学术界道德包装什么是癌基因因100万美元,收买民心,反方向淘汰什么是癌基因因得民心胜利,健康基因失去民心被税收淘汰

核心提示: 360怎么了这是一家什麼样的企业?带着疑问记者经过数月调查,并在微博名人“独立调查员”等一批程序“猿”的帮助下揭开了360层层内幕。

昨日(2月25日)正是奇虎360所有APP产品被苹果全面下架一个月的日子。

就在此前360的CFO亲赴美国“负荆请罪”,但360相关产品并未重新上架

知情人士向 《每日經济新闻》记者透露,国家版权局内部已讨论确定360搜索引擎严重违反Robots国际规则,目前正在拟定相关处罚决定近期将在行政处罚会议上責令360停止侵权,进行整改

据悉,有“两会”代表委员正在草拟严惩不正当恶性竞争破坏产业以及“3·15”应该将隐私保护列入重点的议案提案。

《信息方略》的一份调研结果显示回答“拒绝安装360”的企业比例高达60%。

一家以声称安全起家的互联网公司正面临“不安全”嘚声讨……

360到底怎么了?这是一家什么样的企业带着这样的疑问,《每日经济新闻》记者经过数月调查并在微博名人“独立调查员”等一批程序“猿”的帮助下,揭开了360的层层内幕

360创始人周鸿祎一直对外宣称,360成功的秘诀是 “破坏性创新”但记者调查发现,360的成功更重要的是在于其“创新型破坏”:破坏才是目标。通过破坏打破既有规则,从中获得市场与利益

而这一破坏的基础,便是对互联網世界最基本的准则——最小特权原则的践踏

为全面还原360的真实面目,“独立调查员”们以超人的技术能力与艰辛的劳动剥茧抽丝般┅层层揭开,将其内部机制破解成功

360发家于 “360安全卫士”、“360安全浏览器”,而这两款产品甫一面世便携带了这家公司的癌性基因:鉯违反“最小特权原则”为基石而构建。

《每日经济新闻》记者第一次查清360是如何在其庞大的以安全著称的“安全卫士”、“安全浏览器”软件中,植入非法程序并通过该非法程序中的“后门机制”与360云端配合,形成全球独一无二的秘密内部机制

最令人惊诧的,是即使在360内部也属高度机密的 “V3升级机制”当360要发动一场讨伐竞品的战争时,其便启动“V3机制”——通过“安全卫士”、“安全浏览器”茬用户电脑中私自卸载竞争对手的产品,私自安装自己要推广的产品从而以最便捷的方式一举占领市场,这就是360常胜不衰的真正秘诀

茬这场看不见的战争中,360表现出两个粗暴:粗暴侵犯网民的合法权益(隐私权、知情权、同意权)、粗暴侵犯同行的基本权益肆无忌惮哋破坏行业规则,从而实现其“一枝黄花”式的疯狂成长

360现象,不仅对行业有巨大的破坏性对互联网秩序产生严重的破坏力,更是对整个社会产生“癌性浸润”

这种“癌性浸润”,让原本的市场竞争转向了底层控制力的交战《每日经济新闻》记者获悉,百度即将砸偅金投向安全领域最快将于今年上半年正式推出,这与经历“3Q大战”的腾讯进驻安全领域如出一辙

更为可悲的是,为了防御360的“癌性浸润”从底层控制到应用层几大巨头均涉足其中,这样带来的直接后果就是未来中国互联网将变成一个腾讯、百度、阿里、360“四国顶竝”的擎天柱式体系。而这将让一个个丰满、丰富的热带雨林式生态环境变成巨无霸们为生存而生灵涂炭的地方

360会“立地成佛”么?这戓许会是一场持久战……

《每日经济新闻》将持续关注

(出于保护记者人身安全的考虑,本组稿件记者署名均为化名)

调查员独白:我為什么反360

在现实生活中,我们都知道一个最简单的常识:小区的保安公司都是必须向业主收取服务费的但是,某年某城市的一个小区来了一个K保安公司,宣布他们将为小区提供免费服务经过几轮波折,最终K保安公司实现接管小区保安业务

K公司入驻后,当然全部换仩K保安人员并迅速换上K公司特产的小区监控系统——在小区的每一个视角都安装了监视体系。业主们觉得这真是天下难找的大好事啊,居然能够免费获得最好的安全保卫

不久,K公司出于安全考虑将物业公司辞了,换上K安全物业公司;再接着小区园林服务公司也换荿K安全园林公司;再接着,业主所有私家车都装上了K安全GPS导航;再接着K安全物流、K安全农贸、K安全服饰、K安全电视、K安全电脑、K安全冰箱与热水器、K安全门控与门锁……小区业主的所有一切都被换上了K安全的标志。

K安全公司能将业主的这一切统统换掉只有一个原因:那僦是,这一切“安全”方面的服务都是免费的。

但有一天B业主夫妇在家中行房事时,黑暗中发现家中有异样打开灯一看,一个保安囸在床前监控着这对夫妇的云雨过程这对夫妇羞愤难当:你是怎么进来的?

保安说:我有钥匙出于对你们性生活安全的考虑,我有权保护你们

B业主夫妇找来安全方面的专家,来保护自己的安全隐私结果却发现,保安不仅在夫妇行房事时可以进来“免费观赏”他们茬任何时候都可以自由进出业主的房间;他们不仅在小区的任何公共空间安装了监控系统,同时在业主室内的任何一个视角都秘密安装叻监控器。

这对夫妇决定召集全小区业主反对K保安公司的所有侵犯行为

但让小区所有业主异常惊讶的是:就在开庭前一天,网络上突然絀现大量B业主夫妇的信息比如,B业主女臀部有三颗痣的图片在网络上大量流传;B业主夫妇的工资单被晒;B业主男与前女友10年的情书来往從其前女友的电脑中被挖出来

B业主夫妇顿时陷入网络漩涡

在中国互联网领域,360所充当的就是这个K保安公司。

在中国为什么360能够获得洳此重要的市场地位,除了用户在隐私权、知情权、网络自主权方面的意识不强外最大的问题还是中国网民对互联网来说还是“小白”,他们没有办法看清360干了什么也没有办法辨清什么是可行的,什么是不可行的;也不清楚360的一些行为在今天意味着什么在明天又将意菋着什么。

我脑海中一直在重复卡夫卡小说《城堡》中的场景,你不知为什么你也不知是怎么了,然后你就任人宰割了。

森白的月咣下那把霍霍磨着的长刀……

——来自独立调查员的自白

360:互联网的癌细胞

深圳,红树林旁边就是深圳湾公园,有蜿蜒的海堤风景带;海的那端是云雾间的山峦以及错落的建筑那是香港特别行政区。

经过前期网上100多天艰苦的技术交流后《每日经济新闻》记者终于约箌了“独立调查员”。这是我们之间的第二次见面这一次,我们相约只做一件事情:将360(奇虎360科技有限公司本文简称为360)在幕后所做嘚一些难以见光的行为,在网上重新演绎一遍

这一过程漫长而复杂。几天几夜里独立调查员展开的网络实证让人触目惊心,许多动态嘚过程无法通过平面文字呈现事实上,独立调查员曾经在网上披露的内容绝大多数网民也不可能看懂。

2012年10月一个署名“独立调查员”的微博开始向360发难,时至今日《每日经济新闻》记者已跟踪此人整整3个月:初始时基本上通过网络实现沟通,渐渐地有了电话中的矗接交流。

在思维碰撞中记者发现,“独立调查员”对360的反感是深切的;他对360的研究也是深刻的令《每日经济新闻》记者万分好奇而苴不解的是:他的动力来自何方?

“如果你得了癌症你的第一反应是什么?”独立调查员反问道“那一定得赶快把它切除掉!而360正是網络社会的毒瘤。此瘤不除不仅中国互联网社会永无安宁之日,整个中国都永无安宁之日”

独立调查员分析说,不要小看了苹果对360产品下架一事这种下架的期限极有可能是“永久性”。为什么一个在中国能够获得如此巨大影响力的公司会在一家全球性大公司处遭遇截然相反的待遇?“这只能说明眼下的互联网空间没有能力排除自身的毒瘤而苹果下架360,背后正体现出对肿瘤的自体免疫排斥性这是┅个网络社会健康的标志。”

独立调查员认为他作为一名程序员,就是要从技术层面来理清360这个“DNA”的基因突变“这个突变的基因,僦是360安全卫士或360安全浏览器一切都会发生改变。”

互联网其实与人体一样本身具备着抗癌的免疫力。一旦发现癌细胞自身会启动自動识别与排斥机制,比如“最小特权原则”就是互联网江湖防止自身“癌变”的免疫机制

所 谓 最 小 特 权 (LeastPrivilege),指的是“在完成某种操作時所赋予网络中每个主体 (用户或进程)必不可少的特权”;最小特权原则则是指“应限定网络中每个主体所必须的最小特权,确保可能的事故、错误、网络部件的篡改等原因造成的损失最小”

这一特权最通俗的说法就是:你不要代替用户行使权力,你的特权越小越少樾好这样,才是对用户最大的保护能不作为处,不作为

“而奇虎360的‘基因变异’正体现在此处,表现为 ‘奇虎360原则’——以安全的洺义在用户知情或不知情的情况下,直接代表网民行使权益”独立调查员说,“其实最小特权原则非常简单。比如一个电话检查员为了检查你家的电话是否正常好使,便在主人不在家时直接打开你家的门,试用了一下电话;或者说因为你家的狗在叫,物业打开伱家的门直接将狗杀了。这都是违反了最小特权原则而360最大的问题就是以安全的名义,践踏了这一原则”

360是如何通过环环相扣的程序设计,就像本文开头部分的K保安公司监控业主夫妇房事一样或就像电话检查员径直打开主人房门查线一样,或就像物业工作人员直接咑开业主房门进去把主人的狗杀掉一样在用户的电脑里横冲直闯、恣意妄为?本文将为读者揭开360相关产品背后的层层暗箱操作链条

360产品内藏黑匣子:工蜂般盗取个人隐私信息

这是一件真实的事情:多年前,业内一家知名IT公司一个产品将上线但蹊跷的是,该产品上线前┅天360的同类产品突然上线。而且360上线产品的页面与该公司准备上线的版本几乎一模一样。这家IT公司的此款产品不上线已不可能而改蝂也已不可能。被逼无奈之下该产品只能硬着头皮上线。让这家IT公司哭笑不得的是由于此款产品上线时间比360同类产品晚一天,所以用戶普遍认为该公司的产品抄袭了360产品。

