免责声明：以上所展示的信息由企业自行提供，内容的真实性 、准确性和合法性由发布企业负责，盖德化工网对此不承担任何保证责任。 同时我们郑重提醒各位买/卖家，交易前 请详细核实对方身份，切勿随意打款或发货，谨防上当受骗。如发现虚假信息，请向盖德化工网举报。

[0001]本发明属于医药化工领域， 具体是涉及一种麻黄碱或伪麻黄碱及麻黄碱或伪麻黄碱中间体的制备方法。

[0002]麻黄草是一种野生植物， 千年以来在中医药治疗中被用来发汗和平喘。1885年日本学者长井长义首先从麻黄草植物中分离出其活性成分的混合物， 其主成分是麻黄碱。1889年Merck药厂从欧洲麻黄类植物中分离出纯净的麻黄碱和伪麻黄碱。1949年Freudenberg和1950年Brewster等人确定了二者的绝对构型， 如下式所示：

[0005]尽管这两个化合物现在均可以通过合成方法进行生产， 但是中国还在每年收割三万吨麻黄草植物， 提取浸膏内用和对外出口。如此巨大的消耗严重的损害了西北一带的植被， 这乃是沙尘暴诱发的原因之一。

[0006]在西医治疗领域中， 二者应用十分广泛， 需求量逐年增加。

[0007]麻黄碱在医院中用作一种肾上腺素的激动剂， 具有收缩血管， 舒张呼吸系统支气管的功能， 可用来预防血压下降、治疗鼻粘膜充血、缓解支气管哮喘和过敏性荨麻疹的症状。伪麻黄碱可用于解除上呼吸道的粘膜充血， 通畅呼吸， 从而广泛地用于伤风感冒的辅助治疗。

[0008]这两个药品合成制备方法有数种不同的工艺路线， 典型的公开报道的有如下一些文献：

[0011]这些文献报道的路线并不适用于工业上的大规模生产， 这涉及生产成本、劳动保护、 环境保护等因素。另一小部分也不适于本国的试剂供应及生产设备的配套状况。

[0012]目前国内外通用的生产工艺如下式所示， 整个制备过程由六步反应组成：

[0014]此类化学反应的报道可见于以下杂志及专利文献中：

[0018]上述合成过程存在如下缺陷， 不能满足现代化工业生产的技术要求、安全要求和环保要求：

[0019]首先， 在第一步反应中生成了亚磷酸。 大量含磷废水的存在造成了环保的压力。

[0020]其次， 第二步傅-克反应制备苯丙酮的方法已在论文文献J.Am.Chem.Soc-4和专利文献US4539420分别报道过。 收率分别是66.4％和86.3％， 反应完成之后反应混合物需要被纯化， 相当一部分的产品损失于繁复的后处理和纯化操作中， 诸如多次的乙醚萃取、水的正反向洗涤、 昂贵的无水硫酸镁干燥过程中的产品吸附以及真空蒸馏过程中产品的气相挥发逸走。 粗产物只有被蒸馏后才能用于第三步反应。

[0021]此外， 第三步反应应用昂贵的溴素， 它是一个高挥发度的液体， 而且腐蚀性较强，在转移、 贮存和应用中常有事故发生。又由于溴化反应中只应用到一个溴原子， 另一个溴原子成为溴化氢(HBr)气体而损失了功效， 即溴素的利用率仅二分之一。

[0022]且由于溴的活性较强， 在这个亲电反应过程生成了3％左右的双溴取代物， 化合物(3)：

[0024]当反应中局部区域溴的浓度过高或者搅拌不佳、局部区域温度过高时， 此副产物的比率便会上升。

[0025]在化学品单耗的基础上计算成本， 溴素一项就占用原料成本的33％。这还不包括纯化去除副产物的繁复操作过程。

[0026]在甲胺取代溴的第四步反应过程中， 要加入氢氧化钠水溶液中和反应中产生的溴-化氢气体， 以促进反应的快速完成。但是， 在这个过程中由于氢氧根(OH )本身是一个强力的亲核试剂， 所以不可避免地伴生着另一个亲核取代反应， 生成了副产物2-羟基-1-苯基-丙酮(4)：

