西妥昔单抗(爱必妥)
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西妥昔单抗(爱必妥)
　　日，分子靶向治疗的代表药物之一――西妥昔单抗（爱必妥TM，德国默克公司研发）中国上市会在上海举行。会议邀请来自欧洲、美国、中国大陆及台湾地区的著名肿瘤学专家进行专题演讲，孙燕教授、管忠震教授担任大会主席。
　　正如大会主席所说，靶向治疗进入临床使实现个体化治疗前进了一步。分子靶向药物在分子水平干预肿瘤细胞的生长发育过程，副作用相对较小。作用于细胞表面的分子靶向药物可与传统化疗药物联用，少有毒性叠加作用，特异性高。西妥昔单抗是第一个在全球多个国家获准上市的靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR）的IgG1单克隆抗体，为结直肠癌患者的治疗带来了新的选择。
　　EGFR与西妥昔单抗
　　中国医学科学院肿瘤研究所张友会
　　肿瘤细胞表面表达多种生长因子受体，如EGFR、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、转化生长因子受体（TGFR）和胰岛素样生长因子受体（IGFR）。EGFR信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。近年来靶向EGFR药物已成为肿瘤治疗的新热点。
　　靶向EGFR药物主要有两类：一类是作用于细胞内的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要包括吉非替尼、厄洛替尼、PKI-166、EKI-569、GW-2016及CI-1033等；另一类是作用于细胞外的单克隆抗体，如西妥昔单抗（cetuximab）、ABX-EGF及EMD72000等。
　　西妥昔单抗是免疫学技术与细胞生物学原理成功结合的产物，是针对EGFR的IgG1人-鼠嵌合单克隆抗体，能阻止EGFR与其天然配体结合，打断细胞自泌性无限增殖的恶性循环，抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，抑制内皮细胞增生和新生血管形成，抑制癌细胞侵袭、转移，增强细胞毒药物、电离辐射的抗癌作用。
　　西妥昔单抗二线及三线治疗结直肠癌
　　美国南加利福尼亚大学Keck医学院Heinz-JosefLenz
　　EGFR几乎在所有实体瘤中均有表达，EGFR表达提示患者预后不良，生存率降低，转移危险增加。多项临床研究表明，在转移性结直肠癌二线治疗中，西妥昔单抗单药有效率约12%，而且不受之前用药的影响。除自身抗肿瘤作用外，动物实验还证实，在伊立替康或奥沙利铂基础上加用西妥昔单抗，能够逆转伊立替康或奥沙利铂耐药，提示西妥昔单抗与化疗药物联用二线治疗结直肠癌，患者获益更大。
　　BOND是一项在欧洲进行的大型、随机、对照研究，共纳入329例伊立替康治疗失败的结直肠癌患者。患者被分为两组，联合组接受西妥昔单抗（初始剂量：400mg/m2，随后250mg/m2每周1次）联合伊立替康（218例）治疗，单药组则接受西妥昔单抗单药治疗（111例）。结果显示，联合组与单药组治疗的总有效率分别为23%和11%（P=0.007），疾病控制率（CR+PR+SD）分别为56%和32%（P&0.001），中位肿瘤进展时间（TTP）分别为4.1个月和1.5个月（P&0.001），中位生存期分别为8.6个月和6.9个月。
　　在BONDⅡ研究中，81例伊立替康化疗失败的结直肠癌患者随机接受伊立替康+西妥昔单抗+贝伐单抗（CBI）或西妥昔单抗+贝伐单抗（CB）治疗。结果显示，CBI组有效率（CR+PR）为37%，CB组为20%；两组TTP分别为7.9个月和5.6个月。该研究提示，伊立替康治疗失败后，两种靶向药物与伊立替康联合应用，能显著提高化疗有效率。
　　综合分析现有被批准的结直肠癌二线、三线治疗方案，西妥昔单抗联合伊立替康获得的有效率最高（23%，图1），西妥昔单抗也是被证明奥沙利铂和伊立替康化疗失败后有效的治疗药物。