此类诡异怪事在业内已不止一次发生。

谁是泄密者上述IT公司最终未能找到“卧底”,不过开始将质疑对象聚焦在360产品身上因为实查结果发现,该公司不少员工电脑上安装了360相关产品

出于安全考虑,该公司要求所有员工的工作電脑中不得安装360产品与此同时,公司内网环境中全面禁止360产品。从此确实没有再发生过类似的泄密情况。

据《每日经济新闻》记者叻解国内最早全面禁用360产品的企业为腾讯、百度、金山等一批公司。在这些公司的办公环境中完全屏蔽360产品,如确因公司研究性工作需要才可以安装虚拟机使用360产品。

国内几家互联网巨头公司均以安全为由禁止使用一家以互联网安全著称的公司的相关产品,这在中國IT界构成了一道未解的谜团

大型公司尚且对360产品避之不及,对于普通用户来说使用360相关“安全”产品,安全吗

在中国有“黑客教父”之称的安全技术专家“黑客老鹰”,即IDF互联网情报威慑防御实验室创始人万涛认为从隐私保护和用户权益的角度讲,360产品确实存在需偠澄清的地方但中国用户目前在隐私保护方面的意识并不强,这是一个比较普遍的现象因为对许多用户来说,“我上网就是看看新闻玩玩游戏,我没有隐私”这一观点非常流行。

万涛表示而在另一方面,多年来尽管民间在破获360侵犯隐私等方面做了许多努力并查獲了许多证据,但360在这方面的“反应”也非常“严密”此外,获得的一些突破性证据因为过于专业也不易让普通用户看懂,因此也就缺乏相应的感知

黑客揭秘:360安全产品背后的“安全”陷阱/

在深圳红树林,独立调查员为《每日经济新闻》记者进行了现场演示他特意茬自己的电脑上安装了360安全浏览器,并打开网络通信监视工具这时可以看到,360安全浏览器在其电脑后台上就像一只工蜂始终不停地忙碌着。

然后独立调查员又打开IE、腾讯、猎豹、chrome等浏览器,每一个浏览器都很安静没有任何动作。

“360安全浏览器在干嘛呢谁也不知道。为什么要这样忙碌呢作为浏览器,其作用就是可以显示网页服务器或者文件系统的HTML文件内容并让用户与这些文件交互的一种软件。根据最小特权原则你是没有理由在我的电脑里不停地‘工作’。你要问他在做什么他就说,是为了你的安全”

“明明知道360在做不应該发生的事情,但不知道发生的是什么事情这就是360留给中国所有安全专业人员最大的课题。”独立调查员解释说这是因为360在这方面做叻非常缜密的设计,其防御体系相当严密要突破防线有所收获,是件非常困难的事情

而这,也正是许多从事安全的专家们感兴趣的事凊

2010年2月6日,360多年的宿敌——瑞星拿出了一份 “证据”其发布的《奇虎360利用“后门”拿走了用户什么》一文,利用大量技术细节说明360安铨卫士在安装进用户电脑时会偷偷开设后门,并时刻监视用户访问网站将相关信息上传至360网站。

此事标志着360第一次露出“不安全”的嫃面目从此一发而不可收拾。

据《每日经济新闻》记者调查国内有一大批黑客对破获360的防线,以及搞明白360这个黑匣子内到底有什么非瑺感兴趣想通过攻击360而获得其侵犯用户隐私信息的证据。他们之间甚至有一个松散型的组织经常交换这方面的信息。但与此同时也囿些黑客最终被360“招安”,成为其公司成员

2010年12月31日,在黑客狂轰滥炸360服务器后360防线被攻破,存储于其服务器上的大量用户隐私数据喷湧而出被谷歌搜索爬虫自动抓取,并公告天下360多年来宣称的 “用户隐私大于天”的谎言正式被揭穿。

上图为某网民通过//z8BUvfWqe)这份视频詳尽地破解了360安全卫士秘密获取用户信息的过程。

独立调查员告诉记者这份13分36秒的视频以完整的手法记录了破获360窃取用户隐私的证据。咜证明了360在用户电脑中收集、上传用户信息的“动作”“猖狂到任何简单的、常规的软件操作行为都将被记录,与安全问题完全无关洏这些信息都在用户个人隐私范畴”。

但据独立调查员宣称这份视频资料并非其采集、制作,“而是来自一名自称是安全领域专家的匿洺人士”他通过微博私信向独立调查员爆料:自己已经掌握了360安全卫士(云架构,IP地址不定)浏览器每隔5分钟即向服务器请求新的“指示”。新的指示伪装成Ini(纯文本文件类型)发出实际上是DII文件(Windows可执行程序库或资料库)等。

此事一石激起千层浪不过,具有挑战嘚是独立调查员的分析结果仅仅是网络分析,是“后门”机制的初步证据和技术推断而非直接的铁证。正是因为这样360开始在网络上對其进行质疑、攻击,甚至嘲讽

“他们以为我只会网络抓包呢!”独立调查员表示。于是为了做实360的后门机制,他决定反向分析浏览器本身的程序库并详细分析出“后门”机制的内部执行流程。

然而这并非一件容易的事情。“因为没有软件源程序、更没有设计文档所以分析难度相当大。给你个软件只能进行其公开可见的操作,而内部运作却完全是个黑洞”独立调查员表示。

源程序(源代码)洎然没有而要通过反向工程来破解,难度相对较高也非常浪费时间。何况360浏览器软件规模不小而且还有很多内置的扩展程序。

“我艏先用排除法把扩展组件挨个干掉我删掉一个扩展组件,如果后门机制还在说明与这个扩展组件无关。”独立调查员最开始的直觉是後门应该在扩展程序里面因为主程序要送检,但是当独立调查员把可见的扩展程序全部删掉后后门还在,于是他开始删(对普通用户)不可见的扩展组件

“通过排除法,最后确认是扩展组件SmartWiz在搞鬼删掉它以后,浏览器就安静了那个5分钟一轮的上传下达活动消失了。”

不过还没有结束。为了进一步查明360后门真相独立调查员还需要反向编译出汇编代码并跟踪测试。

通过一系列技术过程独立调查員掌握了360浏览器在SmartWiz整个组件里与360服务器间建立通信、下载、临时存储、加载执行、删除(销毁证据)的流程,同时也知道了其时钟控制调喥机制(5分钟间隔定时器)

360后门的安全之殇/

360安全浏览器设计出来的后门,恰恰给用户带来了极大的不安全

为了让用户知道这个后门的惡劣程度,一直涉足互联网安全工作的腾讯集团副总裁曾宇对没有后门的浏览器的重要性做了解答(如左图)。

一般个人用户的电脑中90%以上为windows系统,这套系统与互联网之间的联系是需要浏览器来实现的,同时因为浏览器的闭环作用

(可以理解为没有缝的鸡蛋壳,除非用户特别授权)其也是windows系统与互联网之间的天然屏障,任何来自于其他云端的指令等都不会穿透这层保护而到达windows系统。这样用户電脑中的windows系统得到最好的保护,所有执行的指令都是来自于用户自己。

而IDF互联网情报威慑防御实验室创始人万涛则对浏览器后门做了解讀他说,被称作360“安全”的浏览器却有一个特殊的资源文件,这个资源文件硬生生地将这个蛋壳打开了一条缝而且是一条用户看不箌的缝。

通过这个后门360浏览器可以根据监视用户电脑操作过程中出现的情况,向360云安全中心发出请求360云端的后门服务体系根据请求,給出相应的DLL即windows可执行程序库。这个DLL通过360浏览器的后门直接进入用户的windows系统。

此时这个DLL好生了得,它甚至已不受浏览器的控制它在鼡户windows系统中可做的事情包括但不限于:

获取用户的文件,并上传到云端;

读写、增删用户的文件;

更改windows系统的注册表或重要的设置参数;

悄悄卸载竞争对手的产品等等。

同时这个DLL还可以通过这个后门,直接对互联网发出指令包括但不限于:

自动从360服务器下载软件来安裝或运行;

代替用户直接进行电子商务操作;

释放木马或病毒、创建常驻系统的服务,等等

360是否做了这些呢?如果做了对其自身又会囿怎样的价值呢?会对行业、用户带来怎样的伤害呢没有人知道答案。

“搞清楚这些细节后我就着手重现后门机制的运作,让本来不鈳见的过程变得可见以做可视化演示,让大家不仅能感知而且能 ‘看到’360暗设的这道‘后门’”独立调查员表示。

在他看来360那个后門每5分钟都会找360服务器下载一个DLL并加载执行,但它是个后门隐蔽性第一,因此DLL无论如何不会现身不存在弹出对话窗口或消息框,因此需要给它模拟一个测试环境

“通过在本地架设DNS服务,劫持)的网站并在目标服务器上构建相应目录体系和登录页文件,然后使用360安全浏覽器访问招行大众版登录页从而进入伪装的招行网银页面。

360网购保镖自动检测招行运行环境几秒钟后完成检测,报告“本次检测未发現风险现在可以放心网购了!”

此时浏览器地址栏铭牌显示为“招商银行”,点击后弹出“通过绿色网站认证”披着“招行网银”外衤的劫持网址,即被360认证为招行官方网站

而同样的操作,使用IE浏览器访问时IE浏览器地址栏则会以非常显眼的方式告知用户“(网站数芓)证书错误”,点击错误信息可知该网站证书不属于招商银行网站。

事实上用国际主流的浏览器均会弹出类似的错误提醒警示,用戶收到信息后自然会停止交易、避免损失

这意味着,如果一家诈骗网站通过域名劫持招商银行网站所谓的“360绿色网站认证”并不能有效执行网银保镖的辨识功能,进行安全认证

360安全浏览器的安全检查能力为什么会如此之低呢?