[0028]此外， 一旦生成了2-羟基-1-苯基-丙酮(4)， 在碱性环境下， 在一段时间的平衡过程中， 生成了2-羟基-1-苯基-丙酮的互变异构体， 化合物(5)：

[0030]可见在氢氧化钠水溶液中进行甲胺化反应， 甲胺以30-40％水溶液应用于反应， 必定会生成所需的2-甲胺基-1-苯基-丙酮和不需要的两个副产物2-羟基-1-苯基-丙酮(4)和它的异构体(5)。三者比例可视碱度、 浓度、 温度和反应时间之不同而不同。导致所需的中间体2-甲胺基-1-苯基-丙酮收率可在50-85％之间上下激烈的波动。为了除去这两个杂质， 不仅花费了时间， 而且在纯化过程中丢失了一些产品。

[0031]鉴此考虑以氯原子代替溴原子， 制备2-卤代-1-苯基-丙酮以求降低成本， 减少副产物生成的同时保障操作安全乃是本发明的主要出发点之一。

[0032]但是， 在羰基的α位上的氯原子的活性远远小于α-溴原子的活性。 以甲胺水溶液和2-氯-1-苯基-丙酮的反应， 即使以氢氧化钠催促， 其反应仍是十分困难和十分缓慢的， 常伴随生成深色或黑色的聚合和水解的一些混合物。

[0033]采用甲胺水溶液和活性强劲的α-溴原子能完成取代反应， 但和活性迟钝的α-氯原子就几乎不能反应的另一个外部原因是甲胺分子的水化效应。

6.9个。此外， 这些水分子相互之间也形成氢键， 犹如形成了两层屏障阻碍了卤素原子和甲胺中氮原子的彼此接触和相互反应。

[0035]在这种外部环境下， 甲胺分子不再是一个自由行动的分子， NH-基团中的氮原子也不再是一个裸露的原子， 难以进攻羰基α-位的碳原子去生成2-甲胺基-1-苯基-丙酮。

[0036]公开号为CNA的专利文献中实施例四提及采用2-氯-1-苯基-丙酮为起始原料进行甲胺化反应。 以165毫升甲胺水溶液、30％氢氧化钠水溶液在43℃下反应二小时， 收率66％。 由于此实例的反应条件是在水溶液中进行， 而水是最强的质子溶剂， 更在强碱参与下反应二小时， 因此生成了大量的副产物， 经过本申请的发明人实验检验， 其描述的结果不能在试验中重现。

[0037]公开号为WOA的专利文献中， 描述以2-氯-1-苯基-丙酮在16％甲胺的DMF溶液中21℃反应一小时， 发明者声称HPLC分析显示生成99％的2-甲胺基-1-苯基-丙酮。但是该专利不能提供任何详细的实验程序和数据， 没有提供任何反应混合物处理方法和纯化方法， 经过本申请的发明人实验检验， 其描述结果根本无法重现。

[0038]其原因在于DMF的沸点高达152-154℃， 在反应结束后的后处理过程采用了常用的加热下减压蒸馏除尽DMF以防止其干扰下步拆分操作。长时间的加热， 催促了产品的水解，生成了两个副产品， 氮氧化合物(8)和双聚合物(9)。因此， 纯化除去两副产物后， 降低了反应收率。

[0040]化合物(8)是一个氮氧化合物。

[0042]综上所述， 目前报道的有关麻黄碱和伪麻黄碱关键中间体2-甲胺基-1-苯基-丙酮的生产工艺方法， 大多存在工业化实施困难， 危险性高， 成本高， 环境污染大的技术问题。

[0043]针对现今麻黄碱和伪麻黄碱关键中间体2-氯-1-苯基-1-丙酮、 2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的生产工艺方法中存在的缺陷， 本发明的发明人进行了深入而细致的研究， 发明了一条可以用于大型生产的安全、 价廉、 简捷的绿色化学工艺路线。

