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　　卵巢癌是发生于卵巢组织的恶性肿瘤。临床上可出现下腹不适、腹痛、腹部肿块、月经紊乱、压迫等症状。
　　卵巢癌有起病隐匿，早期不易发现，易转移，预后差等特点。占所有妇科恶性肿瘤的15%左右。
　　卵巢恶性肿瘤卵巢癌诊断的研究进展
中华临床医师杂志（电子版）
2013年2月,7卷4期
卵巢癌诊断的研究进展
周恒，张晓霞
445000 湖北省恩施土家族苗族自治州中心医院妇产科(周恒);吉林大学第一医院妇产科(张晓霞)张晓霞，Email：.cn
关键词:卵巢癌
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卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤之一。卵巢癌的发病率位于宫颈癌和子宫内膜癌之后，而死亡率一直居于女性生殖器恶性肿瘤的首位。由于80%的卵巢癌患者在确诊时已属晚期，晚期卵巢癌5年生存率不到30%，而早期卵巢癌的5年生存率可达90%，表明卵巢癌的生存率随着分期不同而明显不同。卵巢癌发病隐匿，临床症状、体征不典型且缺乏有效的早期诊断方法，目前，卵巢癌的诊断包括症状学、查体、肿瘤标记物、影像学、蛋白质组学等方法。
一、肿瘤标记物在卵巢癌诊断中的应用
肿瘤标记物是由肿瘤组织产生或肿瘤组织刺激宿主产生，高于正常含量的一类能反映肿瘤发生、发展过程的物质，肿瘤标记物存在于患者的血液、体液、细胞或组织中，人们能通过生物化学、分子生物学及免疫学等技术对肿瘤标记物进行定性或定量检测。理想的肿瘤标记物需要敏感性高(&75%)，特异性好(&99.6%)，能早期诊断肿瘤且具有器官特异性，随着蛋白质组学、基因组学和代谢组学技术的发展和应用，卵巢癌相关的肿瘤标记物有大量报道，为卵巢癌的诊断起到了重要的作用。
1. 癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)：目前，CA125是最常用的卵巢癌血清肿瘤标记物。研究报告表明，卵巢癌患者的血清CA125水平升高，其中，Ⅰ期为50%，Ⅱ期为90%，Ⅲ期为92%，Ⅳ期为94%，说明血清CA125对Ⅰ期卵巢癌患者的诊断仍然不理想。血清CA125的水平在黏液性囊腺癌中低于浆液性囊腺癌和子宫内膜样癌，认为血清CA125水平与卵巢癌的组织学类型和分期密切相关，通过血清CA125水平可初步判断卵巢癌的组织学类型和临床分期。
虽然CA125的敏感性高，但特异性不强，出现假阳性率较高，在育龄期妇女中其水平可受到月经周期及妊娠的影响，在妇科一些良性疾病如子宫内膜异位症、输卵管卵巢脓肿等患者中的CA125水平可出现升高。CA125在非妇科疾病时也能上升，包括腹膜、胸膜和心包膜的炎症、胰腺炎、肝脏疾病、肺结核等。并且在其他的恶性肿瘤如胃肠道癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌中也可有CA125水平的升高。在早期卵巢癌及黏液性囊腺癌和卵巢透明细胞癌中的血清CA125阳性率低，对于卵巢癌的早期诊断，血清CA125的灵敏度及特异度均不理想。
血清CA125用于普通无症状人群进行卵巢癌早期筛查的敏感性和特异性都不够高，达不到理想的肿瘤标记物标准，多种肿瘤标记物联合检查或多种手段联合检查可提高检查的敏感性和特异度，因此CA125需结合其他检查方式以提高卵巢癌的早期诊断率。
