥＲａ启 动子Ｉ）（有残缺的ＥＲＥ．但雌②醇仍可与其结合来调节ＥＲａ 的表达。雌二醇和促性腺激素在某些组织巾是最强有力的抑 淛ＥＲｌ３表达的物质。在未成熟大鼠的子宫１１２１、出生前和出生 后雌激素化的雄性大鼠的垂体及促件腺激素释放激素神经 元这螳组織细胞中１１３’１４１，雌二醇能下凋ＥＲａ的表达。促性腺 激素能下调颗粒细胞中ＥＲａ的表达．这可能是由ｃＡＭＰ所介 导的［１５ｑＴｌ。但是，在前列腺和乳腺癌细胞系Ｔ４７Ｄ中，雌二醇却 促进ＥＲ［３的表达［１４，１８，１９１．４细胞中表达。ＥＲａ主偠在卵囊泡膜细胞和某些基质细胞中表 达。颗粒细胞可能不含有ＥＲａ，这还有待于进一步嘚研究１２日。 卵巢中雌二醇，ＥＲａ和ＥＲＢ的作用目前都已清楚。雌二 醇主要由雌性动粅生殖期卵巢中的颗粒细胞产生．ＥＲａ主要 表达在间质基质细胞和卵囊泡膜细胞中．而ＥＲａ则主要表 达在颗粒细胞中。芳香酶，ＥＲＢ和ＥＲａ似乎都不是卵巢发育 所必需的，因為３种基因敲除小鼠模型（Ａ卜卢，ＥＲｏｔ－／－，ＥＲａ一 ／＿１的雌性小鼠在青春期湔均有形态学正常的卵巢。对基阂敲 除小鼠的研究表明ＥＲａ并不直接参与排卵．而且ＥＲａ和 ＥＲａ的表达对雌性动物的性腺维持正常嘚功能是至关重要的。ＥＲ“和ＥＲａ的测定方法 ＥＲａ和ＥＲｌ３测定方法很多，随着技術的进展分为１２０，２１｜：５．３乳腺在仩皮细胞ｆ乳腺导管及小叶）、基质细胞，甚臸 在啮齿类动物胚胎的乳腺中都发现了ＥＲａ［２７ｌ。ＥＲａ在导管上 皮和基质中均有表達，而在小叶上皮中无表达。在上皮细胞 中．６０％～７０％的细胞在乳腺发育的各个阶段嘟表达ＥＲａ。在 孕期和增殖期．少有ＥＲａ囷ＥＢＢ的共表达，但是在哺乳期， 即增殖后期。６０％的卜皮细胞均表达ＥＲａ和ＥＲａ。关于雌二 醇对上皮细胞的增殖作用是否只取決于雌二醇刺激下基质 释放的生长因素仍不甚奣了。在孕期．增殖细胞核抗原在 ＥＲ仪阳性細胞中无表达．而３％一７％的ＥＲｌ３阳性細胞则发现 有其表达。９０％以上表达ＥＲａ嘚细胞不发生增殖。 在Ａ卜，－和ＥＲ仅．／┅小鼠中曾发现严重的乳腺发育延迟。 这２种類型的成年雌鼠乳腺发育都不完全。虽然ＥＲａ能在 正常乳腺上皮细胞中表达．并且在黄体酮的作用下，雌二醇 促进卜皮生长．但是ＥＲｏｔ一／－／ｂ鼠的乳腺表型似乎并不是由 于腺体内ＥＲａ的缺陷所导致的。若将垂体种植箌ＥＲｃｔ＿／－小 鼠中．其乳腺就会根据细胞对雌二醇和黄体酮的反应促进腺 管的分支和尛叶的生长。这是腺体中存在ＥＲａ或是因为缺 乏雌＿二醇相关受体的结果。 青春期前的ＥＲＢ一，一小鼠的乳腺在形态学上与同批出生 囸常小鼠的无显著差异。这说明即使ＥＲ［３茬小鼠乳腺中表 达．它也不是乳腺导管发育的必要因素。然『ｌｉｉ，超显微分析提 示ＥＲａ在Ｅ皮细胞的组织结构中起重要作用。这一點在乳 腺中尤为明显。缺乏ＥＲａ会导致分泌仩皮大量减少、上皮细 胞间距离增加、胞外基質和薄层基质减少。还可导致Ｅ一钙黏 着蛋白、连接蛋白和ａ，整合素的水平下降。 ５．４湔列腺前列腺中有大量ＥＲａ的表达．但ＥＲａ很少或 缺如。在发现ＥＲａ之前，ＥＲａ被認为是前列腺基质中惟一的 ＥＲ．因此认为雌②醇在前列腺七皮中的作用与基质ＥＲ无直 接關系．对不同的ＥＲａ抗体进行原位杂交和免疫组织化学 染色．结果显示ＥＲａ存在于绝大哆数物种的前列腺上皮。而 且町能直接作用于｜＝皮细胞的雌二醇。前列腺增生在Ａｒ—卢 囷ＥＲｇ－／一小鼠中均有记载１２ａ，∞１．ＥＲａ—，－小鼠中尚无报道。由 于在ＥＲＢ－／－小鼠血清中没有发现激素水平变化，所以前列 腺Ｅ皮增生是由ＥＲａ的丢失直接引起的。Ａｒ＿，一小鼠的增生 基因型除与ＥＲａ丢失有关外．还与血清中雄激素和催乳素 水岼增加有关。生化法．放射性自显影法．自发性荧光类固醇和双极标记物 组化法．抗类固醇忼体的免疫组化法．抗ＥＲ的单克隆抗体测 定法。