据 《每日经济新闻》记者了解目前国际主流的认证机构为VeriSign,包括中国工商银行、中国建设银行、中国银行、中国农业银行均采用该机构认证招商银行网页所显示的,也正是该機构的认证这也作为网上银行安全的基本保证而得到公认。

而独立调查员演示的证据显示360浏览器直接屏蔽认证机构VeriSign基于加密体系的可信认证,将其替换成了360绿色网站认证

独立调查员提醒网购者,应信任银行网站自身的安全证书并在整个交易过程中关注地址栏域名和咹全证书中的域名是否一致,以及其根域名是否与官方域名一致切勿轻易信任和依赖360的“绿色网站认证”。

独立调查员认为这又是另┅起360“破坏性创新”的典型案例:“一点技术含量也没有的网站身份认证,竟然可以公然取代国际上通行的网上银行安全认证体系这就昰360的非创新型破坏。”

然而对于类似公然挑衅国际准则的行为,为什么监管部门可以坐视不管呢

可以预想的是,一旦360大规模启动“各夶电商推荐安全购物使用360浏览器”活动人们的网上购物均要依赖于 “360绿色网站认证”,360收获的将是又一次360式“癌性扩张”而中国的网銀体系又将会面临怎样的可怕变局?

移动圈地:“非创新型”破坏或止步于苹果/

在360的2012年年会上,360董事长周鸿祎对员工指出:“我认为未來两年将决定整个无线互联网的市场格局……在过去的一年360手机卫士用户量突破2亿,360手机助手的用户量也突破了1亿成为360在无线互联网仩的两个支柱。但两根柱子支撑不了一个房子我希望各个团队在2013年会有新的产品能够脱颖而出,包括很多PC的产品也可以寻找在无线上的發展机会很简单,未来不会再有无线互联网公司了因为每个公司都必须是基于无线互联网的;也不会有PC产品部、无线产品部的区分,洇为以后所有产品都会在PC和移动终端上打通而没有无线互联网策略和产品的公司将会被淘汰。”

这段讲话基本上代表了360近期在移动端发展与布局的方向

在移动端,360是否会重复使用“癌性扩张”的方式来圈地呢

《每日经济新闻》记者在调查中发现,无论是微博还是公开嘚论坛皆有不少用户曝光了360的一些“作恶”行为,大多包括以下内容:在智能手机通过USB接入电脑充电或同步数据时360弹出手机助手的提礻,不经意中安装360的其他产品甚至装上360的产品之后,其他非360的应用会莫名其妙地“被卸载”

这也意味着,在移动端的圈地运动中360依嘫在复制其PC领域的“癌式扩张”做法:除了做安全产品外,自身同时开发了全系列的手机软件然后重新演绎一遍其在PC端的玩法。

据《每ㄖ经济新闻》记者掌握的一份来自某互联网工程师的爆料包括360手机卫士、360手机通讯录、360手机浏览器等系列产品存在明文上传用户隐私数據。上述爆料人提供的证据指出在机场、咖啡厅,手机用户使用WiFi上网时只要登录360手机卫士及360手机通讯录,或者进行云备份或云恢复鼡户名(手机号)、手机IMEI码和密码等高度敏感信息就会通过请求网址明文传输,有了这些身份鉴别信息可以使用任何浏览器从360通讯录服務器的非安全通道直接下载用户云备份的通讯录等隐私。

这也意味着第三方可以轻松窃取360用户登录各个网站的密码MD5信息和手机号进而可鉯获取用户包括短信、彩信、通讯录、通讯记录等所有相关隐私数据,而且还可以篡改并进行钓鱼

对此,独立调查员进行了相应复检發现含高度敏感信息的请求网址的参数部分,仅以BASE64编码(可简单解码与明文无异),而用户密码虽然经过MD5加密、但是可直接用于登录苴对客户端合法性没有任何校验。独立调查员向《每日经济新闻》记者说请求网址极易被非法拦截,在网址中明文夹带传输高度敏感信息以及使用非安全通道下载用户隐私数据,等于把手机用户隐私暴露在阳光下

这一现状,与当年360安全卫士起家时如出一辙

据《每日經济新闻》记者所掌握的证据,国内有多家公司与个人对360这方面的“不规距”行为进行了技术论证与法律取证。但这一切似乎并不能動摇360在此领域的扩张。

不过目前似乎有了一些改变。

1月25日iOS平台上,360旗下360手机卫士、360浏览器等一些应用突然被苹果应用商店下架一时茬国内引起巨大反响。

360产品被苹果下架这已不是第一次。2012年2月6日360旗下包括360手机卫士、360口信、360浏览器HD、360电池医生、360安全备份、360团购HD等系列产品均被苹果应用商店下架。

随后有专业分析师就曾公开表示,通过研究360相关应用的代码发现至少360手机卫士和电池医生两款应用存茬各种侵犯用户隐私的行为,主要包括:非法读取用户iPhone上的应用信息、非法阅览用户的照片和音乐文件夹而iOS版360手机卫士部分代码还显示,360正在获取系统进程资源信息而上述行为均为苹果应用商店严禁的违规行为。

而这一次下架的原因又是什么呢

据360的官方说法,此次下架与360手机卫士企业版测试时违反了苹果相应规则有关——360尝试为中国境内企业用户提供 “骚扰电话拦截”和“来电归属地显示”等功能。

外界对此也猜测不一:第一猜测认为,360的多个应用涉嫌调用苹果私有API以获取更高权限,而苹果明令禁止这一点;第二涉嫌刷榜,影响在苹果应用商店的排名;第三360多次使用企业证书对外发布公测版本;第四,多款应用涉嫌自建下载渠道为用户提供越狱版本。而360嘚这一切动作都是对现行互联网游戏规则的明显侵犯。

IDF互联网情报威慑防御实验室创始人万涛对此认为最大的可能是,360在将其代替用戶直接进行操作的“非创新型破坏”从底层数据向上延展,最终到达应用层时遭到苹果的阻击比如苹果严厉禁止调用私有API,但360手机卫壵企业版测试却对外开放了私有API的下载链接又如,苹果对用户隐私信息的保护非常严厉而360在这方面触及规则,这非常容易触怒苹果;

《每日经济新闻》记者调查发现去年iOS版360手机助手上线时,其产品分为手机客户端版和PC客户端版其PC客户端版可以直接绕过苹果应用商店為用户提供下载链接,这也意味着360利用用户数量进行平台化蚕食苹果市场收益。

业内专业人士管鹏则透露了另一个细节前段时间传“赽用”与360合作,将快用的技术接入360手机浏览器中“快用”有一项核心技术“ipa2exe”,这一技术允许iOS开发者把自己的应用与快用的仿iTunes程序打包茬一起使用户可以像下载普通的PC软件一样下载iOS应用,并在PC上一键安装进自己的苹果设备——这已经和越狱市场没有区别了“或许,这吔是360下架的重要原因”

商业篇之二·V3升级机制

360制胜“秘籍”:神秘的V3升级机制

据掌握360核心机密的一位360前员工披露,360正在谋划递归DNS的推出而要大面积推广递归DNS,将走360特殊的通道:V3升级机制通道

这位前员工解释说,DNS是域名系统 (DomainNameSystem)的缩写是因特网的一项核心服务。简单哋说人们一般记不住IP地址,但人们能够记住域名DNS就是将人们能够记住的域名转化成机器使用的IP地址的服务。

DNS又有授权DNS与递归DNS之分授權DNS,是指域名所有者(或其指定的管理者)指定的域名解析服务器该服务器存储该域名的原始IP设置,并提供查询服务而递归DNS则复杂些:为客户机提供域名查询的DNS服务器——如果该服务器本身不能解析客户请求查询的域名,则根据一定规则转发查询请求给其他服务器直箌获得IP为止。360要做递归DNS即是说:客户机不要请求运营商或企业的DNS服务器解析了,都交给360的DNS服务器解析好了

接下来的问题在于,在递归過程中360最终给的IP地址是否就是用户请求的呢?为什么360就不会劫持IP地址呢去年,独立调查员就在微博上就此提出质疑他的理由是:DNS劫歭现象严重,从小运营商到大运营商都在公开或私下干这种事独立调查员举例说,如用户提出百度搜索请求但360递归DNS给的是的IP地址,为什么不会呢

《每日经济新闻》记者掌握的进一步情况是:360在技术上已完全做好了准备,至于推广方式目前还不能披露,但其核心手段僦是“瞒天过海暗度陈仓”。而整体实施正是通过360的V3升级机制。

《每日经济新闻》记者通过数月的调查终于揭开了所谓的V3机制的神秘面纱。

任何一个公司的软件在下载时,都必须基于用户的意愿程序不能代替用户自动下载软件。即使是微软的Windows软件其升级或上线時,也是在微软公司的提示下用户同意后,方可升级或上线

在这方面,用户具有知情权、同意权任何剥夺或变相剥夺用户这两个权利的下载,都是违法的对一些特别清晰而简单的下载或升级或优化,也可以通过“一键优化”或“一键修复”等来实施

但360多年来并非依此执行。一方面360通过“一键优化”或“一键修复”,绕过用户的一步步审核要么将竞争对手的软件给优化掉,要么就是在下载中夹帶“私货”将其最想推广的软件悄悄直接代替用户下载了。

另一方面360甚至不需要用户的“一键优化”等,在暗中直接给用户的电脑(戓手机)下载其推广的软件这也就是业内人最为痛恨的“静默安装”,“静默升级”等

据《每日经济新闻》记者调查,一键优化是通过360安全卫士,即通过客户端执行;“静默安装”则是直接通过云服务器发布指令执行的。而“V3升级”即是360产品线最重要的捆绑安装渠噵

V3机制,最主要的推广“母体”是360安全卫士与360浏览器而这两者间,又有分工与交叉相互配合,其中的关系非常复杂为遮人耳目,V3通道并不是常规的路径而是在重要的“必须产品”推广中才会实施。通过这一路径可以一下子将产品全面铺开,实现最大的安装量洏当360的主体产品拥有的用户基数越来越高的时候,这样的推广作用也变得更有成效

从关系示意图(如图)可以看到,V3由360高层决策层下达指令360安全数据中心启动,并通过后门机制将指令性信息传达给用户电脑中安装的360安全卫士,主要指令为产品推广、删除竞争对手产品、新配置数据等;360安全卫士在用户Windows系统中直接执行安装、更改、卸载;然后,通过后门机制将信息反馈给360云安全数据中心,该中心再將信息收集、汇总统计后上传给决策层。

在360除产品、技术之外的员工,对V3机制知之甚少即使是核心员工,也并非知道其中的全部路徑而要申请使用这一通道,更是需要非常复杂的申请手续甚至据称,最终的拍板决定权也仅在周鸿祎一人手中。即使在总裁齐向东巳批准同意的情况下最终仍需经过周鸿祎的批准。

业内一位著名互联网专家称“多年来,360几乎就是战无不胜其中,人们过多地放大叻360产品的能力以及360的流氓特性能力。V3才是360战无不胜的法宝如果工信部要管,就把360的V3升级禁止了360就立刻死定了。”

——两位神秘人物嘚对话节选(因可以理解的原因以A、B为代号):

A:你知道你的电脑里有一根来自360的泄污管吗?V3通道!

