专栏/衰老热点研究：聊聊DNA损伤、NAD+以及人体衰老2022年04月15日 06:27--浏览 ·
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--评论生物学名著Biology of Aging（衰老生物学）中，作者将衰老定义为“衰老是由时间推移，以及与环境相互作用而引起的分子、细胞和机体结构与功能的随机改变，衰老增加死亡的可能性。”这在一定程度上严谨的概括了衰老发生的过程。在影响衰老的诸多因素中，基因组织损伤是不可忽视的一项。DNA损伤可引起细胞周期停滞、凋亡, 加快个体衰老速度、增加衰老相关疾病的患病风险。图源：unsplashDNA损伤、衰老，以及目前对抗衰老最主要的药物NAD+之间，又有哪些奇妙的联系呢？DNA损伤加速衰老的进程DNA损伤在衰老过程中发挥了主要作用，这项关联机制由德国科学家予以揭示。2021年，德国科隆大学衰老与疾病基因组稳定性研究所的研究人员，在《自然》杂志上发表了题为“The central role of DNA damage in the ageing process”的综述文章。文章指出，大量的证据表明，DNA损伤通过阻碍ILS、sirtuins、AMPK和mTOR——这些参与调节模式生物寿命和调控热量限制延缓衰老作用的关键通路，来影响关键的信号机制发挥作用。《自然》杂志上的另一篇研究文章同样揭示了这种关系。由西弗吉尼亚大学研究员Eric e. killey与明尼苏达大学合作的研究表明，未修复的DNA损伤会加速衰老。研究团队使用小鼠做实验，这种小鼠的造血干细胞缺少一种关键的DNA修复蛋白质，因而无法修复免疫细胞中受损的DNA。与正常小鼠相比，这种小鼠的免疫细胞中细胞老化、衰老、细胞损伤和氧化的标志物明显更多。“当它5个月大的时候，就像一只2岁大的老鼠。它有听力损失、骨质疏松症、肾功能不全、视力障碍、高血压，以及其他与年龄有关的问题。它的早衰仅仅是因为失去了修复DNA的能力”研究人员会说。补充NAD+可促进DNA修复NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸Nicotinamide Adenine Dinucleotide）是一种重要的辅酶，作为代谢底物和细胞内信号分子，参与细胞物质代谢、能量合成、DNA 修复等多种生理活动。越来越多的研究表明，机体组织的衰老会伴随NAD+水平的降低，NAD＋可能是抗衰老的潜在靶标。补充 NAD+前体物质已被证明在衰老相关疾病中对DNA 修复有积极影响。例如，NAD+缺乏与皮肤老化和癌症有关。NAM 可防止紫外线诱导的ATP 耗竭，增强细胞能量，增强 DNA 修复活性；局部使用NAM 可减少皮肤老化。图源：unsplash此外，NAD+补充也能通过促进 DNA 修复和线粒体自噬，改善某些 DNA 修复缺陷型疾病，如着色性干皮病、共济失调毛细血管扩张症和科凯恩综合征等；补充NR可部分通过SIRT1/SIRT6 依赖的DSBR改善ATM缺陷神经元的基因组稳定性，增强对电离辐射的耐受性。2017年，哈佛大学医学院为首的研究团队选用NAD+另一前体物质NMN来修复DNA损伤，动物实验显示，老年小鼠在口服NMN一周后发现DNA损伤较少。直接补充NAD+获得技术突破在以往的研究中，由于NAD+大分子无法直接进入细胞的特性，较多利用补充其前体物质来促进体内NAD+的合成。但最新的科技进展已经能够突破这种瓶颈，让直接补充NAD+成为可能。细胞修复因子NAD+ AAA由世界动态基因之父，基因检测前哨理论创始人Prof CC. Liew主导研究，在澳洲维他医药的支持参与下，利用脂质体包裹、胞吞转运、酶介导加强三项核心技术，提高人体内NAD+的含量，进而激活长寿蛋白、修复受损DNA，以实现对抗衰老，让人体重现青春状态的目的。两年的独立市场测试发现，NAD+AAA确实能够通过改善身体状态帮助恢复年轻水平，比如改善记忆、疲劳、饮酒能力、皮肤和发质、睡眠等。近日，有中国团队更是进一步揭示了血液中NAD+与年龄、性别的相关性。在大规模中国人群样本的数据支持下，结果发现，男性的NAD+水平随年龄增长而下降的趋势更明显，尤其是中老年男性。女性则呈现波动趋势，推测与女性性激素变化相关。而DNA损伤的情况在我们的生活中无时无刻不在发生，比如熬夜、吸烟、饮酒、接触化学物质、紫外线光照等。在条件允许的情况下，及时补充NAD+或许能够延缓甚至改善衰老问题，真正实现老当益壮。本文禁止转载或摘编------0