2. 人附睾蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)：HE4基因(又名WFFDC2)的cDNA最早由Kichhoff等从人附睾的上皮远端分离出来，其编码的蛋白质主要由WAP类型的4个二硫键核心(WFDC)组成，与细胞外蛋白酶抑制剂具有很高的同源性。1999年开始报道HE4基因与卵巢癌的相关性。2003年研究发现，大多数卵巢癌患者的血清HE4水平明显提高，而在卵巢良性肿瘤患者及正常人中含量很低，是一个对卵巢癌诊断非常有意义的肿瘤标记物。近期研究发现检测尿液中的HE4对卵巢癌的诊断也可达到94.4%的特异性，认为尿中HE4的水平也可有助于卵巢癌的诊断。
HE4是一种在卵巢上皮性癌中表达的糖蛋白，在很多妇科良性疾病中不上升，因此对卵巢癌的诊断具有比CA125更高的敏感性和特异性(特别是在卵巢浆液性囊腺癌及子宫内膜样癌中)。研究发现，单独采用血清HE4诊断卵巢癌的敏感性为72.9%，特异性为95%，是卵巢癌早期诊断的最佳肿瘤标记物。
3. 癌抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)：CA199是由抗人结肠癌细胞株抗体116NS19.9识别的高分子糖蛋白。CA199主要由消化道肿瘤细胞分泌，广泛用于消化系统肿瘤的诊断及治疗监测，临床多用于胰腺癌的诊断。随着研究的深入，CA199在妇科肿瘤方面的应用受到重视，研究发现异位及在位子宫内膜均可分泌CA199。研究发现在卵巢上皮性癌，特别是卵巢黏液性囊腺癌或透明细胞癌等组织中可以检测到CA199，在卵巢浆液性和黏液性囊腺癌中阳性率分别为20%～28.5%、77.6%～83.3%。CA199水平在非浆液性卵巢癌中随临床分期的升高而升高，随病理分级的升高而降低。血清CA199对非浆液性卵巢癌特别是卵巢黏液性囊腺癌是一个很好的肿瘤标记物，可以作为CA125的补充用于卵巢癌的诊断。
4. 甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)：AFP是胎儿发育早期由卵黄囊和肝脏合成的一种血清糖蛋白，在胎儿出生后不久消失。在正常成人血清中用敏感的方法可检测到低浓度的AFP存在，当出现肝脏损伤或某些病理状态下AFP可能增多。当肝细胞发生恶变时，AFP明显增高，是诊断原发性肝癌的重要指标。AFP是卵巢恶性生殖细胞肿瘤特异而敏感的肿瘤标记物，尤其在内胚窦瘤、未成熟畸胎瘤、混合性无性细胞瘤中含卵黄囊成分者值升高明显，有助于卵巢肿瘤类型的鉴别，亦可作为患者治疗后随访的重要指标。
5. 癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)：CEA早在1965年由Gold等从大肠癌中分离获得，它是一种分子量为180～200 kDa的糖蛋白，在消化道肿瘤、泌尿生殖道肿瘤、甲状腺癌及乳腺癌等都有CEA的升高。在卵巢原发性黏液性囊腺癌和胃肠道转移癌中可升高，但特异性不高，总的来说，CEA可作为上皮性肿瘤的肿瘤标记物，但不是某一种癌的特异性标记物。CEA用于多项肿瘤标记物联合检测时，可提高卵巢癌阳性结果的检测灵敏度。
二、影像学对于卵巢癌的诊断研究
1. 超声：超声检查因其价格低廉及低电离辐射被广泛普及，成为卵巢癌筛查的一项有价值的技术。当怀疑卵巢病变时，不论是经腹还是经阴道超声检查，均为一线的影像学检查。合理的应用超声检查，对于发现卵巢肿瘤，可达到接近100%的敏感性，但是在描述肿瘤性质时特异性低于50%。卵巢癌的超声通常表现为双侧肿块、实性或囊实性、形状不规则、瘤壁厚、分隔多且隔厚、内部有乳头，常伴有腹腔积液。为了提高超声检测在卵巢恶性肿瘤中的敏感性及特异性，增加了频谱多普勒、二维或三维彩色多普勒。多普勒技术是对灰度成像的重要补充，因为它提供了组织的血管及血流方向、血流速度的信息。应用多普勒的彩色血流显示功能，可以发现肿瘤内的高速低阻血流分布于肿块的中央区、囊内乳头及分隔上，血管分布为条状、树枝状或混杂的团块状。超声检测卵巢癌的准确率为72.2%，漏误诊率为13.9%，其中早期卵巢癌容易漏误诊，因此超声对早期卵巢癌诊断的准确率低，不宜单一用作卵巢癌的筛查手段，应结合其他检查结果综合分析以早期诊断卵巢癌。