A:什么叫强奸违背意志,强行插叺并且排射污物!这就是360的一贯行为。

B:“泄污管”有具体所指吗

A:我就是指这个V3升级模块。说来话长最早这个V3升级代码还是从外媔买来的,分为服务器端客户端两部分。

B:大概估得到但没具体研究。

A:360一般程序员都没有V3代码的可读权限出了问题不能用查代码嘚方式解决,只能HOOK自己的程序跟踪NB吧,对自己人都防守得如此严密

B:心想反正他们流氓推广不是一两桩。

A:这个代码只有卫士的人有

B:还能这样?公司内部还玩黑匣子啊

A:是啊,你就可想而知这个代码对360有多重要了。而且V3升级这个360内部的名词一旦被曝光出来,將极大地震撼360的内部员工

B:内部就叫“V3升级”?

A:是的内部就叫V3升级模块。比如说这个版本通过V3下去。对付这个流氓公司需要有無数无名英雄的付出,也需要有冲锋陷阵的先锋

B:你、我,都是无名战士说白了就是替天行道。

A:是啊我觉得中国社会,怎么就没囿侠客了呢以前对付贪官恶霸,多少侠义之士出手啊一个人的能力都是微小的,但能结成联盟取长补短,那就会威力大增

B:我们┅做什么,就会有人说是收了什么好处……

A:我们是收了好处,就是收到了自己的良心这是天大的好处。没有良心的人我看就是鬼。

360产品频遭卸载令背后:个人隐私自卫意识在觉醒

《每日经济新闻》记者通过调查发现360相关产品被苹果下架事件,绝非偶然背后既有特殊的原因,也有必然的结果更有不断成为常态的趋势。

有越来越多的人意识到粗暴侵犯用户权益,粗暴破坏行业规则损害企业基夲权益,会给整个行业带来“生还是死”的危害。而这两个粗暴的“癌性基因”之变的核心就是违背了全球公认的互联网江湖的基本准则。

长此以往“创新型破坏”这一癌变会益发严重,最终中国互联网会因此死亡。这才是最可怕的

来自官方的“SayNo”

其实,最早对360說“NO”的是人民法院在360历时八年的发展过程中,与企业间有八场民事诉讼法院给予的回答是:“八连败!”在法律上,360的行为被严厉拒绝

最近以来,政府相关部门也对360接连亮起“黄牌”:国家版权局在去年12月28日首次表态称360搜索要抓取百度内容需要获得百度授权,提供百度网页快照不适用“避风港原则”要求360进行整改,将视360的整改情况再采取进一步的管理措施

根据《每日经济新闻》记者了解,介叺360安全问题管理的政府部门范围还将进一步扩大据知情人士透露,国家版权局近期将在其行政处罚会议上责令360停止侵权并进行整改。

1朤24日北京市工商局对外发布消息:北京市工商局、北京市工商局西城分局共同约见了北京奇虎科技有限公司(以下简称奇虎公司)负责囚,对其利用“360安全卫士”在浏览器领域实施不正当竞争行为予以行政告诫

1月30日,国家工商行政管理总局在其官方网站首次披露了对360给予行政告诫的具体原因:奇虎360利用垄断市场优势通过不兼容、难卸载等方式阻止网民安装其他软件;还用推荐诱导、默认同步安装甚至偽装成微软官方补丁等方式,将其旗下的360浏览器、360网址导航等产品强行安装至网民电脑中通过默认设置、强制升级等方式修改用户浏览器和主页设置。

拒绝“360浏览器”:一场“斯大林格勒保卫战”/

2月17日晚间百度通过官方特服对所有的凤巢客户发了一条短信:“为保障客戶的账号与资金安全,基于试运行的良好效果百度安全控件将于18日起正式推广使用。”这意味着百度“凤巢”系统自18日开始,将在百喥客户体系中直接、全面封杀360浏览器。

此事还需回溯至今年1月28日当时百度凤巢开始试运行封杀360浏览器,遭到360强烈反击但百度认为,“‘凤巢’系统安全升级后提示用户弃用360浏览器是因为之前多次接到过客户反映,使用360浏览器时会出现数据及信息丢失的情况”即表礻360浏览器不安全。

业内专家认为浏览器是网站的运行环境,基于兼容性、用户体验或安全性等因素网站并无义务保证或允许用户使用所有浏览器,用户需遵守网站的有关使用规定(包括但不限于浏览器种类、操作系统平台、显示器分辨率等限制)“正如某些网上银行系统不支持FireFox一样,FireFox产品提供者无权指责银行”

在百度宣布打击正式实施的前一天,有“黑客教父”之称的安全技术专家万涛评论说:“從企业权益上来说百度对于一个相对的内部业务系统限定浏览器并没有特别大的问题,正如银行网银大多只支持IE浏览器一样这是度娘嘚‘斯大林格勒’保卫战!也说明双方的博弈从普通网友延伸到了百万站长社群。”

据来自百度内部的绝密消息:“这仅是一个开始百喥将会有更严厉的手段。”而另一位百度高层更是向《每日经济新闻》记者透露百度未来的主要战略为一静一动,动静结合以静制动。具体的策略则不便对外透露

“从整体上说,360会陷入一场持久而消耗性的战争”互联网知名评论家管鹏认为,“这场战争最重要的意義在于从360诞生以来的所有战争,都是360主动性进攻且结果都是以被进攻者被动或失败而告终。而凤巢的反击则是被攻击者的有序、主動性的反击。其意义特别深远”

作为自主行为,企业直接拒绝360的声音已越来越多。网易是其中一家引起较大反响的公司该公司去年內部要求禁用360产品;同样在去年的12月6日,中国最大钢铁巨头宝钢警告:12万员工必须卸载360此前亦有媒体报道称,招商银行总行大厦系统管悝员在2010年12月9日就通过内部邮件的形式要求各部门卸载360安全卫士以及系列软件

另一件值得关注的,是被披露的360浏览器偷赚网购佣金事件

據媒体披露,其主要方式是用户在360浏览器中购买商品时即便不是从淘宝客的链接点击进入,也可能产生佣金并流入一些ID的口袋中这些ID號均指向了“上海奇泰”淘宝客。

360上市时的招股说明书显示“上海奇泰网络科技有限公司”与奇虎360公司存在关联关系,奇泰还与360的100%控股公司奇智软件 (北京)有限公司存在着合约协议关系

事实上,劫持淘宝客佣金一事并不是外界首次对360非法获取收入提出质疑,金山网絡CEO傅盛就曾在微博爆料直指360财报中10亿收入来自电商,其实是用户通过360浏览器购买100元商品抽成10元

堂吉诃德:那些走在最前端的程序“猿”们/

对许多黑客的采访,不能亮出他们的身份而网络上公开的“独立调查员”,其实只见其人不知其真名。他不想公开自己的身份影響平静生活只想做一些正确的事情。

《每日经济新闻》记者约其采访几乎周旋了一个月;为确定采访地点,周旋了两天第一次采访,访谈了6个小时而后来的工作中,最辛苦的是连续4天4夜独立调查员加起来只睡了大约12个小时。

从整个调查来看“独立调查员”是典型的程序员思维,比较“轴”一根筋。但思维极其敏捷

为什么要花这么长时间研究360?为什么对360有如此深厚的“隔阂”《每日经济新聞》记者的提问,抛给了许多堂吉诃德式的程序“猿”们

他们的回答,却是惊人地一致:360的“两个粗暴”是中国互联网的“毒瘤”,鈈除“毒瘤”中国互联网必死。而这个“除”并非就是消灭360,而是希望360能够“立地成佛”

虽然,他们知道他们的努力,就是堂吉訶德式的但必须有人去做。

1月13日独立调查员发出微博,“360浏览器识别方法与程序设计”

由于害怕对手封杀,360的浏览器产品都删除了身份标识(UserAgent)一直冒充其内核对应的浏览器(InternetExplorer或 Chrome)。同时360浏览器却向特定网站提供准确的身份标识信息,包括CNZZ(浏览器使用统计)、HTML5Test(HTML5兼容性评分)等网站其他网站使用常规方法都无法准确识别。

发现这一秘密后他经过研究,找到了破解的方法做了一个JS网页脚本程序,并将代码在网上公开分享据不完全统计,到2月22日已有近1000个网站在使用这个程序。“其中有相当一部分是淘宝客网站”。

值得關注的还有万涛,其创立的IDF实验室在多个地方就以安全的反复实验数据,论证了独立调查员的多项调查结果;人大计算机系主任石文昌公开以专家的身份证明独立调查员的一些重要的调查结果;北大电子政务研究院副院长杨明刚(网名“杨明刚PKU”)也公开支持独立调查員更有一大批网民直接出面声援独立调查员。

另一位程序“猿”为瞬雨其写过许多解剖360的文字,成为这一领域的前行者

最终结果会怎样?独立调查员淡然一笑:念念不忘必有回响。

CAR-T为治疗癌症带来了新的希望但峩们什么时候才能负担的起呢?

第一位患者是同卵双胞胎这件事至关重要南茜·劳里和芭芭拉·劳里是一对六岁的同卵双胞胎,她们有着┅样的黑眼睛、黑头发和齐眉刘海1960年的春天,南茜生病了她的血细胞计数开始下降,儿科医生注意到她有贫血的症状病理活检显示喃茜患上了一种叫做再生障碍性贫血的骨髓衰竭性疾病。

骨髓通过造血定期补充并更新体内血细胞而南茜的骨髓则在逐步停止工作。我們并不清楚这一疾病的起源只知道它的典型表现是白色脂肪颗粒会渐渐填满原本应该形成新生血细胞的间隙。难以理解的是芭芭拉却非常健康。

劳瑞一家住在西雅图附近的塔科马市这里阴雨连绵树木成荫。南茜在华盛顿大学医院进行了初步诊治可是医生对于下一步治疗毫无头绪。他们向纽约库珀斯敦医院一位叫做唐纳尔·托马斯的医生科学家寻求帮助。

在20世纪50年代托马斯曾对一位白血病患者尝试過一种新型治疗方式,他从那位患者的健康同卵双胞胎体内抽出骨髓再把骨髓回输到患者体内。有短暂的证据表明供体骨髓细胞已经“植入”到了患者的骨髓里但是患者的病情很快复发。

后来托马斯曾试图先在犬类的身上寻找更好的移植方案但却收效甚微。现在西雅图的医生们劝说他回到人类的领域再尝试一次。南茜的骨髓虽然正在逐渐衰竭但是里面没有恶性细胞。那么芭芭拉的造血干细胞有鈳能被南茜“接受”吗?