　　一过性痤疮样皮疹是西妥昔单抗持续治疗时最常出现的不良反应，随治疗时间的延长，症状逐渐减轻，此外还有皮肤干燥、皲裂、甲沟炎等，以上皮肤毒性反应通过局部用药均可得到控制。值得注意的是，西妥昔单抗治疗后皮肤反应的发生和严重程度与疗效具有相关性，皮肤反应越重的患者，西妥昔单抗治疗有效率越高，患者中位生存期越长，因此可将皮肤反应作为西妥昔单抗疗效的预测指标，具体机制尚不清楚，但基础研究表明，HER1/EGFR在皮肤毛囊和角化细胞的正常分化和生长中扮演重要角色，抑制HER1/EGFR，可能引起皮肤毒性。
　　西妥昔单抗一线治疗结直肠癌
　　比利时Leuven大学医院EricVanCutsem
　　西妥昔单抗在结直肠癌二线治疗中的卓越表现，为其在临床进一步应用提供了可能，如一线治疗、新辅助治疗、辅助治疗、与放疗联合治疗直肠癌等，其中西妥昔单抗用于转移性结直肠癌一线治疗已在多项Ⅱ期临床试验中得到证实。
　　2005年ASCO年会上报告的ACROBAT研究是一项国际多中心开放性Ⅱ期临床研究，评价了西妥昔单抗联合FOLFOX-4方案一线治疗EGFR阳性转移性结直肠癌的疗效和安全性，共纳入43例患者，可评价患者为42例。结果显示，对于初治、EGFR阳性的结直肠癌患者，FOLFOX-4联合西妥昔单抗作为一线治疗方案的总有效率高达81%，疾病控制率达98%，无进展生存期（PFS）达12个月以上。更重要的是，10例（23%）患者在治疗后可以接受转移灶二次切除术，其中9例行R0切除。该研究为那些无法手术的转移性结直肠癌患者带来了新希望。另外，西妥昔单抗并不增加已知的FOLFOX方案毒性作用。主要的3~4度不良反应为腹泻（26%）和痤疮样皮疹（33%）。神经毒性发生率为25%、中性粒细胞减少发生率为21%，未观察到3/4度超敏/过敏反应的发生。
　　西妥昔单抗联合伊立替康为基础的治疗方案在一线治疗转移性结直肠癌的几项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中的结果显示，有效率为45%~67%，同时疾病控制率达到了90%（表1）。
　　Ⅱ期研究中西妥昔单抗联合FOLFOX4方案的疗效能否得到Ⅲ期临床研究及之后长期研究的证实，备受关注。今年ASCO会议上公布的CALGB80203研究对以上疑问作出了初步回答。
　　该研究纳入初治、PS为0-1且EGFR阳性的转移性结直肠癌患者。这些患者随机接受FOLFOX或FOLFIRI±西妥昔单抗治疗。计划入组2200例患者，主要终点指标是总生存时间（OS），次要终点指标为有效率（RR）、PFS、毒性以及FOLFOX和FOLFIRI方案是否等效。CALGB80203研究最终入组238例患者。医学教育网搜集
　　结果显示，联合应用西妥昔单抗组患者的总有效率（CR+PR）为52%（61例），不联合西妥昔单抗组为38%（46例），两组差异显著（P=0.029）。由于随访时间过短（16个月），不足以评价联合或不联合西妥昔单抗两组PFS和OS方面是否存在差异。FOLFIRI和FOLFOX组中位PFS分别为8.4个月和9.8个月。CALGB80203研究初步结果表明，FOLFIRI和FOLFOX方案在初治的转移性结直肠癌中疗效相似；在一线治疗中加入西妥昔单抗明显提高治疗有效率。
　　目前正在进行的Ⅲ期临床研究如CRYSTAL、COIN、CALGB80405、CAIRO-11，将为西妥昔单抗联合FOLFIRI或FOLFOX方案，以及联合其他靶向药物一线治疗结直肠癌提供更多证据。
　　其他热点
　　截止目前，西妥昔单抗已在全球53个国家和地区获得批准用以治疗结直肠癌，其在中国台湾地区较早获批准上市，台湾卫生研究院癌症研究所所长彭汪嘉康院士和台北医科大学附属医院戴承正医师相继介绍了西妥昔单抗在中国台湾地区的应用经验。其中西妥昔单抗联合化疗用于台湾转移性结直肠癌挽救性治疗的研究被收入2006ASCO论文集。该研究结果显示，西妥昔单抗联合FOLFIRI或FOLFOX4方案的总有效率为64.58%，疾病控制率为77.08%.西妥昔单抗联合化疗能有效治疗转移性结直肠癌，且安全性较好。
　　EGFR在多种肿瘤细胞表面均呈高表达，西妥昔单抗在结直肠癌以外其他肿瘤中的应用也越来越引起重视。默克公司亚太区域医学总监Mueser博士向与会者报告了西妥昔单抗治疗头颈部癌及肺癌的临床研究进展。2006年《新英格兰医学杂志》上发表了西妥昔单抗联合放疗治疗局部晚期头颈部鳞癌的Ⅲ期临床研究。该研究结果显示，西妥昔单抗联合放疗的疗效显著优于单独放疗，患者中位生存期显著延长（49.0个月对29.3个月，P=0.03），死亡危险降低26%.