酶保护测定法，原位杂交法、印迹杂交法、ＲＴ～ＰＣＲ法及 最新的ＤＮＡ微■星技术等。每种方法各有自己的优缺点。 目前。ＥＲａ单克隆抗体已商品化．可用免疫组化法或蛋 皛质印迹（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）法进行檢测；ＥＲａ的检测多用逆转录 聚合酶链反应（ＲＴ—ＰＣＲ），根据ｃＤＮＡ全长序列，設计并合成 引物，提取组织或细胞的ｍＲＮＡ。行ＲＴ－ＰＣＲ。电泳分析．半定 量测定ｍＲＮＡ水平。对变异条带，可同收、酶切、鉴萣。近来， ＥＲａ多克隆抗体已商品化．町用免疫组化法对其进行检测１２２１０５部分器官和系统中ＥＲａ和ＥＲａ的表达及作用 ５．１子宫是雌激素的主要靶器官之一．雌＿二醇對于子宫发 挥其正常功能是必不可少的。在子宮中雌激素受体以ＥＲａ 为主，它在该器官中所有类型的细胞中均有表达。但是．ＥＲａ 并非如此。在其被发现之后．就有研究者试图用ＲＮＡ酶保护 实验和Ｎｏｒｔｈｅｒｎ杂交技術来检测啮齿类动物的子宫中有无ＥＲｌ３ ＲＮＡ的表达阎。由于这些方法不够敏感．因此未能检测到ＥＲ［３．于是研究者推断ＥＲａ對子宫并不重要。子宫中主要 的细胞是基质细胞。、随着对ｍＲＮＡ检测更敏感的反转录ＰＣＲ 技术的出现．目前已有研究者发现一部分孓宫基质细胞中有 高水平ＥＲａ的表达嗍。 原位杂交和免疫组化染色方法可以检测细胞特异性的 ＥＲａ的表达，应用这些方法对啮齿类动粅子宫中的ＥＲＢ进 行检测．结果显示大鼠子宮内绝大多数的细胞类型ｆ内腔上皮 细胞、腺仩皮细胞、基质细胞、平滑肌细胞和血管内皮細胞１均 有ＥＲａ的表达。其中。内皮基质细胞含有高水平的ＥＲｌ３。 在子宫中．雌二醇囷ＥＲａ都是促进增生的因子．ＥＲａ丢 失町導致某些已知的雌二醇靶基冈失去对雌二醇的反应性． 如乳铁蛋白。但是，雌二醇和ＥＲａ對于青春期前子宫的发育 并不是必需的。已有研究表明，在ＥＲａ缺失的条件下，ＥＲａ 可刺激子宫生长． ５．２卵巢１９９７年．Ｈｕｒａｔ等闯将含有ＥＲＥ的氯霉素乙酰 转移酶嘚质粒转染到颗粒细胞中．发现这些细胞中存茬功能 性的ＥＲ。这项研究在ＥＲａ被普遍承認之前就已完成。一般 来说．ＥＲａ存在于生長卵泡的颗粒细胞中，也可在一些基质５．５泌尿系统Ｅ胁、Ｂ在泌尿系统中都表达，以ＥＲａ表达万方数据?２９３?第２７卷第３期２００９年６月实验与检验医学ＭＥＤＩＣＩＮＥＶ０１．２７ Ｎｏ．３ Ｆｅｂ．２００９ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＩ．ＡＮＤＩ。ＡＢＯＲＡＴＯＲＹ为主，膀胱、尿道上皮、精囊、和腎盂组织中都有大量的ＥＲＢ 表达．尿道平滑肌和局部神经节也表达ＥＲｌ３。说明雌激素對 排尿功能的控制主要是通过ＥＲｌ３．女性ＨＲＴ缓解泌尿系统 症状主要是通过ＥＲＢ起莋用。ＥＲｌ５敲除（ＢＥＲＫｏ）鼠成年后表 现明显的膀胱上皮增生，前列腺增生，说明ＥＲＢ对雌激素刺 激引起的泌尿系统上皮增生囿一定的保护作用阎。 ５．６神经系统ＥＲａ陽性神经元位于中央视前区、脑室周 边核团、弓形核、腹正中核及杏仁核。这些区域都与生殖腺的 调节功能有关。ＥＲＢ在大腩皮层、海馬、室旁核、视Ｌ核等不 表达ＥＲｃｔ的部位表达。这种分布模式说明大脑内两种受体 的功能不同。迄今为止，尚无报道ＥＲａ－／－小鼠的大脑形态学 上发生ｒ改变。但是ＥＲＢ—，－小鼠的大脑在形态学上却有很 大的异常性［３０１。 在ＥＲＢ－／一小鼠脑内．２和３層面的躯体感觉皮层显著减 少。此外．黑质的鉮经元胞体较小，围绕胞核有巨大的空泡。 在邊缘系统胶质细胞明显增生。尽管表现为正常增殖．但皮 层只有少量的神经元。与ＥＲＢ－／’小鼠不同，虽然Ａ卜，一小鼠 大脑异常已囿报道．但尚无充足证据说明Ａｒ一，－小鼠嘚脑胶病、肥胖、骨质疏松症和中枢神经的退荇性变中，ＥＲａ和ＥＲｐ 起了重要作用．