[0044]本发明同时提供了一种制备麻黄碱和伪麻黄碱的方法， 该方法步骤简单， 安全， 制备成本低， 环保， 可以工业化生产。

[0045]一种麻黄碱或伪麻黄碱中间体2-氯-1-苯基-1-丙酮的制备方法， 包括： 以2-氯代丙酰氯和苯为起始原料， 在路易斯酸催化下， 进行傅-克反应， 生成2-氯-1-苯基-1-丙酮。

[0046]本发明首先合并傅-克酰化反应和α-卤化成一步反应。直接采用2-氯代丙酰氯(化合物10)作为原料之一和苯反应生成2-氯-1-苯基-1-丙酮(化合物6)， 不再使用三氯化磷，反应过程如下式所示：

[0048]在上述傅-克反应中， 作为优选， 苯同时作为傅-克反应的反应溶剂。 同时， 本发明的发明人发现此步反应中大量投入的苯不必蒸干除尽， 而可以用作下步甲胺化的反应溶剂， 这个关键的改变避免了上述提及的产品在后处理和纯化中的损失， 这不仅仅提升收率到95-98％， 革除了费时间费人力的后处理及纯化的操作， 并且“一物两用”节省了苯的消耗。

[0049]现今工业生产中通过酰化和溴化两步反应， 生成2-溴-1-苯基-1-丙酮。这是一个具有高度挥发性的液体， 对人体的粘膜如眼睛、 口腔、 鼻咽和生殖器具有强烈的侵蚀作用。反应完毕之后后处理的分离、萃取、 分层和蒸馏纯化操作对工人安全和车间环境造成严重威胁。

[0050]本发明中不再生成这个化合物(2-溴-1-苯基-1-丙酮)。生成的2-氯-1-苯基-1-丙酮没有催泪作用， 反应结束之后， 经过简单的密封处理， 不必分离这个产物， 在一个密闭充氮的体系中把该化合物的苯的无水溶液转移到下一个反应器中直接进行甲胺化反应。这两个改进结合在一起， 可以不再使用溴素， 不仅大大减少了原材料成本， 并且不再对工人的健康与工作环境构成威胁。

[0051]同时， 因为不需要使用溴， 将不会产生上述二溴代产物(3)：

[0053]在上述傅-克反应中， 作为优选， 所述2-氯代丙酰氯、苯的摩尔比为1:(2～50)。作为进一步优选， 所述2-氯代丙酰氯、 苯的摩尔比为1:(2～5)； 如果多余的苯直接用于下一步的甲胺化反应。作为优选， 所述2-氯代丙酰氯、 苯的摩尔比为1:(2.5～5)； 如果甲胺化反应中， 采用其他非质子性溶剂， 则苯的加量可以适应的降低， 作为优选， 所述2-氯代丙酰氯、

[0054]在上述傅-克反应中， 作为优选， 所述2-氯代丙酰氯与路易斯酸的摩尔比为1：(1～5)； 作为进一步优选， 所述2-氯代丙酰氯与路易斯酸的摩尔比为1： (1～1.5)。所述路易斯酸选择氯化铁、 氯化铝中的一种或两种混合物， 作为进一步优选， 所述路易斯酸选择氯化铝，更进一步优选无水氯化铝。

[0055]上述傅-克反应中， 所述2-氯代丙酰氯一般采用分批加料方式， 加料温度一般为-5～10℃， 进一步优选为0～5℃。2-氯代丙酰氯加入完成后， 在10～40℃之间反应完全即可，反应时间一般为1～5小时。

[0056]一种麻黄碱或伪麻黄碱中间体2-甲胺基-1-苯基-丙酮的制备方法， 包括：

[0057]将上述任一技术方案生成的2-氯-1-苯基-1-丙酮、 甲胺在非质子溶剂中反应生成2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮。 反应过程如下：