2. 计算机断层扫描(computed tomography，CT)：CT可准确显示盆腔的解剖结构并对肿物定位，了解肿物与周围组织的关系，区分其囊实性。卵巢良性肿瘤通常表现为单房、囊性、囊壁薄、囊内分隔少而薄、没有乳头状突起或坏死。恶性肿瘤的肿块体积较大，质地为实性或囊实性、囊内分隔较厚、有菜花状或乳头突起、肿物有明显坏死等恶性征象。也可出现侵犯周围脏器、大网膜、腹膜及肠系膜种植、淋巴结肿大和腹水等恶性特征。
CT对于肿瘤的显示及术前分期优于超声。但CT成像不是卵巢癌早期诊断的一个主要影像学检查，即使使用对比剂，其对于软组织的对比度仍不如MRI，诊断的敏感性及特异性为87%和16%。CT用于卵巢癌早期诊断的报道很少，主要缺点是特异性不高，对早期单发的肿瘤容易漏误诊。此外，CT的缺点还包括因对比剂的使用及电离辐射使得不良事件的风险增加，特别是对于绝经前女性。
3. 磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)：MRI与CT相比有多方位成像的功能，在对盆腔检查时提供了良好的软组织对比度，没有电离辐射，可以使用耐受性良好的对比剂。通过T1加权和T2加权信号强度的信息，可以辨别卵巢皮样囊肿、纤维瘤及大多数的子宫内膜异位症。MRI的脂肪抑制T1加权成像可用来协助诊断畸胎瘤，特异性高达100%。据报道，MRI检查结合超声及CT对肿瘤的形态学评估，能很好地辨别恶性组织，其敏感性及特异性分别为89%～100%及78.3%～93%。卵巢癌具有早期强化的特点，这能帮助区别良性、低度恶性潜能及恶性肿瘤，报道的敏感性为69%～100%，特异性为72%～92%。由于MRI的价格昂贵，一方面使得它不适于作为普通人群卵巢癌筛查的手段，另一方面由于MRI在病变特征描述及分期方面的优点，使得它对于选定的高危人群及术前进一步检查是有价值的。
4. 正电子发射体层显像(positron emission computed tomography，PET-CT)：根据放射性示踪剂的追踪，PET-CT可以提供细胞合成新陈代谢率的功能信息并发现特定组织中特定细胞受体的存在，反映肿瘤细胞的代谢变化。对于恶性肿瘤的分期及判断复发是一个较好的影像学检测方式，特别是对CT或MRI不易定位或不易定性的组织。目前临床上应用最广泛的示踪剂为脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，FDG)，卵巢癌细胞增殖活跃，代谢率明显增加，摄取FDG多，但在某些疾病如炎症、结核的活动期、出血性滤泡囊肿、子宫内膜异位症、良性腺瘤、肉芽肿等时FDG也可过多的摄取，育龄期妇女随着月经周期变化，对FDG也可有生理性的摄取，PET-CT对&1 cm的病变良恶性鉴别的准确率为82.3%，诊断卵巢癌的阳性预测值为93.8%，灵敏度为83.3%，但对早期、病灶小、低度恶性的肿瘤，其诊断准确率不理想，假阴性的患者中包括Ⅰ期卵巢癌或低度恶性肿瘤。总之，PET-CT能早期发现隐匿病灶，对肿瘤进行定位，在诊断卵巢癌的复发方面较CT和MRI有更高的灵敏度，但由于受到分辨率及其他因素影响，容易出现假阳性和假阴性，可与其他影像学方法和肿瘤标记物等联合应用来提高诊断的准确率。
三、症状指数对卵巢癌的诊断作用