　　在非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗中，西妥昔单抗也显示出确切疗效。LUCAS研究是顺铂/长春瑞滨方案联合或不联合西妥昔单抗治疗Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的Ⅱ期临床研究。结果显示，化疗联合西妥昔单抗组有效率（35%对28%）和疾病控制率（49%对40%）均高于单纯化疗组，化疗联合西妥昔单抗组中PFS延长（4.8个月对4.2个月），生存时间也延长（8.3个月对7.0个月）。目前西妥昔单抗用于头颈部癌、肺癌和其他癌症的大型临床研究也正在进行中。
　　在结直肠癌二线或三线治疗中：
　　对于不能或不愿接受伊立替康治疗的患者，西妥昔单抗单药是一种可选择的治疗方案；
　　西妥昔单抗联合伊立替康，在客观有效率、疾病控制率、疾病中位进展时间方面显著优于西妥昔单抗单药，而且有延长中位生存期的趋势。
　　在结直肠癌一线治疗中，伊立替康或奥沙利铂为基础的化疗方案加用西妥昔单抗有明确益处：
　　有效率最高达81%；
　　疾病控制率最高达98%；
　　中位生存期最长达33个月；
　　西妥昔单抗的副作用可预见和易处理，具有良好耐受性。
您的位置： &&结直肠癌药品西妥昔单抗：纳入 2015 年浙江省大病保险
2015 年 10 月 25 日，「浙江省西妥昔单抗大病保险启动及肠癌高峰论坛」启动会在中国杭州拉开帷幕。会上不仅围绕「西妥昔单抗大病保险支付范围的相关事宜」展开讨论，并且邀请浙江省内约 100 位知名专家，共同探讨浙江晚期肠癌的治疗未来。结直肠癌是世界性的健康问题，它的发病率和死亡率在恶性肿瘤中分别位居世界第四和中国第五 [1]。随着经济增长，生活方式的改变，中国的结直肠癌发病率快速增长。「通过对浙江省 6 个肿瘤登记地区
年结直肠癌发病、死亡资料进行分析发现，浙江省结直肠癌的发病率和死亡率均呈上升趋势, 在全部恶性肿瘤中发病位列第三，所以应进一步加强结直肠癌的防治工作 [2]。」浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科方勇副主任介绍。大肠癌是常见的恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌。其发病与生活方式、遗传、大肠腺瘤等关系密切。近年来，多学科综合治疗成为结直肠癌的主要治疗模式。浙江省肿瘤医院胃肠内科主任医师应杰儿表示：「在长期观察、临床治疗过程中，医学界逐渐发现同样性别、同样年龄，甚至同样分期的病人，使用同一款药物进行治疗时，疗效差异较大，循证医学证据表明结直肠癌患者存在个体性差异，因此只有实施个体化医疗，针对不同病人选择适合他们的药物，才能提高治愈率和病人的生活质量。K-RAS 基因是第一个可用于结直肠癌靶向治疗药物进行选择的生物标志物，一线治疗方案和制定整体治疗策略至关重要，所有结直肠癌患者在确诊时均应进行 K-RAS 状态检测，通过 K-RAS 检测，实现个体化治疗，让结直肠癌患者获益最大化，精准医疗已成为结直肠癌领域的必然趋势。」浙江大学医学院附属第一医院肛肠外科陈文斌副主任在谈到结直肠癌的治疗方法时表示：「针对结直肠癌的治疗手段，目前手术治疗仍然是大肠癌的唯一根治手段，但结直肠癌因早期诊断率低, 大多数患者在发现时已处于中晚期, 治疗难度大, 单纯的手术治疗不足以达到完全根治的目的，还需要辅助放射治疗和药物治疗，药物治疗包括传统的化疗和靶向治疗，靶向治疗是指抗肿瘤药物靶向性地与肿瘤不同特性靶标位点发生作用而杀死肿瘤细胞，靶向治疗对正常组织影响较小，是目前最理想的治疗肿瘤模式。」结直肠癌的治疗给个人和家庭带来了巨大的经济负担，为进一步减轻浙江省参保人员的大病医疗费用负担，有效提高大病医疗保障水平，现已将结直肠癌治疗药品「西妥昔单抗」纳入大病保险支付范围。浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科袁瑛副主任介绍说：「目前杭州市已率先实施西妥昔单抗的大病医保项目，杭州市的结直肠癌患者从此可节省 60% 的用药费用。此外，大病医保与中华慈善总会西妥昔单抗慈善赠药项目的对接，使患者只需要支付前三个月大病医保报销后的用药费用，三个月后患者可以申请慈善赠药，继续进行西妥昔单抗的治疗。」紧随杭州之后，浙江省包括温州、宁波等十二个统筹地区也将陆续启动西妥昔单抗大病医保政策，这将大大减轻浙江省结直肠癌患者治疗的经济负担，为其提供切实帮助。 默克雪兰诺中国肿瘤事业部负责人余文慧女士表示：将「爱必妥」产品拓展到中国更多的地方，让更多大肠癌患者受益，是公司的重要目标之一。默克将继续与政府机构、非政府机构和医学界紧密合作来实现这一愿景。数据来源：[1]：Globocan2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx[2]：李其龙, 薛峰, 姚开颜, 等. 浙江省肿瘤登记地区结直肠癌流行趋势 [J]. 中国肿瘤, 2014, 02 期:81-86.
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