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西妥昔单抗联合化疗治疗K-Ras野生型转移性结直肠癌的疗效分析
　临床肿瘤学杂志２０１４年６月第１９卷第６期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｊｕｎ．２０１４，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．６　
·５１７·
ｉｍａｂｐｌｕｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｉｎｔｈｅ９０ｐａｔｉｅｎｔｓ，ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｍｅｔａｓｔａｓｅｓｗｅｒｅｏｃｃｕｒｒｅｄｉｎ８２ｃａｓｅｓ（９１ １％）ａｎｄｄｅａｔｈｉｎ６０ｃａｓｅｓ（６６ ７％）．ｔｈｅｒａｐｙ，ｍＰＦＳｗａｓ９ １ｍｏｎｔｈｓａｎｄｍＯＳｗａｓ２７ ６ｍｏｎｔｈｓ．ＩｎｓｅｃｏｎｄｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｍＰＦＳｗａｓ７ ７ｍｏｎｔｈｓａｎｄｍＯＳｗａｓ１４ ５ｍｏｎｔｈ．
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　　【ＫｅｙＷｏｒｄｓ】　Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ；　Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｓｉｓ；　Ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ；　Ｃｏｍｂｉｎｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　　约有２５％的结直肠癌患者初诊时已发生局部和远处转移。针对此类患者的治疗策略主要是以奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶为主的联合化疗为中心的综合治疗，其中双药联合的有效率始终徘徊５０％以上［３］，但因毒副作用大，耐受性差，限制了临床应用。
随着肿瘤研究进入分子靶向时代，给肿瘤的治疗带来新的希望。西妥昔单抗是一种人／鼠嵌合型ｌｇＧ单克隆抗体，它特异性靶向于表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ），从而阻止配体与ＥＧＦＲ的结合，抑制癌细胞的增殖、转移、并促进其凋亡。目前已被美国ＦＤＡ及中国ＳＦＤＡ正式批准用于Ｋ?Ｒａｓ野生型晚期结直肠癌的治疗［４］。近年来ＣＲＹＳＴＡＬ等多项研究证实在一线、二线治疗中西妥昔单抗与化疗联合均结直肠癌中Ｋ?Ｒａｓ野生型约为６０％，其中仅４０％～可提高患者的有效率，并延长其生存期［５］。然而，５３％的患者可在西妥昔单抗的治疗中获益［６］，除Ｋ?Ｒａｓ外，是否存在其他因素影响西妥昔单抗疗效，目前尚不清楚。本研究回顾性分析我院西妥昔单抗联合化疗治疗Ｋ?Ｒａｓ野生型晚期转移性结直肠癌患者的临床资料，总结西妥昔单抗在各线治疗中的疗效和安全性，探讨可能影响西妥昔单抗联合化疗疗效的因素及与预后相关的因素。１　资料与方法
于１０％～４０％［１?２］，而三药联合虽可将有效率提高至
转移灶，且有至少一处可测量评价的靶病灶的病例，临床病例资料记录完整。预计生存期＞３个月；ＥＣＯＧ评分０～２分；心肺、肝肾、骨髓、凝血功能无明显异常；签署知情同意书；所有患者Ｋ?Ｒａｓ基因检测（１２、１３、６１位点）均为野生型，接受西妥昔单抗联合化学治疗至少２～３个周期（２周方案３个周期，３周方案２个周期）。出现下列情况之一者终止治疗：疾病进展、出现不能耐受的不良事件、死亡。记录患者一般情况：包括年龄、性别、原发肿瘤部位、病理分化程度、转移灶部位、转移灶范围、西妥昔单１ ２　治疗方法　西妥昔单抗（爱必妥，默克雪兰诺有限公司产品）首次剂量为４００ｍｇ／ｍ２，输注输注６０ｍｉｎ。治疗前预防性抗过敏处理。联合化疗方案主要包括：（１）含伊立替康为基础的方案，包括ＦＯＬＦＩＲＩ（伊立替康１８０ｍｇ／ｍ２，静滴，第１天；亚叶酸钙２００ｍｇ／ｍ２静滴，第１～２天；氟尿嘧啶２００ｍｇ／ｍ２静脉注射，第１～２天，６００ｍｇ／ｍ２持续泵入４８小时，２周为１个周期）；ＸＥＬＩＲＩ（伊立替康２５０ｍｇ／ｍ２静滴，第１天；卡培他滨片８５０～１２５０ｍｇ／ｍ２口服２／日第１～１４天；３周为１周期）；单药ＣＰＴ?１１（伊立替康１２５ｍｇ／ｍ２静滴３０～９０ｍｉｎ，第１、８天；３周为１周期）。（２）含奥沙利铂为基础的方案，包含ＦＯＬＦＯＸ４（奥沙利铂８５ｍｇ／ｍ２静滴第１天；亚叶酸钙２００ｍｇ／ｍ２静滴第１～２天；氟尿嘧啶４００ｍｇ／ｍ２静脉注射第１～２天，６００ｍｇ／ｍ２持续泵入４８ｈ，２周为１卡培他滨片８５０～１０００ｍｇ／ｍ２，口服，第１～１４天；３周期），ＸＥＬＯＸ（奥沙利铂１３０ｍｇ／ｍ２，静滴，第１天；抗使用线程，联合化疗方案、治疗时间、不良反应等。
