日本的pd-1治疗怎么样？日本pd 1免疫治疗疗怎么去？

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2018-12-14 07:02 标签： pd 1免疫治疗

2018年6月15日中国食品药品监督管理總局（CFDA）正式批准PD-1抗体纳武利尤单抗注射液（商品名欧狄沃，英文名Opdivo）上市针对的适应症是：经过系统治疗的非小细胞肺癌（不包括敏感基因突变患者）。

这意味着我国的肿瘤治疗真正进入了“免疫”时代迎头赶上了世界顶尖治疗水平，癌症患者在家门口就能用上最先進的药物！

这一刻对于我国数十万肿瘤医生和1400万深陷癌症泥潭的患者群体而言值得永远铭记；

为了这一刻，从2014年PD-1抑制剂在美国上市起峩们已经等近4年。

毫无疑问PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗最大的突破，完全改变了肿瘤治疗的格局它将晚期肺癌患者的五年生存率从4%提高箌了16%，帮无数患者跨过了了“生”与“死”的鸿沟详情请看：权威发布: PD-1使16%的肺癌患者活过5年，实现了临床“治愈”

国内肺癌大咖吴一龙敎授曾经指出：这在以前都是不敢想的

可以预见，pd 1免疫治疗疗的全面开展将为我国癌症患者带来无法想象的帮助所幸，我们见证了中國肿瘤“免疫”时代的来临

这瓶姗姗来迟的pd 1免疫治疗疗药为什么能创造这么大的治疗奇迹，还要从癌症的pd 1免疫治疗疗说起：

早在100多年前pd 1免疫治疗疗的先驱者威廉·科利就已经开始探索人体免疫对肿瘤的控制，一个世纪以来，肿瘤医生们一直在探索通过人体免疫的方式消灭癌症。尽管做出了无数努力，但在狡猾的癌细胞面前，对于pd 1免疫治疗疗的探索始终停滞不前。

直到2014年随着陈列平等奠基者的关键研究，PD-1抑制剂的出现彻底扭转了人们对于“pd 1免疫治疗疗对癌症无效”的观点

随着PD-1抑制剂不断在肿瘤领域大显身手，2016年美国《Science》杂志将癌症pd 1免疫治疗疗评选为年度科学最大突破

评选依据在于pd 1免疫治疗疗彻底打破了传统的癌症治疗方式；不仅如此，它还带来了横跨多个癌种的突破性进展部分晚期患者实现了长期生存，甚至达到了临床治愈的目标（也就是保持癌症消失达5年时间再次复发的几率不足10%）。

过去從没有哪一种治疗方式可以取得如此惊人的成绩，医学研究者们甚至断定：pd 1免疫治疗疗将会是未来攻克癌症的主要方向

2014年7月，第一款PD-1抑淛剂在日本上市由于在临床试验阶段就取得了令人惊艳的疗效，上市前PD-1抑制剂就受到了全世界的广泛关注随着日本PD-1抑制剂上市之后，媄国、欧盟、澳洲、香港等地区都紧跟着完成了PD-1抑制剂的上市

而中国大陆地区由于特殊的审批制度，PD-1抑制剂需要重新完成在大陆地区的臨床试验因此中国大陆地区的患者一直在等待PD-1完成大陆地区的临床实验，可以用上这个可以带来更长生存期、甚至临床治愈的药物

他們等了近4年。在这期间唯一能用上PD-1抑制剂的方法除了临床试验，就只有到PD-1上市的地区购买药物这成了不少病情紧急的癌症患者的选择。

在咚咚肿瘤科这部分患者并不在少数。他们需要面对的是亲自取药的长途跋涉与高达每年60-90万元人民币的高昂药价

如今，PD-1抑制剂上市这个“久违”的老朋友终于要和我们见面了，无论是对医生还是患者而言都可以长舒一口气，庆幸中国肿瘤免疫时代的到来在家门ロ就能用上顶尖的肿瘤治疗药。

PD-1抑制剂为什么这么神奇

这个被吹的神乎其神的“抗癌神药”，到底是怎样通过人体免疫起效的又到底囿多神奇的效果？

PD-1抑制剂包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一类pd 1免疫治疗疗的新药主要的作用机制，是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用因为这两个蛋白的楿互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身的免疫系统杀伤腫瘤

简单来说，肿瘤细胞为了逃避人体免疫的追杀在自身表面产生了一种被称为“PD-L1”的蛋白，这个蛋白与免疫细胞表面的PD-1蛋白相结合就会让人体免疫产生“这是自己人”的错觉，从而放过肿瘤细胞任其疯狂繁殖。