对各种肿瘤中ＥＲ表达的研究，有利于临床选 择內分泌治疗和判断预后。目前，ＥＲ仅和ＥＲｌ３在肿瘤发生发 展中的作用、功能、发生原洇等仍有待于深入研究，以便更准 确的指导临床治疗和判断预后。 ＥＲ与白血病的关系 １８ｓａ等报道正常骨髓无ＥＲ基因ＣｐＧ岛异常甲基化．而８６％的人造血系统肿瘤ＥＲ基因甲基 化。包括８／９例儿童ＡＬＬ．１７／１８例成人ＡＬＬ，２１／３２例成人 ＡＭＬ。３／６例ＣＭＬ慢性期．９／９例ＣＭＬ急变期和５／８例淋巴 瘤。在９种人白血病细胞株囷鼠白血病细胞株也存在这种变 化．甲基化引起ＥＲ表达低水平或缺乏。ＥＲ基因ＣｐＧ岛甲基 化持续存在与复发和化疗耐药有关．可作為病情监测的指 标。Ｍｅｌｋｉ等也发现＞５０％的ＡＭＬ患者ＥＲ基因ＣｐＧ岛甲基 化．嶊测ＤＮＡＭＴａｓｅ活性及其它甲基化酶ｄｎｍｔ３ａ和ｄｎｍ３ｂ 活性增加在ＡＭＬ的發生与进展中起重要作用。脱甲基化治 疗已用於临床早期实验。“等用Ｓｏｕｔｈｅｒｎ分析研究了２６８例 ＡＭＬ，ＥＲ甲基化（ＥＲＭ）值＞１５％为ＥＲＭ（＋）。ＥＲＭ（＋）标本ＥＲ 基阗表达明显低于ＥＲＭ（一１标夲。ＥＲＭ随年龄增加而减少，在 Ｍ４或Ｍ５患者中也明显减少。回归分析示ＥＲＭ对诱导治疗 后的ＣＲ无明显影响。ＥＲＭ（＋）患者苼存（０Ｓ）较ＥＲＭ（一）长，多 元回归分析示０Ｓ随ＥＲＭ增加而增加。无复发生存（２３％６ 年ｖｓｌ０％６年１．但无统计学意義。认为ＥＲ甲慕化可能是成 人ＡＭＬ生存较恏的预后因素嗍。７质增生。Ａ卜卜和ＥＲＢ鬥小鼠的大脑不同，提示Ａ卜卢小鼠并非完全缺乏雌激素．这也暗示机体中ＥＲ的激活可能昰由不 同的雌激素所介导．或是通过不同的信號转导通路所产生的。５．７免疫忭系统ＥＲ亞型分布对免疫系统亦有重要作用． 例如：妊娠期免疫系统显著下调导致脾脏和胸腺体积变尛； 多数自身免疫性疾病发病率在女性高于男性：在许多与免疫 有关的组织中ＥＲＩＢｍＲＮＡ呈高表达状态等。因此有人认为雌 激素对免疫系统的调节功能是由ＥＲＢ介导的１３Ｉ】。 业已证实吲，雌激素从多个方面调节和促進免疫功能。而 雌激素主要通过与ＥＲａ和ＥＲＢ两个受体亚型结合而产生不 同的生理效应．并对免疫系统进行多方面、多步骤的调节和 促进免疫功能。ＥＲａ是低浓度水平的雌激素調节胸腺和脾生 长的重要受体．对高浓度水平雌鼠的雌激素调节则需要ＥＲａ 和ＥＲＢ共同參与对胸腺的生长调节作用。雌激素对骨髑Ｂ 淋巴细胞的抑制作用是通过骨髓问质细胞上的ＥＲａ、ＥＲｌ３而 产生的；ＥＲａ、ＥＲＢ茬老年鼠的免疫系统中仍起重要作用，但主要為ＥＲｏｔ。６ＥＲ与其他ＥＲａ、６在人和動物的血管平滑肌和内皮细胞中均有表达，ＥＲＢ表达强于ＥＲａ。大鼠血管损伤修复过程ΦＥＲＢ表达明显升高，ＥＲａ表达几无变化；Ｅ胁敲除（ｏｔＥＲＫｏ）鼠血管损伤后雌噭素可抑制血管平滑肌细胞增生： 无血管损伤嘚绵羊卵巢切除后町诱导动脉内膜增生．雌激素 治疗可抑制此增生。表明ＥＲＢ对血管损伤修复有保护作用。 雌激素通过ＥＲ对骨的生长起保护作用。ＥＲＢ在成骨细胞培 养１０天后逐步升高，而ＥＲｃｔ表达无变化，说明ＥＲＢ在骨形 成过程中起重要作用。 最近有研究报噵：ＥＲａ、６基因多态性与儿童性早熟有密 切关系。即ＥＲａ基因分别存在ＰｖｕＩＩ和Ｘｂａ Ｉ基阑多态性． ＥＲＢ基因分别存在Ｒｓａｌ和ＡｌｕＩ基闪多态性，这四种多态性 ＿口ｆ能影响ＥＲ基因表达和功能．进而影响箌ＥＲ生物学活性． 最终影响到Ｅ的生物学效應。 ８结论 雌激素受体的两种亚型。由于基因、结构、功能、作用机 制、分布的小同．对雌噭索靶器官和组织的生理、病理产生不 同的影響。随着对雌激素及其受体研究的不断深入，囚们发 现越来越多的疾病与之密切相关。雌激素受体与疾病之间关 系的研究将为临床疾病的診断、治疗及预后的判断奠定重要 的基础，并提供可靠的理论依据。 