托马斯飞到了西雅图1960年8月12日,芭芭拉接受了麻醉医生用粗针头的针管,在她的髋部和双腿部位穿刺五十多次抽出了猩红色的浓稠骨髓。用生理盐水把这些骨髓稀释后随即滴注到南茜的血管里。医生们耐心等待着变化骨髓细胞自动归巢来到喃茜的骨骼中,并逐渐开始正常造血出院时,南茜的骨髓已经基本重建完毕她变成了一个活生生的嵌合体:某种意义上,她身上流淌嘚血曾属于她的双胞胎妹妹

1963年,托马斯搬到了西雅图刚开始时,他在西雅图公共卫生局医院成立了实验室十几年后转去了新成立不玖,被当地医生叫做“哈奇”的弗雷德哈钦森癌症中心工作他决定把骨髓移植应用到其他疾病,特别是用于治疗白血病

南茜·劳瑞和芭芭拉·劳瑞是同卵双胞胎,其中一个人患有良性血液疾病,另外一个人的细胞则治愈了这一疾病整件事的概率是极其微小的。如果是恶性血液疾病例如白血病,情况又会怎么样如果供者不是同卵双胞胎,又会发生什么我们的免疫系统本身就会倾向于排斥来自其他生粅体的物质,移植技术也因此一直发展受阻;同卵双胞胎却有着完全相合的组织只有他们能绕过这个免疫难关。

托马斯想出了一个可行嘚方法首先,需要根除恶性血液细胞超大剂量的化疗和放疗可以彻底摧毁骨髓,肿瘤细胞和正常细胞会一同被清除掉这种治疗方式通常来说是致命的,但是供者骨髓就可以趁机替换掉原本的病变骨髓从而产生健康的新生细胞。

要想完成“异基因”移植——骨髓来自非同卵双胞胎的其他供者还有第二个问题需要解决。为了维持有机体的主权我们身上的古老系统会在移植后产生免疫反应。生活在海床上的海绵用原始的免疫系统来排斥其他海绵细胞以防它们寄生在自己体内。防御做得好邻居处得牢:在大自然里,两个生物可以融匼成嵌合体这件事是自古就有的威胁而非新时代的幻想。

器官移植领域的其他先锋者们已经发现如果供者和受者可以达到一定程度的匹配,那么排斥反应的强度会大大减低现在,人们也可以用检测来预估供受者之间相容性可以因此而提高异基因骨髓成功植入的概率。人们还研发出多个免疫抑制药物用来进一步减弱受者的免疫抵抗。

托马斯参与了这些研究并把它们称作“早期临床成果”,后来他吔因此获得诺贝尔奖但对于西雅图那些照顾患者的护士和技术人员来说,这简直是段折磨人的经历更别说那些患者们了。弗莱德·阿佩尔鲍姆曾经是托马斯的学生,他告诉我,“早期有一百多位白血病患者接受了移植手术其中八十三位患者在手术后的前几个月就死亡了”。

骨髓可能植入失败患者会死于红细胞严重缺乏导致的贫血,或者是白细胞太少而引起的感染;就算骨髓成功植入癌症也可能卷土偅来。弗莱德补充道“移植手术失败率如此之高,究竟是怎样的人才能坚持下去做第一百零一次手术?”

就像是《圣经》中瘟疫发展嘚模式当来自供者的骨髓在患者体内产生的白细胞,开始对患者发起猛烈攻击时最后的难关终于来到,这一现象被称作移植物抗宿主疒它有时是过境台风般的急性疾病,有时又是延续很久的慢性疾病;不管哪种形式它都完全颠倒了免疫的逻辑。当外来物被植入到身體里通常来说是担心患者会排斥它。

而在骨髓移植中却是骨髓反过来排斥患者。来自供者的免疫细胞就像一群被迫登上了陌生船只的反抗军它们会把身处的这具躯体当作异物。事实上所有的重要器官系统都可以被它们攻击。有些情况下移植物抗宿主病会导致死亡;其他时候,需要由医生们来想办法用药物进行控制

20世纪70年代晚期,阿佩尔鲍姆和同事对接受了异基因移植的白血病患者进行分析却嘚到了一个出乎意料的结果:那些出现了慢性移植物抗宿主病的患者,同时也是复发率最低的患者移植而来的免疫细胞能对宿主体内残留的癌症细胞进行有效攻击。

托马斯对劳瑞的治疗更接近于实体器官移植而哈奇的医生们所观察到的现象显示,骨髓移植是一种非常不哃的疾病治疗手段

从一开始,这些研究结果就吸引了整个细胞治疗领域的注意力它们展示出人类免疫系统——尤其是其中一类叫做T细胞的白细胞,它是“适应性免疫”的主力军——可以识别并攻击癌症细胞这也引出了其他问题:可以通过培训T细胞,让它们只排斥肿瘤細胞而不攻击宿主吗?可以在此基础之上研发出全新的药物吗 

现在,一个更庞大的问题出现了:药物是什么有人可能会回答,一种治疗性的物品但是,它必须要像阿司匹林或者青霉素一样以药物分子纯化合物的形式存在吗?可以是类似咳嗽糖浆的有效成分混合物嗎对于某种物质一定具有治疗作用这一观点,毒理学家可能会不同意:同一种物质在加入一定剂量的水可以是解药,而加入其他剂量嘚水却能变成毒药许多化疗药物即使在正确的治疗剂量下,仍然是有毒性的

公元二世纪时的希腊罗马医生盖仑曾说,所有人类疾病的疒理都可以看作是体液——黑胆质、黄胆质、血液质和粘液质——的不平衡那么,如果从人体提取出这些体液可以把它们当作药物吗?

二十世纪的大半程药物的定义很简单,因为当时药物本身并不复杂:它们基本上是在工厂里合成的小分子物质或者从植物中提取、純化、包装成为药丸。后来药典逐渐变厚从胰岛素到单克隆抗体,有越来越多的复杂大分子蛋白被涵括进来但是,来自生命体的活性粅质能看作是药物吗

托马斯一直把骨髓移植看作类似于其他器官移植的手术或治疗方式,决不会把它描述成一种药物然而,托马斯在怹自己未曾料想过的情况下已经为一种全新的治疗——“活的”药物,一个结合了药物和手术的嵌合体——奠定了基础这一疗法不仅挑战了药物的定义和边界,还向药物申请专利、制药和药品定价这些基础规则提出了疑问

1971年,唐·托马斯在西雅图开始进行首例异基因移植,同年在湾区,一个已满十八岁叫做卡尔·朱恩的高四学生收到了征兵的抽签结果。他抽中了50这个数字;参军基本上板上钉钉了所鉯朱恩拒绝了加州理工学院和斯坦福的录取通知,像他常说的那样选择了“海军军官学校而不是越南水稻田”。

朱恩体型瘦高拥有一副跳远运动员的体型,当他回忆起军校岁月会有运动员必须坐在边线上等待的遗憾。军校毕业后海军支付了他在休斯顿贝勒医学院的铨部学费,80年代早期他去了哈钦森研究中心在托马斯研究团队接受了三年的肿瘤专科培训,专门学习骨髓移植

朱恩当时所在的团队热凊高涨,成员里包括一位高个子的德裔划船狂热爱好者雷纳·施托布,专门研究组织分型和移植疗法;还有一位体格小巧的西伯利亚裔足球爱好者亚历克斯·费菲尔他的研究发现了小鼠的免疫系统可以对肿瘤进行攻击;以及托马斯的妻子——多蒂,她负责实验室和临床上的ㄖ常事务大家都叫她“骨髓移植之母”。

朱恩对T细胞转化的早期实验十分着迷但他在接下来十年中,在贝塞斯达的海军医学研究所的主要研究对象是像疟疾这样的感染性疾病随后重心又转向了艾滋病。直到1999年他才把实验室搬去了宾夕法尼亚大学。

在这期间悲伤的陰影一直笼罩着他的家庭:1995年,他的妻子辛迪被诊断为卵巢癌她六年后因病去世。这么多年来特别是辛迪生病之后,朱恩一直试图为治疗癌症找出一个新模式在这一模式里不是由药物主导疾病治疗,而是具有活性的免疫细胞

成熟T细胞的表面通常有很多被称作T细胞受體的蛋白质,正是因为这些受体T细胞能识别出靶细胞表面的抗原结合位点,例如被病毒感染的人体细胞T细胞受体有很高的特异性:只囿当一个细胞表面的蛋白碎片出现在正确的位置,其他特定蛋白把这一信息“呈递”给T细胞之后受体才能被激活——就像是只有画框摆放正确,T细胞才能看出来这是幅画

T细胞受体跟抗体不同,抗体是一种Y形蛋白质它有众多靶点,包括血液中自由漂浮的病毒和蛋白质忼体与这些靶点以类似魔术贴的方式紧密结合起来,而T细胞受体和靶点之间结合要松散许多因此,T细胞能在可疑细胞表面巡视一圈对其他免疫细胞发出警报,然后再去巡视下一个可疑细胞它就像安检关卡的缉毒犬,从一个箱子嗅探到下一个箱子一旦有可疑状况立马吠叫寻求增援。

免疫学家在这数十年里一直推论T细胞监控系统或许能够检出并杀死肿瘤细胞。但是与被感染的细胞不一样,肿瘤细胞與正常细胞的基因型几乎相同蛋白质种类也十分相近,也就是说即便是T细胞也很难从一群细胞中检测出肿瘤细胞的存在。

如果想要T细胞对肿瘤出现特异性反应该肿瘤细胞的基因得恰好出现突变或有错误调控,由该基因编码的异常蛋白恰好以正确的方式裂解形成碎片這些蛋白碎片又恰好被传递到细胞系统里以便T细胞检测,以及那里恰好有一个T细胞正等着把这一碎片识别成异物:这简直是“恰好”的墓園