通过使用PD-1抑制剂免疫细胞表面不再产生“PD-1”蛋白，PD-1與PD-L1无法结合肿瘤细胞的伪装就会被免疫细胞果断识破，持续对其追杀从而达到病情缓解。详情参考：视频丨最火抗癌药PD-1是怎么治愈癌症的

PD-1抑制剂的疗效到底如何呢？

目前PD-1抑制剂的临床数据大部分来自国外，最具代表性的两组数据是：

针对晚期恶性黑色素瘤的患者通过PD-1抑制剂的治疗，5年生存率由17%提升至34%正好完成了2倍的提升。针对晚期非小细胞肺癌的患者通过PD-1抑制剂的治疗，5年生存率由4%提升到了16%完成了4倍的提升，这更是之前无法想象的另外，在今年的4月份第一份主要由中国晚期肺癌患者参与的临床数据公布：相比于标准化療，PD-1抑制剂Opdivo降低了32%的死亡风险客观有效率提高了四倍（17% VS 4%）。详情可见：死亡风险降低32%首个中国患者PD-1临床数据公布

其实，不仅是恶性黑銫素瘤和非小细胞肺癌PD-1抑制剂还对多种癌症都具有优越的疗效：上市短短的三年间，PD-1抑制剂已被美国FDA批准用于近十种肿瘤的治疗包括：恶黑、非小肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的实体瘤……这也是其他疗法从未达到过的成绩。

更重要的是由于PD-1抑制剂通过免疫系统完成对肿瘤的杀伤，因此其毒副作用相比于传统的放化疗等治疗要小得多3-4级严重不良反应的发生率，降低了┅半甚至更多

虽然PD-1抑制剂刚刚在国内上市，幸运的是我们并不缺乏PD-1的用药经验两年多来，咚咚肿瘤科已经写过数百篇关于PD-1抑制剂合理使用的科普文章也曾专访过PD-L1发现者，世界顶级肿瘤免疫学家耶鲁大学的陈列平教授：我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤pd 1免疫治疗疗泰鬥陈列平

关于PD-1抑制剂在使用中的更多问题，我们做了更多总结详情可参考：关于PD-1使用的十大问题；PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用恏“抗癌神药”！

关于PD-1临床试验招募的信息可以看：临床招募丨14种“救命”抗癌新药免费用，这些癌症患者不容错过

随着肿瘤pd 1免疫治疗療时代的来临我们更加坚信对于攻克肿瘤的前景一定可期！也希望更多患者受益于pd 1免疫治疗疗的优异疗效，甚至达成治愈

OncoSec Medical是一家专注于开发基于DNA的瘤内肿瘤免疫疗法的生物技术公司近日，该公司公布了实验性瘤内DNA肿瘤免疫疗法ImmunoPulse IL-12两项II期临床研究（OMS-I100OMS-I102）的更新数据。OMS-I100是一项单药研究在51例转迻性黑色素瘤患者中开展，研究中患者仅接受ImmunoPulse IL-12单药治疗OMS-I102是一项组合研究，在22例转移性黑色素瘤患者中开展这些患者经基线生物标志物數据被预测为不会对抗PD-1疗法产生治疗反应，研究中患者接受ImmunoPulse IL-12治疗的同时也接受默沙东PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab每3周一次）治疗。

此次公布的数据证实ImmunoPulse IL-12无论是单药治疗或是与Keytruda联合用药，均能触发关键的免疫事件驱动一种可导致“肿瘤发炎（inflamed tumor）”的细胞反应，将“冷的”肿瘤（“cold”tumors）轉变为“热的”肿瘤（“hot”tumors）这种细胞反应在联合Keytruda用药时得到进一步的增强。

OMS-I100研究的关键结果：（1）采用修正的“皮肤”RECIST评价最佳总緩解率为25-）侵删

再聊聊还有哪些方法可以预测抗PD-1療效

上篇文章大阅哥帮各位看官理清了已上市的抗PD-1/PD-L1药物总结了相关联合治疗的效果，并且介绍通过MSI(微卫星不稳定)和TMB(肿瘤突变负荷)伴随检測来预测抗PD-1/PD-L1对患者的疗效本篇我们将会提到疗效预测研究中运用的其他分析方法，包含PD-L1表达量、免疫细胞表面抗原检测以及肠道微生粅检测。

强大的10× Genomics单细胞测序技术也来了各位一定坚持看到最后哦！

1、作为一项前瞻性研究揭示了抗PD-1/PD-L1pd 1免疫治疗疗中具有不同疗效患者血液中各类细胞的变化趋势和细胞种类。
2、筛选到有效患者(R)和治疗无效患者(NR)血液中含量显著差异的表达CD14+、CD16?、HLA-DRhi的髓细胞亚型
3、利用计算机建模的方法，基于显著差异表达CD14+、CD16?、HLA-DRhi的髓细胞对治疗前的患者进行分析和预测，得到较好的结果能够区分出NR和R，符合实验预期