[0059]作为一种优选的方案， 傅-克反应完成后， 去除路易斯酸催化剂， 有机相经过洗涤，直接与甲胺进行反应， 苯同时作为傅-克反应的反应溶剂和傅-克反应的原料。

[0060]作为优选， 上述反应在无氧、无水或者无氧无水条件下进行。作为进一步优选： 上述反应在无氧无水条件下进行。本发明在第二步反应中应用活性不大的2-氯-1-苯基-1-丙酮和甲胺在无水、 无氧、 非质子溶剂条件下室温反应。这个反应环境彻底地防止了甲胺水合物或甲胺醇合物的生成， 从而使自由行动的裸露的甲胺可以更方便接近α-氯原子， 顺利完成亲核反应，

[0061]本发明的发明者首次发现， 如果把甲胺分子溶解在非质子溶剂中， 并且在无水环境中， 就不会生成甲胺的水合复合体， 从而可使甲胺直接进攻化合物(6)羰基的α-氯原子，取代氯原子生成所需的中间体(7)。

[0063]经过精心设计的实验证实， 所述非质子溶剂选自苯、 甲苯、 二甲苯、 三甲苯、 C5-C12的直链烷烃、 环戊烷、 环己烷、 石油醚、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 二氯乙烷、 二氯乙烯、 三氯乙烯、氯苯、 三氯乙烷、 四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、 六氧六环、 乙腈、 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲亚砜(DMSO)、 N-甲基吡咯(NMP)等中的一种或多种。所述C5-C12的直链烷烃优选为庚烷、己烷、 戊烷。而质子性溶剂如水、 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇以及异丁醇等则不能适用于此甲胺化反应。

[0064]制取这些溶剂的甲胺溶液有两种途径：

[0065]一种是在氮气保护下， 对上述非质子的无水溶剂进行氮气鼓泡以驱尽氧气。然后冷却到-20℃到-5℃之间鼓泡下通入甲胺气体， 直到形成饱和溶液。通过滴定确定甲胺溶液的浓度之后加入计算量的2-氯-1-苯基-丙酮开始反应。

[0066]另一种是在氮气保护下， 把甲胺气体通入预先冷却到-20℃左右的压力瓶中， 收集液态甲胺、 称重。然后加入预先除氧和预先冷却到-20℃左右的含有计算量的2-氯-1-苯基-丙酮的溶液， 密封压力瓶、 缓慢升温到室温开始反应。

[0067]两种制备方法所生成的2-甲胺基-1-苯基-丙酮的收率均可达95％以上， 并且几乎无其他杂质生成， 反应产物不需纯化处理即可应用于下步反应。

[0068]在此反应过程中没有必要使用30％氢氧化钠水溶液以中和所产生的溴化氢气体。相应地， 所说的碱性水解将不会发生。 因此， 没有可能生成副产物化合物(4)和化合物(5)。

[0070]又由于彻底地排除了在反应体系中存在的氧气， 从而阻止了已生成的产品化合物(7)和氧气反应生成氮氧化合物(8)。更由于在室温下反应， 使得化合物(7)没有机会形成同分异构的平衡之后脱水而生成1,4-二氢吡嗪(9)。

[0072]作为优选， 所述2-氯-1-苯基-丙酮与甲胺的摩尔比为1:1～5。所述2-氯-1-苯基-丙酮与甲胺的摩尔比为1:(2.5～3.5)， 甲胺同时作为缚酸剂；

[0073]为了减少甲胺气体的单耗， 可以采用无水的碱取代用作缚酸剂的甲胺， 碱可以是碳酸盐和碳酸氢盐， 如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、 氧化钙、 氧化镁、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 氢氧化镁、叔胺或季胺碱中的一种或多种。作为进一步优选， 碱可以是无水碳酸钠、 无水碳酸钾、 无水碳酸钙、 无水碳酸镁、 无水碳酸氢钠、 无水碳酸氢钾， 无水氧化钙、 无水氧化镁、 无水氢氧化钠、 无水氢氧化钾、 无水氢氧化钙、 无水氢氧化镁等中的一种或多种。此时， 作为优选， 所述2-氯-1-苯基-丙酮与甲胺的摩尔比为1:(1.5～2.5)。