卵巢癌的临床症状往往在疾病的晚期才表现出来，一些研究认为卵巢癌在被确诊前的确有临床症状的出现，虽然这些症状可能不典型或者不一定表现在妇科方面。其中在被确诊的期别较早的患者中，有89%的患者在诊断前出现临床症状，因而一些新近发生的特异的症状可能与卵巢癌的发生相关。
近年来提出“症状指数(symptom index，SI)”这一概念。这些症状包括：腹胀、腹围增加、尿频、尿急、进食困难、早饱感和盆腔或腹部疼痛，当以上症状发生在一年以内，且1个月出现超过12次被定义为SI阳性。该指数对早期及晚期卵巢癌的敏感性分别为56.7%及79.5%，对50岁以下及50岁以上患者特异性分别为86.7%及90%。认为SI对卵巢癌的早期诊断是有意义的。在进一步对症状与卵巢癌早期诊断的相关性研究中发现SI阳性的患者在早期卵巢癌中占62.3%，在晚期患者中为70.7%，但是只有约30%的患者SI阳性出现的时间在确诊前5个月以上，同时，发现其阳性预测值仅为1%。即使SI阳性预测值低，这些症状也不应该被忽视，出现这些症状后，评估这些症状的第一步应是详细的询问病史及体格检查，包括盆腔、直肠和阴道的检查，由最初的临床评估来决定是否行影像学及其他相关的实验室检查，然后结合其他情况来综合评估卵巢异常的可能性。
四、卵巢癌诊断的其他技术
1. 蛋白质组学技术：蛋白质组学技术是基于蛋白质组的研究，通过相应的蛋白质分析，研究机体特定状态下蛋白质的表达形式，应用这项技术已经鉴定出许多新型的卵巢癌生物标记物，已显示出重要的临床应用前景。蛋白质组学的研究方法主要有质谱分析技术、双相电泳和多维液相色谱技术。近年来质谱分析技术为发现新的肿瘤标记物做出了重大贡献。其中具有代表性的一项研究是2002年Petricoin利用蛋白质组学飞行质谱分析技术对妇科良性肿瘤患者和卵巢癌患者血清中的微量蛋白进行检测，得到了5个差异基因。据此建立分析模型，该研究认为蛋白质谱分析方法有助于早期确诊卵巢癌，也可以用于人群中对妇女进行卵巢癌筛查。但由于质谱分析中蛋白组分过于复杂，可能存在很多化学和无关蛋白信号的干扰，需要进行大样本的预分析克服背景变异和消除包含干扰的信号。而且进行质谱分析的仪器过于昂贵，也很难应用于人群普查。迄今为止，蛋白质组学技术还无法替代其他检查方式在卵巢癌临床中的应用。
2. 基因芯片技术：基因芯片的基本原理是分子杂交。是指通过原位合成或直接点样的方法将大量的DNA片段或寡核苷酸片段有序地排列在硅片、玻片或尼龙膜等介质上形成基因芯片，用不同的荧光素或同位素标记待测样品组织或细胞的mRNA后形成探针，探针与基因芯片杂交，通过扫描检测杂交信号强度，计算机数据处理后得知样品中大量的基因表达信息。
卵巢癌的发生机制与多种癌基因的激活和抑癌基因的失活相关，基因芯片技术在卵巢癌诊断中的研究，可通过分析对比卵巢癌患者、良性卵巢肿瘤和健康人群的血清或组织，检测出差异表达的基因，有助于发现一些卵巢癌早期诊断和评估预后的理想生物标记物。
五、联合检测筛查卵巢癌的手段
1. 多种肿瘤标记物联合检查：目前临床上常用的卵巢癌肿瘤标记物有很多，但无论哪种肿瘤标记物在单一检测时灵敏度和特异度均不够理想。目前多项研究发现以CA125为基础的多项肿瘤标记物的联合检测可明显增加诊断的敏感性和特异性。目前临床上常采用血清CA125联合CA199、CA72-4、HE4、CEA等肿瘤标记物共同检测诊断卵巢癌，对于年轻的患者还需加用AFP以助于鉴别卵巢的恶性生殖细胞肿瘤。联合检测的组合中，血清CA125联合HE4检测的灵敏度明显提高，达到76.4%，是卵巢癌早期诊断的最佳筛查方式。但是随着研究的深入及新的肿瘤标记物的不断发现，CA125联合哪些肿瘤标记物来进行高危人群的筛查能够达到最佳效果，目前尚无定论。