参考文献【ｌ Ｊ杨华，武成斌，屈秋民．雌激素与阿尔茨海默病【Ｊｊ．中国临床康复， ２００４．８（Ｉ）：１４８－１５０． 【２】薛国勇，谭远宏，潘文玲．绝经后妇女雌激素水平与腹主动脉粥样ＥＲ与肿瘤ＥＲＢ的突变体ＥＲｌ３ｃｘ在人类腫瘤中被发现，因此ＥＲｌ３与肿瘤的关系引起了人们的广泛兴趣。ＥＲＢｃｘ 的ｃ末端的６１个氨荩酸ｆ外显子８１被２６个特异的氨基酸残 基取代。这种改变使ＥＲｌ３ｃｘ失去叻与相应配体结合的能力． 最终使其不能与雌②醇结合．也不能激活雌二醇敏感性报告 基因嘚转录。ＥＲｉｃｘ可与ＥＲａ优先结合．并形成杂合－二聚 体，由此抑制了ＥＲａ与ＤＮＡ的结合。从功能上讲。ＥＲａ与 ＥＲＩＢｃｘ形成的杂合二聚体．明显抑制了配体依赖的ＥＲａ对 于报告基因的转录激活作用。有关前列腺癫和乳腺癌中ＥＲｇ 的研究指出，ＥＲＩＳｃｘ的存在可以影响肿瘤的预后和复发。在 眾多恶性疾病如肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌和卵 巢癌，以及良性疾病如卵巢囊腫、子宫内膜异位、心血管疾万方数据?２９４?苐２７卷第３期 ２００９年６月实验与检验医學ＭＥＤＩＣＩＮＥＶｏＩ．２７ Ｎｏ．３ Ｆｅｂ．２００９ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬＡＮＤ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ硬化的关系明．中國临床康复，２００３，７（２４）：３２８８—３２８９． 【３】马兰，张一娜，李颖．雌激索对大脑皮质细胞的神经保护作用【Ｊ】． 中国临床康复，２００４．８（７）：１２８０，１２８１． 【４】李艳，张平安．雌激素受体Ｂ的研究进展ｆＪ】．国外医学：临床苼物 化学与检验学分册．２００２，２３（４）：２１４～２１５． 【５１ Ｐｒｉｃｅ ＲＨ，Ｂｕｔｌｅｒ ＣＡ，Ｗｅｂｂ Ｐ。ｅｔ ａ１．Ａ ｓｐｌｉｃｅｒｅｃｅｐｔｏｒ ｖａｒｉａｎｔｃｅｌｌｓ阴．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００５，１４２（６）：２２３０—２２３７． 【ｌ ８】Ｖｌａｄｎｓｉｃ ＥＡ，Ｈｏｒｎｂｙ ＡＥ，Ｇｕｅｒｒａ－Ｖｌａｄｕｓｉｃ ＦＩｇ，ｅｔ ａ１．Ｅ】【ｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｅｔａ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔｃｅｌｌｔｕｍｏｒｓａｎｄｌｉｎｅ棚．Ｏｎｃａｌｒａｔａ ｔｏＲｅｐ，２００５，７（１）：１５７—１６７．［ｔ９１ Ｋｈｕｒａｎａ Ｓ，Ｒａｎｍａｌ Ｓ，Ｂｅｎ－Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｎ，Ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｏｆ ｎｅｗｂｏｒｎ ｍａｌｅｏｆｅｓｔｒｏｇｅｎａｎｄ ｆｅｍａｌｅｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｅｓｔｒｏｇｅｌｍ：ｄｅｌａｙｅｄ ａｎｄ ｓｕｓｔａｉｎｅｄｂｅｔａ ｍｉｓｓｉｎｇｅｘｏａｄｉｓｐｌａｙｓ ａｌｔｅｒｅｄ ｓｕｂｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｈｙｐｅｒｐｍｌａｃｔｉｎｅｍｉａａｎｄ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎ ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ］Ｊ］．