[0074]作为优选， 上述反应可以在常压或在加压下进行。作为优选， 反应压力在0-1MPa之间进行。 反应在-20℃到100℃之间进行。

[0075]本发明创制的这步甲胺化反应收率可达93-97％， 2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的纯度可达98-99％。

[0076]本发明生成的2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮可以直接应用于下步的光学异构体的拆分， 也可以和盐酸反应生成其盐酸盐， 在减压蒸干之后可以稳定的贮存于仓库， 随时备用。

[0077]通过上述新颖的两大方面合成方法和反应条件的改进， 即傅-克酰化反应起始原料的取代， 甲胺化反应的起始原料、 试剂和反应条件的改变， 不仅提升了2-甲胺基-1-苯基-丙酮(7)合成的收率， 并且也消除了化合物(3)， 化合物(4)， 化合物(5)， 化合物(8)和化合物(9)五个副产品生成的可能性。这就可以取消迄今文献报道的和实际工业生产中采用的在不同PH值的条件下酸化→分层→萃取→碱化→分层→萃取→再酸化→分层→萃取→再碱化→分层→萃取的繁复的纯化粗品2-甲胺基-1-苯基-丙酮(7)的过程。

[0078]本发明还提供了一种制备麻黄碱或伪麻黄碱的方法， 包括将2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮拆分、还原生成麻黄碱或伪麻黄碱， 所述2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮由上述任一项技术方案所述的麻黄碱或伪麻黄碱中间体的制备方法制备得到。 以麻黄碱为例， 其反应路线如下：

[0080]作为优选， 还原过程采用的溶剂为甲醇和水的混合溶剂。

[0081]在公开的论文文献和专利文献中， 中间体2-甲胺基-1-苯基-丙酮(7)的拆分产物中的羰基由硼氢化钾或硼氢化钠在甲醇或水中进行。在甲醇中进行还原存在着硼氢化钾和甲醇直接反应的危险， 放出大量的氢气并产生热量而导致反应液急速升温：

[0083]这给大生产带来一定的安全隐患。

[0084]在水中进行还原时， 反应平稳而安全， 化学收率理想， 但是在产品中麻黄碱所占的比例下降， 而伪麻黄碱所占的比例上升， 即光学纯度下降。 这给纯化麻黄碱带来了困难。

[0085]本专利发现如果采用一个甲醇和水组合的混合溶剂可以克服上述两大缺陷。作为优选， 甲醇和水的体积比例是在(1-10)：(10-1)。作为进一步优选， 二者最佳的体积比例是50:50。

[0086]本发明中， 硼氢化钾或硼氢化钠还原反应在甲醇和水的混合溶液中低温进行。作为优选， 还原反应温度在-30℃到15℃之间。

[0087]本发明申述如下新工艺及方法： 以2-氯代丙酰氯和苯为起始原料， 完成傅-克反应。傅-克反应产物2-氯-1-苯基-丙酮未经纯化直接和甲胺在非质子溶剂中无水无氧存在的密闭环境下反应生成2-甲胺基-1-苯基-丙酮。此关键中间体通过简单的纯化处理即可被用于下步光学异构体的拆分和还原， 得到所需的麻黄碱和伪麻黄碱。

[0088]本工艺方法不再采用污染严重的三氯化磷， 不再采用危险性极大并且价格昂贵的溴素。且傅-克反应和甲胺化反应在同一个溶剂中完成， 节省了公用工程的开支。 综上所述，本发明的优势是显而易见的， 提供了一条安全、简捷、价廉、 绿色的麻黄碱和伪麻黄碱合成新工艺方法。

[0091]实施例1(过量的苯用于傅-克反应并直接用作甲胺化反应的溶剂)