2. 多种手段联合检查：由于血清CA125和超声检查单独应用对卵巢癌诊断的敏感性和特异性均不够理想，临床研究中将血清CA125和盆腔超声联合检查用于卵巢癌筛查，以提高诊断的敏感性和特异性。Moore等创建了一个风险评分算法，称为卵巢癌风险预测模型(the risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA)，是基于绝经状态和术前测量CA125和HE4水平的基础上得出患卵巢癌的风险。将需要接受手术治疗的卵巢囊肿或盆腔包块的女性分为高风险和低风险组。绝经前预测指数(PI)＝－12.0＋2.38×ln(HE4)＋0.626×ln(CA125)；绝经后PI＝－8.09＋1.04×ln(HE4)＋0.732×ln(CA125)；风险预测概率(PP)＝Exp(PI)/[1＋ Exp(PI)]。当ROMA用于卵巢癌诊断的特异度为75.9%时，敏感度达到84.4%，ROMA对早期卵巢癌的敏感度可达83.3%，对中晚期卵巢癌的敏感度为94.4%。结果表明ROMA不是对血清CA125和HE4检测结果的简单叠加，而是在保持HE高特异性的同时加入了CA125，取得了对卵巢癌较为理想的诊断效果。
总之，目前用于卵巢癌人群筛查及早期诊断的方法很多，但无论哪种方法，效果均不够理想，卵巢癌的诊断仍面临很多难题。我们期待更多新的敏感度及特异性高的卵巢癌肿瘤标记物的发现，寻求联合检测诊断卵巢癌的最佳方法，以期改变卵巢癌诊断的现状。
(编辑：戚红丹 收稿日期：)与监狱等监管场所不同，这里的生活区没有铁栅栏。
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　　免疫学检查是目前用来检测肿瘤标志物的理想方法，也是诊断卵巢癌的新途径。就目前而言,卵巢癌标志物的敏感性和特异性均不能满足早期诊断的需要，而免疫学检查多用来检测卵巢癌治疗中和治疗后的病情变化,为评定疗效和及时发现复发提供依据,从而不失时机地采取有效治疗措施,依此来提高生存率。
　　(1)癌抗原125(CA125)
　　(2)癌胚抗原(CEA)：目前检测CEA的方法有两种,一种是采用放射免疫诊断法测定血CEA,一种是采用免疫组化法检测癌组织CEA,这两种检测的临床结果,均与肿瘤的组织类型、临床分期与分级、疗效及治疗后有否转移及复发有关系。
　　(3)甲胎蛋白(AFP)：AFP是否升高,取决于肿瘤组织是否有内胚窦瘤成分,对卵巢内胚窦瘤(卵巢囊瘤)有特异性价值,或对未成熟畸胎瘤、混合性无性细胞瘤中混有卵黄囊成分者,均有意义。肿瘤复发或转移时,即使存在微小瘤灶,AFP亦会再次升高,较其他检查方法敏感。
　　(4)人绒毛膜促性腺激素(HCG)：测定患者血清β-HCG,可帮助诊断卵巢绒毛膜癌和伴有绒毛膜癌成分的生殖细胞肿瘤,如卵巢纯无性细胞瘤。亦可精确反映癌细胞的数量,故也可作为观察病情变化及抗癌治疗效果的指标。
　　(5)乳酸脱氢酶(LDH)：LDH同功酶谱对恶性肿瘤的诊断具有一定的意义。
　　(6)唾液酸(SA)：SA的动态观察有助于及时更改治疗方案。
　　山东武警医院生物诊疗中心专家温馨提示：发现了卵巢癌，不管是手术还是放疗，辅以生物免疫治疗效果显著。生物免疫治疗能够有效的清楚手术后的残留细胞，抑制癌细胞的复发和转移，患者的身体机能通过治疗的提高，会减轻术后可能产生的各种并发症，还能降低放化疗带来的副作用，对患者的康复有着不错的效果。这种新兴技术是通过将自己体内的细胞，经过培育使其恢复免疫功能，然后再回输患者体内，来达到提高免疫力，并对患者进行治疗，是一种安全、有效的技术。
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