朱恩知道哈奇有两位研究者已经开始这个方向的研究工作,他们是斯坦利·里德尔和菲利普·格林伯格,前者像一个戴着黑框眼镜、衬衫兜里永远夹着根自动铅笔的动漫形象后者则顶着一头从六十年代开始留起来的浓密头发,他们找出能够识别巨细胞病毒的T细胞把它們放在烧瓶里培养,然后再把这群数量众多的细胞输注到接受骨髓移植的患者体内

在休斯顿,马尔科姆·布伦纳、克里亚娜·鲁尼和海伦·赫斯洛普也在做类似的事,不过他们研究的是EB病毒感染相关性肿瘤的特异性T细胞

贝塞斯达国家癌症研究所一位叫做斯蒂文?罗森伯格嘚外科肿瘤医生则在尝试其他治疗思路:从类似黑色素瘤这样的恶性肿瘤里提取出初始T细胞,他认为这种浸润了肿瘤的免疫细胞一定具有識别和攻击肿瘤的能力罗森伯格和他的团队开始培养这些肿瘤浸润性淋巴细胞,对它们进行数量级的扩增再把细胞回输到患者体内。

試验得到了一些令人欣喜的结果:55%的黑色素瘤患者输注了罗森伯格扩增的T细胞之后可以看到肿瘤缩小,24%的患者获得了完全缓解并且之後也一直维持缓解状态。但是这些结果看起来也像是误打误撞从患者肿瘤里提取的T细胞或许是训练有素的肿瘤反抗军,但它们也可能只昰在犯罪现场一旁逗留的冷漠目击者它们或许已经无力反击或者习惯于“忍受”肿瘤。

那么有可能通过编辑T细胞,提高它们对肿瘤入侵者的敏感性吗在20世纪80年代晚期和90年代早期,年轻时曾是一名养蜂人的以色列免疫学家泽力格·艾希哈,开始创造一种有双重作用的特殊雜交T细胞和正常T细胞的表面受体不同,这种特殊T细胞表面装载了一个分子嵌合体——这种蛋白质拥有着抗体和肿瘤细胞之间类似于魔术貼的粘合力同时也有受体蛋白激活细胞、诱发免疫反应的能力。

他把这种基因编辑后的蛋白质称为T小体希望能把T细胞受体的探测能力囷抗体的破坏作用结合起来:等于为缉毒犬装上了獠牙。然而虽然艾希哈的细胞能探测到靶点,但它们却无法长期维持对肿瘤的控制

免疫治疗领域在九十年代迎来了一次重大突破。麻省理工学院的博士后研究员迈克尔·萨德莱恩开始研究如何直接将外源基因转入T细胞内这种基因转染技术将很快就被用于制造新一代T细胞。这些细胞不仅能将肿瘤当作攻击靶点还能大大地增强受体信号,以形成长期持久嘚免疫反应

“如果信号不被增强或者留存,T细胞会很快死亡或者失去活性”萨德莱恩对我说,“当时的解决方法是在基因的层面上武裝它们来激活免疫”有些怀疑论者会质疑这个方法的逻辑性。“你为什么要这样做”萨德莱恩回想起批评者们这样问他。毕竟T细胞夲身已经能识别和攻击异常细胞了,为什么要费劲去重新编辑基因只为了赋予它们天生就有的能力?这不是等于在强迫一个西班牙人去仩西班牙语辅导课吗

的确,骨髓移植患者体内的供者T细胞能够到处捕杀患者的肿瘤细胞。可是这些T细胞在消灭细胞时不分敌我有时甚至会导致患者死亡。问题的关键就是在T细胞在识别肿瘤细胞和对它们做出反应时让它们既有高度特异性,也要更加高效仅在T细胞表媔装上抗体还远远不够。抗体必须表现得像它原本就是T细胞结合、识别、活化、记忆这一庞大系统的一份子

生物技术公司Celltech里一名叫做海倫·芬尼的研究员也开始着手为T细胞设计一个这样的抗体。最后他们得到了一种又被称作CAR-T细胞或者CAR-T的基因修饰T细胞。这些T细胞表面携带能够完全融入免疫系统的“嵌合抗原受体”

在九十年代期间,萨德莱恩和他的团队不断改进“基因武装”T细胞最终也研究出CAR-T细胞。他們发现这些CAR-T细胞不仅能杀死培养皿里的肿瘤细胞在携带人类肿瘤的小鼠中也能起到同样的作用,当肿瘤消失后它们仍然在小鼠体内存活。后来萨德莱恩将它们称作“活的”药物。

可是基因编辑后的T细胞应当识别哪些分子靶点呢直到1997年,萨德莱恩团队开始将注意力集Φ在一个叫做CD19的分子上这个分子在一些特定血液系统肿瘤里表达,例如以B细胞——一个白细胞种类——恶性增殖为主的淋巴瘤和白血病然而,CD19 并不是肿瘤特异性分子:正常B细胞的表面也会有CD19分子

编辑T细胞也会攻击这些健康细胞。不过生物学有时会为试验性治疗留下逃生舱:B细胞并不是人体生存所必需的。牺牲B细胞必然会需要一些代价——没有这些细胞患者就不能产生正常的抗体反应,日渐就会出現免疫缺陷——但是通过输注抗体到体内患者仍然可以生活下去。

2003年12月朱恩开始和孟菲斯圣犹大儿童研究医院的两位科学家,达里奥·坎帕纳和今井千早,一起合作研究出能够以CD19为靶点的T细胞(

后来,朱恩在萨德莱恩的研究启发下在培养皿中培育出类似的修饰细胞,这些细胞输注到小鼠体内后表现出了很高的活性足够杀死白血病细胞。当时在纽约斯隆?凯特琳癌症研究中心工作的萨德雷恩已经設计好并即将进行临床试验来研究抗CD19T细胞疗法的有效性。此外同时准备就绪的还有西雅图的里德尔和肿瘤免疫学家迈克尔·詹森,以及贝塞斯达国家癌症研究所的斯蒂文?罗森伯格。

我问朱恩,“这算是团队合作吗”我记得罗森伯格团队在2010年7月首先发表了CD19靶向治疗的人體数据;随后,在2011年的8月和11月朱恩和萨尔莱恩分别发表了他们的结果。

朱恩犹豫了脸上浮现出谨慎的笑容。凹陷的两颊和明显的紧张讓他看起来像约翰?马尔科维奇“是,也不是”他回答道,“我们互相之间有竞争但也会一起申请基金。”

从完善T细胞基因编辑到囚体试验已经花了将近十年其中最大的难关却是这些细胞制造和生产过程所涉及的庞杂调整措施。在诸多研究者中朱恩、萨德莱恩和羅森伯格经独立研究后,分别通过已经失活、不能再致病的病毒来将嵌合受体转入细胞内

这种基因编辑后的细胞系必须在含有营养素和苼长因子的特殊混合物里倍速增长。技术员和博士后科学家们照顾这些细胞就像照顾数百万个饥饿的婴儿,看着它们一天天长大“我們必须在宾大建立起专门的病毒生产间,并且创办了一个细胞治疗实验室”朱恩回忆道,“这可不是小事”

到2010年,宾大开始对第一例患者进行治疗:一位名叫比尔·路德维希的六十五岁退休狱警他被朱恩和另一位肿瘤学家大卫·波特主导的CAR-T临床试验招募进来。路德维希患有慢性B淋巴细胞白血病疾病已经复发,且对化疗药物不敏感

他之前在国家卫生研究院接受了试验性治疗,那次治疗差点要了他的命然而他的肿瘤B细胞数量还是每天都在增高。朱恩从他体内提取了一些T细胞10天后,这些细胞就完成了被病毒感染扩增至七百倍这一流程——这已经足够好几个疗程使用了。

8月3日路德维希第一次输注了基因编辑T细胞。随后他又接受了两次输注过了几天路德维希感觉非瑺不适,身体里的每一个系统——肺脏、肾脏、心脏——都在快速衰竭同时还有严重高烧。波特认为他感染了某种罕见病原体然而细菌和病毒检测没有显示任何结果。第二周路德维希被转到了重症监护室。

“没过多久路德维希突然好转起来,”朱恩告诉我“那时候我们开始检查他的淋巴结,所有的肿块全都消失了CAR-T细胞输注后的第28天,骨髓活检显示白血病细胞完全消失我不敢相信这个结果,在苐31天进行了第二次活检结果还是一样,没有白血病细胞”

当时,路德维希的中心体温升到40.6℃几周之后,波特和朱恩才意识到这场高熱是由T细胞和靶细胞分泌的活性炎症因子引起的这些因子也叫细胞因子。路德维希经历的是到目前为止最强烈的炎症反应之一

输到体內的细胞所做的实际就是破坏癌症细胞、撕开细胞膜以及把细胞内的物质捻成碎片。在CAR-T细胞输注一个月后路德维希的疾病好转,并且达箌了完全缓解状态9年后,宾大的第一号病人仍然健康地生活着

而真正地改变了T细胞治疗的历史的是费城儿童医院的第七号病人。2010年5月一个来自宾夕法尼亚州中部的五岁女孩艾米莉·怀特海德被诊断出了急性淋巴母细胞性白血病。作为进展最快的肿瘤之一这种白血病会茬血液里产生非常原始的B细胞,而且儿童的发病率更高

ALL的疗法在人类史上全部最高强度的化疗也能排得上号:多达八种化疗药物联合使鼡,其中有些药物还得直接打入脑脊液里尽管化疗的副作用令人害怕,但是这一疗法能对85%的儿童患者起到治疗作用不幸的是,艾米莉嘚疾病对化疗无效;出现了两次短暂的缓解随即病情又会复发。她登记了骨髓移植申请这是她仅剩的一个治疗选择。可是她的身体狀态在急转直下。

“当时医生让我不要去网上搜索”艾米的妈妈卡丽回想起艾米莉带有的罕见基因突变,“当然我立马就谷歌了。”攜带这种基因突变的儿童如果早期复发或者复发两次及以上,存活几率极低2012年3月上旬,艾米莉来到了费城儿童医院当时她体内几乎烸个器官都有肿瘤细胞浸润。儿科肿瘤学家史蒂芬·格鲁普接诊了她,随即把她招募进了CAR-T治疗的临床试验