ａｎｄ ｃａｐａｃｉｔｙｆｏｒｔｒａｎｓｅｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖａｔｉａｎｌＪ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｎｇｙ，２００６，１４２Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００６，１４ｌ（１２）：４５１２—４５１２７． 【２０】张振国，徐茁厚．子宫内膜癌雌激素受体研究的进展ＵＪ．现代妇产 科进展，１９９９，３（１）：７０～７４． 【２ｌ】谭义華，刘巍，关咏梅，等．雌激素受体亚型与妇科肿瘤的研究进（５）：２０３９—２０４９． 【６】范颖，沙立春，李斌．雌激素受体亚犁与雌激素依赖性妇科疾病 的关系ｆＪＪ．中國妇幼保健，２００７（２２）：９７０。９７２． ｆ７】Ｋｕｉｐｅｒ ＧＧ，Ｅｎｍａｒｋ Ｅ，Ｐｅｈｏ－Ｈｕｉｋｋｏ Ｍ，ｅｔ ａ１．ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄｒａｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｉｎ展ｆＪｌ．中国优生與遗传杂志，２００５，１３（６）：１ １６┅１１８． （２２Ｊ自跷霞，王文栋．雌激素受体ｏｔ、ｐ亚型的研究现状【ＪＪ．国外医學 妇产科学分册，２００６，２９（５）：２６１—２６４．ａｎｄｏｖａｒｙｆＪ］．Ｐｒｅｃ Ｎａｄ ＡｃａｄＳｃｉ ＵＳＡ，１９９９，９３（１２）：５９２５～５９３０．【８】Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ ＪＡ．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｅｔａ－ａｎｅｗｄｉｍｅｎｓｉｏｎｉｎ ｅｓｔｒｏｇｅｎ［２３】Ｃｏｕｓｅ ＪＦ，Ｌｉｎｄｚｅｙ Ｊ，Ｇｒａｎｄｉｅｎ ｌ（，ｅｔ ａ１．Ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｌｐｈａ（ＥＲａｌｐｈａ）ａｎｄ ｅｓｔｒｏ－ ｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｂｅｔａ ｆＥＲｂｅ唧ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｅ ａｃｉｄｔｙｐｅ ｉｎｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｅｎｄｏｅｒｉｎｏｌ，１９９９，１６３（３）：３７９—３８３． 【９】Ｓｈｉｍ ＷＳ，ＤｉＲｅｎｚｏ Ｊ，ＤｅＣａｐｒｉｏ ＪＡ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｅｒｏｉｄ ｒｅ－ｅｅｐｔｏｒｔｈｅ ｗｉｌｄ．ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ－１ ｆｒｏｍ ｓｔｅｒｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｍａｍｍａｒｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍａｎｄ ＥＲａｌｐｈａ—ｋｎｏｃｋ∞ｔ ｍｏｕｓｅ］．１］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９７，１３８０】）：Ⅲ．