[0092]2升反应瓶中在氮气保护下加入苯(500毫升， 5.6摩尔)， 无水三氯化铝(300克，

2.25摩尔)， 搅拌下降温到0-5℃， 在一小时之内缓慢将2-氯丙酰氯(254克， 2.0摩尔)加入到反应瓶中。保持反应温度在10℃以下继续反应一小时。再升温到20-30℃反应二小时。气相分析不再显示2-氯丙酰氯存在。

[0093]先后加入冰水600毫升和35％盐酸150毫升， 以分解过量的三氯化铝。反应液静置分层，取上层苯层，用水洗涤一次后再静置彻底分层。苯液显示HPLC的产品的纯度是

98.52％， 即可直接用于下步甲胺化反应。

[0094]实施例2(甲苯取代苯作为甲胺化反应之溶剂)

[0095]2升反应瓶中在氮气保护下加入苯(350毫升， 3.94摩尔)， 无水三氯化铝(300克，

2.25摩尔)。搅拌降温到0-5℃时开始滴加2-氯丙酰氯(254克， 2.0摩尔)。30分钟滴加完毕之后升温到20-30℃， 继续反应三小时。气相显示2-氯丙酰氯不再残留。

[毫升冰水和35％浓盐酸150毫升先后加入反应液中。滴毕之后继续搅拌15分钟， 然后静置分层。上层苯层以水洗涤一次之后静置分层。分出之苯层溶液蒸出苯。直至约1/3体积时加入甲苯800毫升继续蒸馏，取代出全部的苯。HPLC显示产品(6)的含量在

98.33％。 此甲苯溶液即可直接下步甲胺反应。

[0097]实施例3(乙腈取代苯作为甲胺化反应的溶剂)

[0098]2立升反应瓶中在氮气保护下加入苯(600毫升， 6.73摩尔)， 无水三氯化铝(300克，

2.25摩尔)， 搅拌下降温到0-5℃， 开始滴加2-氯代丙酰氯(254克， 2.0摩尔)。30分钟加毕， 升温到20-30℃反应三小时。气相显示2-氯丙酰氯被全部耗用完毕。

[毫升冰水缓慢滴加入反应液中， 搅拌十分钟之后再加入35％浓盐酸150毫升。滴毕再搅拌十分钟之后进行分层。上层苯层水洗一次， 再分层。分出的苯层进行常压浓缩，溶液近干之际加入无水乙腈500毫升， 即可直接用于下步甲胺化反应。HPLC显示产品纯度

[0100]第二步反应， 2-甲胺基-1-苯基-丙酮(7)及其盐酸盐(10)的制备

[0102]实施例4(在苯溶液中常压下制备2-甲胺基-1-苯基-丙酮)

[0103]在氮气保护下将90毫升上步反应中制得的含有2-氯-1-苯基-丙酮(38.6g，

0.23mol)的苯溶液转移入0.5升的反应瓶中。冷却到-20℃左右， 缓慢滴加20％甲胺的苯溶液(107毫升， 含21.4克甲胺,0.69摩尔)。滴加完毕之后缓慢升温到0℃反应三小时， 然后升温至10℃反应三小时， 继续升温至20℃反应八小时。 反应结束后HPLC产品纯度98.21％。

[毫升冰水加入反应瓶中， 反应液控制在0-5℃范围内滴加浓盐酸直到pH＝2-3。分出水层， 以二氯甲烷洗涤水层二次， 分出二氯甲烷之后， 水层蒸干得到2-甲胺基-1-苯基-丙酮的盐酸盐(10)(41.2克， 两步总收率90.0％)

[0105]实施例5(在苯溶液中加压反应下制备2-甲胺基-1-苯基-丙酮)

[0106]在氮气保护下， 向0.5升的压力反应瓶中加入苯(60克， 0.77摩尔)， 冷却到5℃左右通入甲胺气体(14.2克， 0.46摩尔， 甲胺溶液浓度20％)。再在同一温度下加入无水碳酸钾(31.6克， 0.23摩尔)， 搅拌均匀之后再加入含有2-氯-1-苯基-丙酮(38.6克， 0.23摩尔)的苯溶液90毫升。密封反应瓶之后缓慢自然升温到20-30℃， 反应瓶内压力读数0.05MPa， 保温反应10小时， HPLC产品峰纯度98.74％。