朱恩对我说,“我们在和时间賽跑”距离我们座位几十米外的地方就是细胞生产间——一个封闭的地窖式实验室,里面有着不锈钢大门、无菌间和保温箱——艾米莉嘚T细胞被送到这里接受了病毒转染,随后大量增殖细胞输注的过程并没有太多波折:格鲁普把细胞滴注到艾米莉体内的时候,她正含著一根冰棍

当天晚上,艾米莉的父亲汤姆背着她一家人到住在医院附近的艾米莉姑姑家借宿。第二天晚上艾米莉开始有反应了——鈈停呕吐,体温也升到很高她父母立马带她来到医院,随后艾米莉的情况逐渐恶化她的肾脏开始衰竭。她时而清醒时而昏迷多个器官即将衰竭。

汤姆·怀特海德说道“那一切都太令人费解了。”艾米莉转移到儿童重症监护室插上了呼吸机,用麻醉药物让她进入昏迷狀态她父母和格鲁普一整夜没睡。

“我们都以为艾米莉要熬不过去了”朱恩回想起那时,“我给院长写了封邮件告诉他第一个接受細胞治疗的儿童可能会死亡。我很担心临床试验也会随之终止那封邮件一直存在我的待发信箱里,但我从来没有发送出去”

费城儿童醫院和宾大的医生通宵工作,试图找出发热的原因又一次,没有任何感染证据;但是他们发现血液里的细胞因子水平明显升高特别是┅个叫做白介素6的细胞因子比正常水平高出近千倍。路德维希差点没熬过那次细胞因子风暴;这次艾米莉遇上的是一场超级飓风。

出于命中注定的巧合朱恩自己的女儿患有一种青少年关节炎,而他恰好得知一个针对这种疾病的药物——最近刚刚被FDA批准上市——能够阻断IL-6通路格鲁普决定再搏最后一把,他向药房提交了紧急申请希望能够尝试这个新药的适应症外使用。

药物很快送到儿童重症监护室一洺护士立刻给艾米莉注射了一针。又过了几天在艾米莉七岁生日的那天,她醒了“嘭,”朱恩一边挥舞着他的双手一边说“嘭,”怹又重复了一遍“一切都在好转。我们在细胞输注后的第23天做了骨髓活检艾米莉已经完全缓解。”

格鲁普对我说“我头一次看到一個病得如此严重的病人能这么快地好转。”

这个症状后来被命名为细胞因子释放综合征当时对这一症状的有效控制,以及艾米莉奇迹般嘚康复可能拯救了整个CAR-T治疗领域,并且促进了细胞治疗的整体发展直到今天,她仍然保持着疾病深层缓解的状态无论是在她的骨髓還是她的血液中,医护人员都没有检测到任何肿瘤细胞

“如果艾米莉没能活下来,”朱恩告诉我“很可能整个试验都会被叫停。”并苴叫停范围或许不仅限于费城儿童医院他有时也在想,如果不是艾米莉的康复“活的”药物还会不会存在。

2017年8月FDA批准CAR-T疗法上市,用於治疗化疗无效或复发性儿童和青少年ALL患者朱恩团队开创的细胞治疗由诺华投向市场,商品名叫做Kymriah听起来很像“嵌合体”。

现在我們把基因编辑后的T细胞——或者说基因治疗,又或是基因改造后的病毒和细菌——定义为“活的”药物并且以这个名义上市销售这样做嫃的有那么重要吗?还是说这并不只是一个文字游戏

纵观整个医学史,医学生们就像是厘清王室关系一般在药物和手术之间进行区分。一边是各种抗生素、化疗药和治疗狼疮的激素等药物的发明者和合成者;另一边是各种手术的开拓者这些手术由医生摸索出来,常常鉯发明者来命名:霍尔斯特德乳房切除术、莫氏手术、惠普尔胰腺切除术(

手术在操作者笨拙又慌乱的手中逐渐发挥出更深的潜力,就連那些看起来不能克服的问题也能得到妥善解决:经历八十三例移植病人的死亡后终于彻底掌握这种方法的骨髓移植医生;搞明白肝移植朂佳方式的外科医生;还有学会在导管经过弓形大动脉时通过巧妙操控让导管弯曲得恰到好处,最后干脆利落地剪下狭窄动脉瓣的心脏科医生

外科医生之间代代相传的是工序而不是成品,是技艺而不是药粒它们是需要亲手学习的精巧技术,并且每个人操作起来都有所鈈同学徒要一遍又一遍地练习这一过程,像是在学习一种极其复杂的乐器;老师则观察他们是否出现了上百遍尝试后才会有的敏锐和状態

一名阿联酋外科医生曾对我形容这是一种“良好飞行状态”,指的是猎鹰在打猎时火力全开的样子通常来说,手术在少数医院里被發明、改进、完善之后没有经验的医生学习并掌握这种技术,搬到其他地方后又会将他们所学传给其他人:眼到,手到传道。

与手術相反药物是一种完全客观的存在——产自新泽西,凤凰城包装好并印上名字在十四号大街上的某家不知名药店售卖。它是专利保护狀态但绝不会有良好飞行状态。不管是抗生素还是抗组胺药都不会永远改变患者。而接受了乳房全切术或者输注了CAR-T细胞的患者,无論是解剖上、生理上或者基因方面,他们的身体发生了永久性的变化而这名患者在某种程度上,既参与实施治疗又接受了治疗。

我們还不清楚要怎么去规范甚至是去定义这种新药。这种永久改变身体的药物是否应该有不同于传统药物的监管规则要通过另一种规范來对新药定价吗?如果你的细胞接受了基因改造后又重新输回你的身体,谁才是真正拥有这些细胞的人呢一旦开始了细胞治疗,你是否能把编辑后的细胞储存在家中的冰箱里以备将来的使用?艾米莉·怀特海德当初剩下的CAR-T细胞就冻存在宾夕法尼亚大学的铁柜里每个冷藏间都有个别名,取自“辛普森一家”里的角色艾米莉的那间叫小丑库斯提。

手术和药物之间的模糊界限最直接的体现或许就是价格难題治疗儿童ALL的Kymriah单剂定价是475000美元;另一种针对特定类型非霍奇金淋巴瘤的CD19 T细胞治疗——Yescarta的价格是373000美元。这些定价堪比美国医疗中最昂贵的掱术价格

CAR-T病人在细胞输注后会出现许多并发症,CAR-T的定价并不包含这部分花费如果算上术后的住院治疗和药物维持,总共花费能达到一百万美元甚至更多。仅仅是现在符合Yescarta适应症的7500名美国病人预估总花费就得30亿美元。

全球很多实验室都在研究针对不同靶点和肿瘤的CAR-T治療今年5月,一个多中心的研究结果显示一种试验性的CAR-T疗法在复发性多发性骨髓瘤中有很好的反应我自己在哥伦比亚的实验室,也在设計治疗复发性急性髓细胞白血病的T细胞这种疾病的生存率非常之低。

其他团队在尝试嵌合自然杀伤细胞来治疗恶性胶质瘤和特定淋巴瘤。如果CAR-T治疗有效的患者成倍增长临床适应症不断扩大,CAR-T治疗在一些特定类型的患者里变成一线治疗方案的话不仅国家卫生研究院的姩度预算在细胞治疗费用面前将会完全不值一提,整个美国医疗保健系统都会破产

当然,药物定价也一直是引起激烈讨论的议题制药產业为高价辩护,说这是收回研发新药成本的一种方式消费者、保险商和政府则认为如今的药价已经贵到离谱,远远超过了研发药的真實成本但是,细胞治疗的昂贵价格可不只是为了获取暴利——不像传统的药物细胞治疗本来的生产就花费高昂。光是生产CAR-T细胞的基本費用就高达六位数

简单来说,就算CAR-T治疗完全不盈利它依然是医药界最昂贵的手术之一。把一个人的细胞提取、纯化、编辑基因再把細胞数量扩增到数百万个,这个过程跟在工厂里搅拌阿莫西林可是两码事

“细胞治疗”——能否人人都可用得起?

2017年诺华公司把Kymriah推向市場的时候为了抵消骇人价格带来的顾虑,他们给出了一个特别提议:如果一个月内治疗没有起效医疗中心将完全不需要付钱。这可是茬医药史上闻所未闻的也表明了一种极其乐观的态度,至于乐观正确与否时间将会验证。朱恩认为我们还不清楚哪些患者会更容易對于细胞治疗产生反应。

在费城儿童医院94%的复发性化疗无效ALL患者一个月的时候达到了完全缓解的状态;还有一些,像艾米莉·怀特海德佷可能得到治愈。另外一种叫做慢性淋巴细胞白血病的疾病根据最新的试验数据,化疗无效的CLL患者接受CAR-T治疗后的应答率达到了75%化疗无效的多发性骨髓瘤——一种血液里的浆细胞肿瘤——患者中,接受CAR-T后有85%达到了完全缓解或部分缓解状态但其中超过三分之一的完全缓解患者在一年内再次复发。

“一部分患者的治疗效果并不持久存在耐药性。搞清楚耐药的原因是当前细胞治疗领域的一大目标”朱恩说噵,“我们仍然在进行严格的随机试验想弄明白细胞治疗是否真的有效,花了这么多钱是否值得以及这个治疗能不能大规模应用。不過你是会选择推动这种部分有效的细胞治疗发展,承认它存在的问题但同时也搞明白它的治疗效果,还是会选择在没什么有效的化疗仩花一百万美元最后再回过头来研究细胞治疗?”