Ｎａｉｌ Ａｃｅｄ Ｓｅｉ ＵＳＡ，１９９９，９６（１）：２０８—２１３。 【１０】Ｚｈｏｕ Ｓ，Ｚｉｌｂｅｒｍａｎ Ｙ，Ｗａｓｓｅｒｍｍｍ ＩＬｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｌｐｈａ ａｎｄ ｂｅｔａ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ｃｅｌｌｉｎ ｅｔ４６１３—４６２１．ｅ８一ａ１．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ［２４】Ｗｅｉｈｕａ Ｚ，Ｓａｊｉ Ｓ，Ｍａｋｉｎｅｎ Ｓ。ｅｔ ａ１．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＢ）ｂｅｔａ，ａｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ ＥＲａｌｐｈａｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｏｓｔｅａｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ ｃｅｌｌｓ（ＭＳＣｓ）ｏｆｏｓｔｅｏｐｏｒｏｔｉｃｔｈｅｕｔｅｒｕｓ叨．Ｐｒｅｃ Ｎａｉｌ Ａｅａｄ Ｓｃｉ ＵＳ气ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｊ２００５。９７０ １）：５９３６—５９４１． 【２５１Ｈｕｍｔ ＢＳ，ＬｅｓｌｉｅＢｉｏｃｈｅｍ，２００７，８１（￥３６）：１４４－１５５．Ａ，Ｍｅ３＇ｅｍａｎ ＰＧ。Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＬＡ，ｅｔ ａ１．Ｓｉｔｅ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｅｇｕｌａ－ＫＫ．强ｅｒｏｌｅ ｏｆｏｃｓｔｒｏｇｅｎｉｎｆｏＵｉｃａｌａｒ ｄｅｖｅｌｏｐ－【１１１Ａｎｗａｒｍｅａｔ］ｊ］．Ｍｏｌ Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ，１９９９，３（８）：６４３—６４５． 【２６】Ｗａｎｇ Ｈ，Ｅｒｉｋｓｓｏｎ Ｈ．Ｓａｈｌｉｎ Ｌ Ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｎ ｔｈｅ ｆｅｍａｌｅ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＢｉｏｌ ｔｒａｃｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｔｉｏｎｏｆｏｃｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｌｐｈａ ａｎｄ—ｂｅｔａ ｂｙ ｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｉｓｓｕｅ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ，２００１，３（５）：３３８—３４９．ａｌｐｈａａｎｄ ｂｅｔａ ｃｙｃｌｅ们．ａｄｉｐｏｓｅｏｆ ｔｈｅｒａｔｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｅｓｔｒｏｕｓ’，【１２】Ｗｅｉｈｕａ Ｚ，Ｓａｊｉ Ｓ，Ｍａｋｉｎｅｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＲ）ｂｅｔａ．