[0107]反应完毕之后加入80毫升水， 搅拌， 降温到5℃左右以35％浓盐酸中和到pH＝1-2，分出水层。 以二氯甲烷洗涤酸化后的水层二次。分出二氯甲烷之后， 水层减压蒸干得到固状2-甲胺基-1-苯基-丙酮的盐酸盐(10)(42.5克， 两步总收率93.0％)

[0108]实施例6(在乙腈溶液中加压反应下制备2-甲胺基-1-苯基-丙酮)

[0109]在氮气保护下， 在预冷却到-20℃的0.5升压力瓶中缓慢通入甲胺气体， 收集液态甲胺(42.6克， 1.38摩尔)， 在同样温度滴加入含有2-氯-1-苯基-丙酮(77.6克， 0.46摩尔)的乙腈溶液180ml， 密闭反应器缓慢升温到20-30℃， 在此温度下反应6小时， 冷却到0-5℃， 然后加入35％浓盐酸酸化到pH＝1-2。

[0110]减压浓缩蒸出乙腈和水， 得到2-甲胺基-1-苯基-丙酮盐酸盐(10)(81.48克)， 过滤后干燥收集备用， 两步总收率为90.1％。

[0111]在质子溶液采用甲胺水溶液的对照反应

[0112]实施例7(40％甲胺的水溶液中甲胺化反应)

[0114]实施例8(40％甲胺的水溶液在氢氧化钠存在下的甲胺化反应)

[0119]混旋2-甲胺基-1-苯基-丙酮盐酸盐(±)-10(192克， 0.96摩尔)按照文献公开的方法进行拆分操作， 过滤收集所需的(-)-7·(-)-DBTA复合盐， 在氮气保护下减压烘干， 得类白色固体233.2克， 收率71.0％

[0123](S)-(-)-2-甲胺基-1-苯基-丙酮-DBTA复合盐(233.2克， 0.34摩尔)氮气下放置反应瓶中。加入体积百分比50％的甲醇水溶液(700毫升)， 室温下搅拌形成一种清澈的溶液。冷却到-10至-5℃之间再加入硼氢化钾粉末， 并维持同样低温反应30至60分钟。HPLC显示原料消失， 反应液减压浓缩蒸干， 冰水(500毫升)加入残留物中， 再滴加5N浓盐酸至pH＝1.0。以乙酸乙酯两次萃取已析出的(-)-DBTA。将10N的氢氧化钠水溶液滴加到已冷却到0至5℃的酸性水溶液中， 直至pH＝12。 以甲苯三次萃取析出的油状物。合并的有机相以水洗涤一次， 饱和食盐水洗涤一次。5N盐酸滴加到甲苯溶液中， 至pH＝5-6， 再搅拌15分钟之后分层。水层分出并被减压浓缩蒸干得到麻黄碱(1)盐酸盐(124.6克， 91.1％，

[0124]本发明实施例中， 所有得到的中间体或者最终产物， 均可采用现有的结构检测方法检测。本发明得到的中间体或者最终产物的结构检测属于均与已知报道的检测数据一致。

2013年11月份以来,钟某桥等六人明知钟某华等人生产麻黄碱用于出卖,而被雇请至福建省漳州市某县一废弃养猪场内,利用溴代苯丙酮、乙酸乙酯、氢氧化钠、盐酸、甲醇、酒石酸等原材料以及借助反应炉、离心机、搅拌机、电磁炉等机器设备采用化学合成方法提炼、加工、生产麻黄碱。2014年3月10日,某县公安局对该生产麻黄碱场所进行检查,当场缴获成品麻黄碱624.5847公斤及部分麻黄碱半成品、原材料。 

　　钟某桥等六人提炼、加工、生产麻黄碱的行为如何定性? 