最近几年，NAD+抗衰老的研究层出不穷。口服NAD+前体补充剂在动物实验上面已经产生了很多令人惊喜的效果。而NAD+前体补充剂的人体临床也陆续在展开，初步的临床结果都比较正面。科学研究是把自己设计的实验，实验结果以及自己的分析和结论给大家看的。在科学界不乏有得出的结论与客观实验结果不符合的情况，但如果被外行的媒体错误的解读放大，很有可能会导致灾难性的后果。最近有一篇发表在《nature》的子刊《nature cell biology》的文章，题目为《NAD+ metabolism governs the proinflammatory senescence-associated secretome》。其实标题已经很清楚了，NAD+的代谢可以调控衰老细胞相关的致炎物的分泌。先简单说一下背景，什么是衰老细胞（senescent cells）呢？衰老细胞是健康细胞在受到各种刺激，比如物理伤害，化学伤害，或者致癌基因的时候，转化为无法分裂，无法继续生长的“僵尸细胞”。这类细胞一般来说会被免疫系统清除掉，但也存在衰老细胞无法被及时清除导致累积的情况。这些衰老细胞会不断分泌一类叫“SASP”的致炎物。这也是这篇文章在研究的核心点。这篇文章的作者认为有一类蛋白质，简称HMGA，这类蛋白质经常在肿瘤细胞中过度表达。作者在一系列的体外细胞研究中发现，HMGA可以调控一种叫NAMPT的酶。NAMPT酶的活性增强会增加SASP的分泌。而NAMPT是NAD+代谢路上的关键一步，负责把NAD+代谢产物烟酰胺转化成NMN，从而转化出更多的NAD+。据此，作者得出结论，NAD+会增加致炎物的分泌。然而，这里作者不知道是否是刻意，回避了一个很重要的问题，那就是分泌致炎物的是衰老细胞，而不是NAD+。比较逻辑的解读这个实验的结论应该是NAD+可能会增加衰老细胞的活性，从而增加致炎物的分泌。NAD+是调节细胞生存与能量的关键物质，对于任何种类的细胞来说是中立的。按照作者这样的逻辑，任何可能增加衰老细胞活性的物质都可能增加SASP的分泌：葡萄糖会增加SASP的分泌，ATP会增加SASP的分泌，甚至氧气和水都可能增加SASP的分泌。通过限制条件把一个对于细胞生存与活性所必须的物质刻意恶化，这不由得让人想到曾经那个一氧化二氢的笑话。作者之后做了与癌症相关的实验，在体外细胞实验中，作者把衰老细胞（OIS IMR90）与卵巢癌细胞放在一起共同培养。作者发现衰老细胞会刺激卵巢癌细胞生长，而抑制或者消除衰老细胞中的NAMPT酶可以减少卵巢癌细胞的生长。随后作者做了小鼠的体内实验，作者随后使用了一种特殊的转基因小鼠（Cre recombinase-inducible lox-STOP-lox (LSL)-KrasG12D），这种小鼠会产生胰腺上皮内肿瘤，其中包含有衰老细胞。在接下来的实验中，给小鼠补充NMN的方式是通过大剂量的注射（每天500mg/kg）。除了对照组以外，他们还给一组小鼠每天注射25mg/kg的NAMPT抑制剂。结果发现注射NMN的那组小鼠的癌症加深了。但如果从专业的角度来看，这组实验至少得再加两个对照组，一组小鼠接受“senolytic”药物杀死衰老细胞，一组小鼠接受抗炎症药物。作者刻意回避了衰老细胞分泌的致炎物导致癌症的事实，得出了一个NAD+导致炎症恶化的结论。另外有些讽刺的是，作者随后得出结论说AMPK可以调控SASP，因为发现AMPK激活可以抑制SASP的分泌，而抑制AMPK会让SASP的分泌增加。这个是客观事实，但这与他之前做的所有实验结果是有冲突的。AMPK通路是一条被研究得比较多的长寿通路，蓝帕霉素，二甲双胍，白藜芦醇，小檗碱，姜黄，轻断食，热量限制和运动等都可以激活AMPK。同时，NAD+通过激活SIRT1也可以与AMPK相互激活。AMPK的激活可以增强NAMPT的活性。所以到头来，由于实验设计的疏漏，作者自己的结果已经和别的同行研究相互矛盾了，而且并没有更多的研究支持作者的这份结论。那么简单总结一下作者在这篇研究里面到底做了什么，哪些结论是正确的，哪些结论被刻意回避了。首先，作者发现了HMGA和NAMPT的联系，同时发现了NAMPT的活性通过NAD+可以调控衰老细胞分泌SASP，这些都是客观事实的发现，没有问题，也与其他研究一致。作者刻意回避了研究中所有癌细胞的增长都离不开衰老细胞的事实，而断章取义地把NAD+和癌细胞生长联系起来。