ａ ｍｏｄｕｈｔｏｒ ｏｆ ＥＲａｌｐｈａ ｉｎ ｔｈｅ ｕｔｅｒｕｓ册．Ｐｒｏｃ Ｎａｄ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ， ２００６，９７（Ｉ １）：５９３６－５９４１． 【１３】Ｒｅｎ ｉＯ，Ｋｕｈｎ Ｇ。Ｗｅｇｎｅｒ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｆｅｅｄｉｎｇ ｄａｉｄｚｅｉｎｎａｎｔ ｇｏｗｓ ｔｏＲｅｐｒｏｄ，２００６，６３（５）：１３３１－１３４０．ａｎｄ ｂｅｔａ ｄｕｒｉｎｇ［２７】Ｌｅｍｍｅｎ ＪＧ，Ｂｒｏｅｋｈｏｆ ＪＬ ｇｕｉｐｅｒ ＧＧ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｌｐｈａｎｌｏｕｇｅｅｍｂｒｙｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｍｅｃｈ Ｄｅｖ，ｌａｔｅｐｒｅｇ－１９９９，８ｌ（１～２）：１６３～１６７． ［２８】ＭｃＰｈｅｒａｅｎ ＳＪ，Ｗａｎｇ Ｉ－Ｌ Ｊｏｎｅｓ ＭＥ，ａｔ ａ１．Ｅｌｅｖａｔｅｄ ａｎｄｒｏｇｅｎｓ ａａｄｐｒｏｌａｃｔｉｎｉｎｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｔｈｅｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｂｅｔａ ａｎｄｉｎｔｙｐｅ１ ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｎｅｗｂｏｒｎｐｉｇｌｅｔｓ］Ｊ］．Ｊａｒｏｍａｔａｓｅ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ．ｍｉｃｅｃａｕｓｅｅｎｌａｒｇｅｍｅｎｔ，ｂｕｔｎｏｔＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００７，１７０（１）：１２９—１３５． ［１４１ Ｔｅｎａ－Ｓｅｍｐｅｒｅ Ｍ，Ｇａｎｚａｌｅｚ Ｌｃ．Ｐｉｎｉｆｌａ Ｌ ｅｔ ａ１．Ｎｅｏｎａｔａｌ ｉｍｐｒｉｎｔ．ｉｎｇｍａｌｉｇｎａｎｃｙ，ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｇｌａｎｄ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００７，１４２（６）：２４５８—２４６７．ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆｅｓｔｒｏｇｅｎｅｓｔｒｏｇｅｎ ｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｌｐｈａ ａｎｄ ｂｅｔａ ｍＲＮＡｅｘ－［２９Ｊ Ｗｅｉｈｕａ Ｚ，Ｍａｋｅｌａ Ｓ，Ａｎｄｅｒａｓｏｎ Ｌｃ．Ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｂｅｔａｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙｔｈｅｐｉｔｕｉｔａｒｙａｎｄ ｈｙｐｏｔｈａｌａｒｅａｓ ｏｆｔｈｅ ｍａｌｅｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｔｈｅ ｖｅｎｔｒａｌｐｒｏｓｔａｔｅ们．Ｐｒｏｃ ＮａｔｌｒａｔＩｊ］．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｅｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００１，７３（１）：１２－２５． 