　　第一种意见认为:钟某桥等六人的行为不构成犯罪。麻黄碱属于制毒物品,钟某桥等六人实施了提炼、加工、生产麻黄碱的行为,但刑法第三百五十条仅规定了走私制毒物品罪和非法买卖制毒物品罪,没有将非法制造制毒物品的行为规定为犯罪。根据罪刑法定原则,法无明文规定不为罪,故钟某桥等六人提炼、加工、生产制毒物品麻黄碱的行为不构成犯罪。 

　　第二种意见认为:钟某桥等六人的行为构成非法经营罪。麻黄碱属于法律、行政法规规定的专营、专卖物品,钟某桥等六人未经许可非法提炼、加工、生产麻黄碱,扰乱市场秩序,情节严重,故其行为构成非法经营罪。 

　　第三种意见认为:钟某桥等六人的行为构成非法买卖制毒物品罪。钟某桥等六人虽未直接实施非法买卖制毒物品麻黄碱,但其主观上明知雇主生产麻黄碱的目的是用于出卖,而提供加工、提炼、生产的帮助行为,应当以非法买卖制毒品物品的共犯论处。 

　　笔者同意第三种意见,理由如下: 

　　一、根据《易制毒化学品管理条例》中易制毒化学品分类和品种目录规定,麻黄碱属于第一类易制毒化学品。又根据《最高人民法院、最高人民检察院、公安部关于办理制毒物品犯罪案件适用法律若干问题的意见》关于制毒物品的认定规定,为了制造毒品或者走私、非法买卖制毒物品犯罪而采用生产、加工、提炼等方法非法制造易制毒化学品的,根据刑法第二十二条的规定,按照其制造易制毒化学品的不同目的,分别以制造毒品、走私制毒品、非法买卖制毒物品的预备行为论处。 

　　二、本案中钟某桥等六人利用溴代苯丙酮、乙酸乙酯、氢氧化钠、盐酸、甲醇、酒石酸等原材料以及反应炉、离心机、搅拌机、电磁炉等机器设备采用化学合成方法提炼、加工、制造麻黄碱,实际上是一种非法制造制毒物品的行为。在实践中,此类行为已成为非法买卖制毒物品犯罪的关键环节,必须依法惩治。由于刑法未规定非法制造制毒物品罪,对非法制造制毒物品的行为,要结合行为的目的来定性。钟某桥等人虽未直接实施非法买卖制毒物品麻黄碱,但其主观上明知雇主制造麻黄碱的目的是用于出卖,而提供加工、提炼、制造的帮助行为,应当以非法买卖制毒品物品的共犯论处。故钟某桥等六人的行为构成非法买卖制毒物品罪。 

　　三、刑法第二百二十五条规定的非法经营罪中涉及的“专营、专卖物品”,是指国家法律、行政法规明确规定必须由国家主管部门确定的机构进行经营、买卖的物品。《易制毒化学品管理条例》第二条规定,国家对易制毒化学品的生产、经营、购买、运输和进口、出口实行分类管理和许可制度。麻黄碱属易制毒化学品,国家对麻黄碱的生产、经营等实行分类管理和行政许可。因此,麻黄碱属于刑法意义上的“专营、专卖物品”,从广义上讲,未经许可非法生产、经营麻黄碱的行为,情节严重的,应构成非法经营罪。但现行刑法规定,非法生产经营麻黄碱的行为可以认定为非法买卖制毒物品罪。根据《中华人民共和国立法法》第八十三条规定“同一机关制定的法律…特别规定与一般规定不一致的,适用特别规定…。”钟某桥等六人的行为同时符合非法经营罪和非法买卖制毒物品罪的构成要件,但基于非法买卖麻黄碱这一特定对象被刑法以非法买卖制毒品物品罪特殊规定,按特别规定优于一般规定的原则,故钟某桥等六人的行为应认定为构成非法买卖制毒物品罪。 

　　综上所述,钟某桥等六人提炼、加工、生产麻黄碱的行为应认定构成非法买卖制毒物品罪。