这就好比说我拿斧子去砍倒了一棵树，虽然结论是树被我砍倒了，但其实在这里没有斧子我是没办法砍倒一颗树的。第二个作者回避的问题就是除了衰老细胞以外，还有很多别的因素导致炎症产生，而NAD+本身是可以通过SIRT酶抑制炎症的，在研究的过程中作者没有做消炎对照组，以及刻意回避了衰老细胞清除来对照，这是实验设计上的失误。其实早在2009年《nature》正刊上面就被发现过的激活AMPK通路可以直接增加NAD+的水平，这也是目前很多植物提取物预防癌症最有可能的理论之一。在这份研究中，作者从头至尾都没有提到NAD+会把普通细胞变成癌细胞，也没有提供任何证据证明NAD+可以把普通细胞转变成癌细胞，所有致癌相关的实验都是在已经的产生癌细胞和衰老细胞同时存在的情况下才成立的。在这里需要对某些不是那么专业的科普媒体说一句：真正加速癌症恶化的是衰老细胞，而不是NAD+。另外，这篇文章的投稿日期是2018年3月，到2019年1月才被接受。由此可见中间10个月的时间肯定被reviewers要求大改，虽然最后出版了，但其中的硬伤是没法改了。对于NAD+前体的安全性，其实早就有很多研究了。撇开最近被发现的NAD+前体——NR和NMN以外，烟酸，烟酰胺和色氨酸是三种最天然的补充NAD+的方式。其中烟酸是最直接也是最有效的天然NAD+前体。烟酸属于维生素B3的一种，在金枪鱼，火鸡肉，瘦猪肉，芝麻，姜等里面含量较高。在1955年烟酸被发现具有降低胆固醇的效果，从此以后烟酸成为了最古老的降胆固醇的药物。保守的科学家们经常会以“NAD+前体能够延长寿命的研究都是动物研究，没有人类临床证据证明”。其实如果拿最天然的NAD+前体——烟酸来说，是有间接的人类临床证据支持的。在上个世纪英国有一个著名的长达16年（6年服药+9年追踪），多达8000人的Coronary Drug Project临床，烟酸组在9年的追踪中被发现总死亡数比对照组少了11%。在那个时候NAD+抵抗衰老的概念还没有建立，作者以及随后的一些评论的结论是烟酸对胆固醇高的病人效果更加显著。但在44年后的今天，在NAD+的用途和功能越来越明晰的时候，当时临床的客观描述可以这样说：在服用了6年的NAD+前体烟酸的病人，在之后的9年中，比对照组减少了11%的死亡率。那么结论也很简单了，服用NAD+前体烟酸可能能减少死亡率，换句话说，延长了这11%的人口的寿命。另外需要强调的是，烟酸作为最天然的NAD+前体，全世界有成千上万的人每天在服用3-6克烟酸来控制他们的胆固醇。自从1955年烟酸被作为降胆固醇药物一直到目前为止被汇报的不良反应中没有与致癌相关的反应，反而在不少细胞实验，动物研究和人类流行病学的研究中被发现，烟酸水平低下反而可能导致癌症。更多烟酸，NAD+前体的研究和评论将在未来的文章中分享。Brandauer J, Vienberg SG, Andersen MA, et al. AMP-activated protein kinase regulates nicotinamide phosphoribosyl transferase expression in skeletal muscle. J Physiol. 2013;591(20):5207-20.Fulco M, Sartorelli V. Comparing and contrasting the roles of AMPK and SIRT1 in metabolic tissues. Cell Cycle. 2008;7(23):3669-79.Canto C, Gerhart-Hines Z, Feige JN, Lagouge M, Noriega L, Milne JC et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature 2009; 458: 1056–1060.Skeletal muscle NAMPT is induced by exercise in humans. Costford SR, Bajpeyi S, Pasarica M, Albarado DC, Thomas SC, Xie H, Church TS, Jubrias SA, Conley KE, Smith SR. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010 Jan; 298(1): E117-26.Fulco M, Cen Y, Zhao P, Hoffman EP, McBurney MW, Sauve AA et al. Glucose restriction inhibits skeletal myoblast differentiation by activating SIRT1 through AMPK-mediated regulation of Nampt. Dev Cell 2008; 14: 661–673.“Niacin content per 100 grams; select food subset, abridged list by food groups”. United States Department of Agriculture, Agricultural Research Service, USDA Branded Food Products Database v.3.6.4.1. 17 January 2017. Retrieved 23 January 2017.Altschul R, Hoffer A, Stephen JD (February 1955). “Influence of nicotinic acid on serum cholesterol in man”. Archives of Biochemistry and Biophysics. 54 (2): 558–9. doi:10.1016/0003-9861(55)90070-9Coronary drug project: experience with niacin. Coronary Drug Project Research Group (1991). Berge KG, Canner PL. Eur J Clin Pharmacol. 1991;40 Suppl 1:S49-51.Kirkland JB. Niacin and carcinogenesis. Nutr Cancer. 2003;46(2):110-8.Niacin status and treatment-related leukemogenesis. James B. Kirkland. Mol Cancer Ther April 1 2009 (8) (4) 725-732; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-09-0042原文地址：http://www.chinalowcarb.com/nad-senescent-cells/关注微信公众号：『瘦龙健康』，及时获取最新低碳生酮相关的文章，公众号回复减肥，糖尿病，获取相关科普文章推荐。

发布时间：2022-12-02
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一说起抗衰的花田有，NAD一定是被讨论的对象。的确，作为抗衰界的明星产品，NAD的功效是声名远扬的，很多保健品品牌都推出了很多和NAD相关的产品，就比如非常受欢迎的NMN，就推出了多款NAD产品，服用NMNnad+有什么副作用吗？
服用NMNnad+有什么副作用相比于同类产品而言，服用NMNnad+能够有效的起到内部抗衰、外部养颜、改善睡眠等作用，通常情况下而言，如果大家都是按照产品的说明书或者是专业医生的建议进行本品的服用的话，是不会有任何的副作用的。NMNNAD+是一款抗衰老、改善睡眠以及提高机体免疫力的膳食补充剂，如果自身患有慢性疾病或者是孕妇、儿童等特殊群体的话，是不建议服用本品的。
NMNnad服用后身体反应NMNNAD服用之后，它可以补充人体每天所需的营养成分，具有提高基础代谢，使身体机能年轻化，延缓衰老、改善睡眠、增加皮肤弹性、提升免疫力、预防脱发、改变老人磁带、预计白发变黑等作用，不少服用了NMN的朋友都纷纷表示，自己的睡眠得到了很大的改善，身体的力量以及耐力也有明显的变化，它还可以改善慢性病，比如高血压、关节炎、神经衰弱等。服用NMNnad+有什么副作用？在以上的内容当中，笔者已经对这方面有详细的分享，大家仔细的阅读就可以找到答案了。
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