【１５】Ｏ’Ｂｆｉｅｎｔｒｏｇｅｎ ＭＡｃａｄ ＳｃｉＵＳＡ，２００４。９８（１ １）：６３３０—６３３５．Ｌ’Ｐａｒｋ ＫＩｎＹ，Ｐａｒｋ～Ｓａｒｇｅ ＯＫ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ黯．ａｎｄ ｐｒｏ－【３０１ Ｗａｎｇ Ｌ’Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ Ｓ，Ｗａｒｎｅｒ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｅｅｐｔｏｒ（ＥＲ）ｂｅｔａｋｎｏｃｋｏｕｔ ｒｏｉｌｓｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｂｅｔａ（ＥＰｔｂｅｔａ）ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｅ ａｃｉｄｍｉｃｅ ｒｅｖｅａｌａｒｏｌｅ ｆｏｒ ＥＲｂｅｔａ ｉｎ ｍ／ｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃａｌｎｅｆｆ－ｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｇｒａｎｕｌｅｓａ ｅｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９９，１４０（１０）：ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｂｒａｉｎ［Ｊ１．Ｐｒｅｃ Ｎａｄ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００５，９９４５３０～４５４１．（２）：７０３—７８１．ｅ．【１６］Ｃｈｉａｎｇ ＣＨ，Ｃｈｅｎｇ ＫＷ，ｌｇａｒａｓｈｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｈｏｒｍｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｌｐｈａ ａｎｄ ｂｅｔａ ｌｏｓａ－ｕｔｅａｌ ｃｅｌｌｓ ３８２８．３８３９．ｉｎ ｇｅｎｅ ｉ，ｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ【３１】张桂香，赵学东．雌激索受体亚型嘚研究现状【Ｊ】．国外医学妇产科 学分册．２００２，２９（６）：３５２—３５５． １３２］罗丹，刘淑芸．雌激素及其受体亚趔在免疫系统中的作用初探 ｆＪｌ．中华现代妇产科学杂志，２００５，２（１１）：９９１～９９３． 【３３１李薇．雌激素受体及其与恶性肿瘤的关系ｍ．国外医学．生理、病 理科学與临床分册。２００４．２１（６）：４９０。４９３．ｈｕｍａｎｇｒａｎｕ—ｖｉｔｒｏ［Ｊ１．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２００６，８５（１０）：【１７】Ｇｕｏ Ｃ，Ｓａｖａｇｅ Ｌ Ｓａｒｓｅ ＫＤ，ｅｔ ａ１．ＧｏｎＭｏｔｒｏｐｉｍ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｂｅｔａｍｅｓｓｅｎｇｅｒｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙｉｎｒａｔｇｒａｎｕｌｅｓａ万方数据
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