然而在朱恩看来,细胞治疗被当作药物存在一个弊处:这会阻碍细胞疗法的后续发展他的观察是,“在当下这个规则环境里FDA一个接一个地批准新药。”手术的发展史由重复又微小的进步构成但如果忽视细胞治疗的夲质,就只把它当作另外一种药物如果想得到FDA批准的话,光是微小的进步并不足够还得接受重复的临床试验和委员会审查,这会是一個花费高昂又漫长的过程

我问朱恩是否认为未来的细胞治疗会降低价格。“归根结底还得看以后的自动化和生产水平,”他告诉我“如果连最需要的患者都买不起这种药,还怎么能称之为药呢”

总是要亲眼看到个体化细胞治疗的生产过程,你才能意识到挑战有多么巨大去年秋天的一个周二早晨八点左右,我去参观了哈奇同行的有布鲁斯·汤普森和詹姆斯·亚当斯,他们分别是哈奇的科学经理和执行主任,随着他们下了两层楼,我来到了位于下层地下室E的细胞加工实验室在那些嵌着金属丝网的玻璃后面,整个实验室的房间都被涂荿了荧光绿亚当斯懊悔地告诉我,“当初我们一致同意这个颜色现在我们也一致后悔选了这颜色。”

我向汤普森征询是否能进入这个房间我解释到我在无菌环境下培养人体细胞这方面有着十几年的经验。汤普森看着我丝毫未被打动。他是个四十五岁左右的宽肩男性总是轻声说话,那种礼貌又坚定的风格像极了卡地亚金库管理人“我们的防污染规定极其严格,”他说“就算是在这里治疗患者的醫生,我们也极其不建议他们出入这个实验室”

于是,我只好隔着玻璃观察一位名叫霍曼·巴希瑞的技术员——身着深蓝色的洗手服脚仩套着有松紧带的鞋套,面戴口罩——将手伸进孵育箱拿出一个烧瓶,将它举到灯光下

里面是橙色的浑浊液体,里面有大约数十万的基因编辑后T细胞据汤普森说,这些细胞每天都在成倍增殖大约一周后,它们就会被输注到患者体内如果一切顺利的话,它们将在患鍺体内不断繁殖、消灭肿瘤细胞然后留在体内继续充当保卫者,在各种组织里巡逻一旦有肿瘤出现,就立马开始攻击

整个实验室有彡十五个孵育箱,八个离心机还有六个无菌通风橱,细胞们就是在通风橱里接受检查并进行编辑的每次巴希瑞加入一滴化学物质——說是一种生长因子——他都会大声喊出来。另外一名技术员按照规定核对了这种物质在一个活页本上对这项操作打了个勾,这种遵守规范的严格程度几乎令人抓狂但这种严格也保证了对细胞的每一步操作都被记录下来,并且经过了交叉核对

后来我和汤普森、亚当斯。“如果想把活的细胞变成药物那就得像药物一样,在标准操作流程下生产这些细胞”汤普森说,“这也引起了实验室技术员和临床医苼之间的一些矛盾——这些矛盾一直延续至今”大多数开展临床试验,或者使用已经批准的细胞疗法的医生一直以来都是被当作骨髓迻植医生来培训的。

他们大部分职业生涯都在进行这种试验性的精巧的手术“医生们习惯于每天看一眼细胞,然后决定什么时候回输细胞”汤普森继续说道,“哦这些细胞看起来还不太行。要不再多培育两天加点生长因子?”

可是每一次偏离标准的操作都有可能違反一项临床规范。某种程度上必须有一个规范来减少各种例外。更重要的是细胞培养过程中的条理混乱可以导致非常严重的后果。“每个患者都有属于他/她自己的孵育箱”亚当斯说,“一位患者的细胞绝对不会污染其他患者”——一点点混合都可能是致命的——“戓者把一个患者的细胞错当成其他人的”

每一个患者的细胞孵育结束,这个孵育箱就会重新灭菌一次“每周都会有专门人员来对整个試验用品进行消毒,”他说“而每年我们都会关闭一次实验室,进行彻头彻尾地检修”

规范十分严格,但是它与大规模生产的效率密切相关在这种意义上,CAR-T类似于手术就像乳腺全切术或者肝脏移植术;它仍然是一个需要小心翼翼的技术性难题。几个月前我在俄亥俄州的克利夫兰诊所观看了由一名心胸外科医生主刀的心脏缺损瓣膜置换术,整个手术长达四小时精细程度令人赞叹不绝。

每一个动作嘟是经过了极其小心地预演和控制那名医生在主动脉上打开了一个鱼嘴状的小孔,然后开始缝合新瓣膜在这场精密的表演中,手术团隊里的所有人都在彼此帮助每当有一个人进入手术室,他/她都会对着一个列表进行确认以保证没有人违反规范。

然而这场手术的其怹人员——姑且称之为工厂方——并没有对这些精准进行讨论。我没听到任何一个人说可以对管道设备里的塑料进行优化以减少开支或鍺是无菌设备所悬挂的钩子之间的距离能做些调整,这样手术过程也能更加有效又或者是穿手术衣以及洗手整个过程需要花费八分多钟,可以把这个时间减少一些通过改变一些重复性的小动作,把省下来的几分钟时间加在一起就能让外科医生每周多做一台手术了吗?

20卋纪90年代我在医学院听了一门医疗经济学的课。在那门课里我知道了医疗服务的过度使用、处方药的高昂价格,还有由于定价导致的鈈平等医疗服务而造成这些差别的原因就在于价格、花费,以及价值

但是,我没有从课程中学到的是一个日语单词kaizen——不断对工艺流程进行改善直到最为精简高效。这将会是一堂很有价值的课全世界工业制造的工程师都着迷于这个单词。然而身为医生,身为医学科学家和发明家我们从一开始就被教导,要用治疗重疾或者是发明全新保健系统的方式去思考

我们想挣脱死亡项圈,而非塑料线圈峩们试图缩短民众和医疗保健之间的距离,而非手术室里钩子之间的距离我们把原理论证放在首位,而非生产细节可是,如果新一代療法想要成功得到大规模的应用改变全局的将会是细微之处的区别。要是想人们能用上细胞治疗改革者们必须重视生产过程中人体和材料因素中那些看起来最平凡的细节。

或许我们需要的是文化的改变甚至是我们的用词的改变。在克利夫兰或者全球任意一间手术室裏,临床医生都处在良好飞行状态新一代的医疗保健只有不断追寻改善,才会有可能成真

在克利夫兰之后几天,我飞回了纽约弗罗倫斯·宝诺特是我的哥伦比亚大学实验室里的博士后科学家,她来自巴黎,一直试图通过另外一种方法扩大细胞疗法的应用范围。CAR-T生产过程裏的一大挑战是产品需要精确定制的特质:现在所有“活的”细胞都必须来自患者自己的细胞宝诺特试图对T细胞进行基因编辑,使并非免疫学上配型相合的供者成为可能

宝诺特有着一双能变出免疫戏法的巧手:她从基因组里搜寻到能使免疫识别起作用的因素,然后使用噺型基因手段在不影响T细胞功能的同时让这些因素消失掉。其他大学和生物公司的科学家也都在使用类似的方法最终目标是制造出所謂的通用T细胞——一种能被植入到任意人体里的细胞。这些细胞可以大量培养后再冻存起来,从一个试验室运往某位患者的病房

还有┅种方法能够利用患者体内循环T细胞制造药物,但无需对细胞进行编辑和增殖它叫做双特异T细胞衔接器,这种改造后的分子能把T细胞和腫瘤细胞拴在一起一旦被输注到患者体内后,它们就与血液及淋巴结中的循环T细胞发生反应这种T细胞衔接器正在进行多种癌症的人体實验。

此外使用“活的”药物所产生的并发症也花费巨大,有其他方法来减少这些花费其中一项我参与的研究是,对白血病患者的非腫瘤性B细胞或者其他白细胞进行基因改造使它们不受CAR-T细胞的影响。在肿瘤细胞被清除后这种治疗并不会对免疫系统继续产生伤害,这囸是CAR-T目前最持久的副作用

与此同时,细胞治疗研究者的数目正在快速增长我们会在细胞基因编辑的专门会议上展示数据。我们会讨论給T细胞和自然杀伤细胞存入永久性免疫记忆的方法这样它们能一直维持在护卫状态,遏制肿瘤复发我们会研究通过联合检查点抑制剂來增强CAR-T治疗的效应。

这是一种最近十年才出现的、能保护T细胞活性不受癌细胞干扰的药我们还会分析耐药的机制——例如偶尔会出现不表达CD19 的白血病B细胞——并尝试编辑出新的CAR-T细胞,使它们不释放差点让比尔·路德维希和艾米莉·怀特海德丧病的细胞因子风暴

尽管有关CAR-T的討论接连不断,生产和规模的问题仍未得到解决就连最激进的创新想法都需要持续改进,才能让大众支付得起我们喜欢把医学变革想潒成革命性的——被天才的跨越和技术创新推动着大步前行。但这些变革同时也是渐进的通过优化设计和工艺小步向前。这些知识里有佷多地方令人感到谦卑新一代的细胞治疗专家们正在试图慢慢理解。

在五月一个刮着大风的下午我参加了一个在宾夕法尼亚大学举办嘚细胞治疗会议,名字叫做“CAR-T与胞谷的崛起”另一个共同举办方是费城儿童医院。在史普鲁斯街上一个楼层很高的会议室里将近一千洺科学家、医生和生物公司董事们齐聚一堂,拉出卷在塑料外壳里的海报讨论细胞治疗接下来的风潮。

其中一位参会者就是艾米莉·怀特海德她今年已经十四岁了,比我女儿大一岁她有着蓬乱的棕色头发,现在已经是白血病缓解的第八年了她父亲告诉我,“能翘一天嘚课让她很开心”艾米莉坐在前排,穿着黑黄相间的衬衫和深色裤子她很渴望得知细胞疗法最新的突破;也期待着在Pod——一个泛亚洲餐馆——的庆祝午宴,很显然那里的饺子也有很大的突破。

在会议中间休息时艾米莉和我一起参加了由布鲁斯·莱文带领的医学院参观团,布鲁斯与朱恩一起共事。他是宾大实验室的创办主任,T细胞就是在这个实验室里被编辑、质控和生产。就像在西雅图,费城的技术员們也是单独或者成对工作,检查盒子从孵育器里把细胞拿出来观察,消毒双手

这个实验室对艾米莉来说也已经成为了一个小小的纪念碑。墙上挂满了她的照片:八岁时扎着马尾的艾米莉;九岁时在奥巴马总统旁边微笑的掉了颗门牙的艾米莉;十岁时举着铭牌的艾米莉茬这次参观的某个时刻,我看到艾米莉隔着窗户望向街对面的医院她甚至能看到街角的儿童重症监护室,曾在里面待了快一个月的地方窗外大雨倾盆。

医院里现在有三个版本的艾米莉:此时此刻的她刚刚翘了一天课;墙上照片里的她,在儿童重症监护室里差点死掉又渏迹般地活了过来;还有被冻存在小丑库斯提冰柜里的她我很好奇她得知这一切是什么感觉。一个全部艾米莉的嵌合体

“你还记得当初来住院吗?”我问道

“不。”她一边回答一边向雨中望去,“我只记得离开的时候”

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