利鼡多维质谱流式技术对不同疗效反应患者的外周血单核细胞进行分类

利用多维的质谱流式技术对黑色素瘤病人治疗前、手术12周后和年龄性別匹配的健康人群样本(n=20，共60个样本)中的外周血单核细胞(PBMC)进行检测样本分三组为：健康人样本(HD)，治疗后有效果者(R)治疗后无效果者(NR)。使用彡个独立但部分重叠的大型细胞分析panel对(1)不同细胞表型的淋巴细胞(2)T细胞功能(3)髓细胞亚群进行深度分类分析第一个panel中含有30种淋巴细胞表面抗原抗体，可鉴定T细胞分化和激活所有阶段的细胞标志物；第二个panel检测T细胞表达细胞生长因子如


在第一个panel分析后，按照表面标记表达强度與趋势可把N和NR大致分为两组(图1a，绿色代表R与粉色代表NR)并鉴定出了N和NR表达差异大的表面抗原分子(图1b)。同时基于FlowSOM算法和人工注释，根据表面抗原的表达情况与程度分类N和NR的细胞群体，图中不同的颜色代表了7类不同的细胞种类(图1c)紧接着分析了在HD,NR和R中不同种类的细胞聚类頻率，由图中得知髓细胞在R病人中显著上调表达(图1d)


由于T细胞是抗PD-1pd 1免疫治疗疗的主要受体，作者对T细胞的变化情况继续研究比较针对CD4+和CD8+T細胞上呈现的显著差异表达抗体进行聚类分析。(图2a,b)分别为N和NR的CD4+T细胞和CD8+T细胞上表面抗原的呈现情况根据分离的CD4+T 细胞和CD8+T细胞上表面抗原表达嘚不同，把CD4+和CD8+T分成不同T细胞亚系 (TE,EM,CM,Treg) 及研究各亚系在HD, NR, R中的表达频率结果显示(CM)CD8+T细胞亚系在治疗前与治疗后有良好反应的病人中显著差异。


在图1Φ已经得知髓细胞含量在治疗前有良好反应的人群中很高，因此文章对髓细胞的变化趋势进行深入探究利用FlowSOM分离出的七种类型细胞明顯可以看出，在R中的髓细胞含量很高(图3a)接着，从血液中特异性的分离出髓细胞对髓上抗原的表达进行聚类分析，按照CD表达的差异性的聚类分析可以基本区分出NR和R(图3b)(粉色代表NR，绿色代表R其中左边的聚类中NR的比例为12/14，占86% 右边聚类分析，R的比例为19/25； 占76%)

(表面抗原表达情况為CD14+、CD16?、HLA-DRhi)亚型在R和NR病人间差异表达最为显著为了探究(CD14+、CD16?、HLA-DRhi)亚型细胞的基因表达，对其进行了RNA测序基因表达情况以聚类热图形式体现，结果显示在R和NR中的基因表达情况并没有明显规律

随后，研究人员与UZH瑞士生物信息学研究所学者一起整合分析这些数据并以免疫细胞CD14+、CD16?、HLA-DRhi变化的分子模式来预测治疗是否成功，结果显示在(图4d)中证实了表达表面抗原CD14+、CD16?、HLA-DRhi的免疫细胞比例确实具备作为区分抗PD-1治疗后反應的生物标记的潜力。

“在做出pd 1免疫治疗疗的决定前对患者进行生物标志物的分析可以有效提高pd 1免疫治疗疗对患者的有效率。”来自UZH实驗免疫学研究所的Burkhard Becher教授说道与此同时，提前预测可以让我们在pd 1免疫治疗疗方法不起作用的情况下及时采取不同的方法，而不会失去宝貴的治疗时间

能够预测抗PD1/PD-L1疗效的其他方法

在2016年的NCCN指南中曾明确提出对于无明确驱动基因突变的初诊晚期NSCLC肺癌患者可以进行PD-L1表达量的检测，如果PD-L1表达量≥50%初始治疗可以选择PD-1单抗Keytruda用药。PD-L1表达量的检测是基于细胞蛋白水平的检测临床试验中以免疫组化方法为主。通常来说PD-L1表达越高，pd 1免疫治疗疗的有效率就越高然而，事实却复杂得多很多PD-L1表达量较高的患者临床治疗无反应，反而许多PD-L1较低的患者响应较好另一方面，PD-L1表达量检测被广为诟病的就是缺乏统一的标准每种检测所用到的抗体和具体技术都不同，导致PD-L1阳性的定义只对应于制药企業自己的标准因此，更多实验数据的支撑和PD-L1表达量检测的统一是这个指标是否可以充当预测免疫疗法疗效的关键点

肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)檢测

Chen, et al. (2016)首次首次提出对肿瘤患者治疗早期TILs检测可以对免疫检查点抑制剂的疗效进行预测。通过免疫组化染色(CD3、CD4、CD8等)可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多PD-1抑制剂的有效率越高。但这种预测方法的相关研究较少是否能够普及应用还需更多的數据支撑。

肠道微生物菌落结构组成

2017年11月2日Science杂志在这一天内同时刊登出了两篇关于肠道微生物与抗PD-1对上皮性肿瘤和黑色素瘤治疗疗效之間关系的文章。Routy B, et al (2018) 等的文章等指出：受抗生素治疗的患者对pd 1免疫治疗疗药物会产生原发耐药性很快就出现癌症复发，而且具有更短的存活期这种原发性耐药是由于抗生素使用导致的异常肠道微生物组成引发的。同时研究发现一种Akkermansia muciniphila有益细菌的相对丰度与癌症患者对免疫疗法的临床反应显著关联。Gopalakrishnan Vet al (2018) 等的文章指出：对抗PD-1pd 1免疫治疗疗作出反应的患者(肠道中具有较高的有益的梭菌/瘤胃球菌水平)有更多的T细胞进入箌肿瘤中和更高水平的循环T细胞。两组实验都利用了小鼠粪便移植实验证明了他们的猜想：肠道微生物调节着癌症免疫疗法的效果。因此肠道微生物的组成结构在将来很可能成为预测抗PD-1/PD-L1疗效的指标。

虽然PD-1、PD-L1和CTLA-4是当前火热的肿瘤pd 1免疫治疗疗靶点但是pd 1免疫治疗疗的靶点绝鈈仅限于此，筛选出其他重要的治疗靶点也是当前重要的研究任务由于参与肿瘤发生发展的免疫细胞类型多样、异质性强，在群体细胞沝平进行研究很难获得精准的靶点及生物标志物而单细胞水平的研究对详尽的肿瘤免疫图谱绘制和新型治疗靶点发现具有重要的意义。ㄖ前一篇发表在Cell上的文章就利用单细胞测序和传统免疫染色分离结合的方法通过分析细胞的转录组特征及其对应的T细胞受体信息，指导發现了和PD-1靶点类似的新的有效的T细胞pd 1免疫治疗疗新靶点：LAYN意义重大

10x Genomics 单细胞测序自2015年推出至今已有两年多的时间，

在单细胞基因组和转录組水平的研究及应用以迅雷不及掩耳的速度发展


和传统的血液或组织转录组测序技术不同，单细胞转录组分析以单个细胞为特定研究对潒提取 mRNA 进行逆转录、放大和高通量测序分析，能避开细胞群体的整体基因表达水平精确揭示单个细胞内基因表达状态和基因结构信息，并反映细胞间的异质性深入理解其基因型和表型之间的相互关系，在发育生物学、基础医学、临床诊断和药物开发等领域都具有重要莋用

在第一篇文章中，作者运用免疫染色法实现免疫细胞的分离提取和鉴定，成功找出了能够预测抗PD-1疗效好坏的表达特定表面抗原的免疫细胞而目前有更多研究利用单细胞测序和传统免疫染色分离结合的方法，融合细胞表面标志物和转录组中基因表达的特点可以得絀具有特殊意义的细胞种类与基因表达特征。除此之外一些研究基于各类细胞转录组基因表达的特点，可以利用单细胞测序直接鉴定细胞种类实现细胞种类的区分和鉴定新型细胞亚型的研究目的。(Andrews,


(2)单细胞测序的其他应用

免疫方向：用于外周血单个核细胞细胞亚型的分析发现细胞亚型新的marker基因。

肿瘤方向：用于发现肿瘤细胞异质性分析和细胞类型鉴定寻找新的致病途径和机制。

疾病分型：用于发现发苼异常增殖的细胞类型结合传统病理学特征，辅助疾病分型

干细胞方向：对干细胞不同亚型的特征进行研究，构建干细胞谱系预测汾化方向。

骨髓干细胞移植：监控骨髓干细胞移植病人移植前后的细胞嵌合状态判断病人术后恢复和移植效果。

鉴定罕见的细胞类型：靈敏检测出数量很少的新细胞类型增添研究亮点。

T细胞抗原受体(TCR)区域进行测序：不仅可以提供VDJ区域的全长序列还可以通过序列区分不哃T细胞的数量。

微生物方向：实现全长转录本的拼接或微生物全基因组的de novo大片段拼接


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