１２０ｍｉｎ，此后每周２５０ｍｇ／ｍ２或每２周５００ｍｇ／ｍ２，
１ １　一般资料　收集２００７年５月至２０１２年５月中国人民解放军总医院经病理组织学确诊为结直肠腺癌或黏液腺癌，通过ＣＴ或ＭＲＩ检查证实存在
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西妥昔单抗联合化疗治疗K-Ras野生型转移性结直肠癌的疗效分析_基础医学_医药卫生_专业资料。? 516? 201 4年 6月第 1 9卷第 6期 Chinese Clinical Oncologv,...结论 : 西妥昔单抗联合 FOLFIRI 化疗方案 治疗 K-Ras基 因野生型转移 性结 直肠癌近期疗效显著 , 毒副反应较单 用FOLFIRI 方案无明显增加 , 患者可以耐受。 ...K-ras 基因突变率为 P=39%(95% CI: 37%~44%); K-ras 野生型和突变型...突变状态与西妥昔单抗联合化疗治疗转移性结直 肠癌的疗效进行分析,研究结果显示K...西妥昔单抗联合mFOLFOX6一线治疗k-ras野生型结直肠癌肝转移临床疗效观察_基础医学_医药卫生_专业资料。中华临床 医 师杂 志f 电子 版)201 3年1O 月第 7卷第...西妥昔单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌疗效分析_临床医学_医药卫生_专业资料。同等...Scorpions ARMS),检测K-RAS 基因12、13密码子突变;K-RAS野生型检测结果图示见...等.西妥昔单抗治疗进展性结直肠癌的疗效与KRAS基因...亚组分析发现支持治疗组中KRAS突变型和野生型的OS、...HartmannJ1r,eta1.K-RASstatus and efficacy...西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的最佳配伍化疗方案——...对0例KRAS野生型患者的分析发 现,FLOX联合西妥...但对K R A S 突变型患者,西 妥昔单抗 联合 ...聚焦2015CSCO | 李进教授：晚期结直肠癌的精准医学治疗
聚焦2015CSCO | 李进教授：晚期结直肠癌的精准医学治疗
2005年，美国学者对11项Ⅲ期临床研究进行了荟萃分析，共纳入5768例患者，结果显示，晚期结直肠癌整个治疗过程中5-FU LV、伊立替康和奥沙利铂的患者的生存期最长。
分子靶向治疗给我们带来了什么？
　　2005年，美国学者对11项Ⅲ期临床研究进行了荟萃分析，共纳入5768例患者，结果显示，晚期结直肠癌整个治疗过程中用过所有3个有效细胞毒性药物（5-FU/LV、伊立替康和奥沙利铂）的患者的生存期最长。当时分析发现结直肠癌最长的生存期仅为21个月。
　　2014年ASCO的全体大会公布的CALGB80405研究，以总生存（OS）期为主要研究终点，头对头比较化疗+西妥昔单抗与化疗+贝伐珠单抗。该研究结果显示，到2014年结直肠癌患者的生存期已经延长到了29.9个月。由于近10年来，在结直肠癌的化疗领域没有明显的进展，因此患者生存期的延长应该说是分子靶向药物进展带来的结果。
如何选择分子靶向药物？
　　2013年欧洲癌症大会上公布的FIRE-3研究是一项&头对头&比较FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型mCRC患者疗效的多中心、随机对照Ⅲ期临床　　优于FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗。研究共纳入592例既往未接受过治疗的KRAS野生型mCRC患者，按1︰1的比例随机分组，分别给予FOLFIRI联合贝伐珠单抗治疗（295例）或FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗（297例）。研究主要终点是研究者评估的意向治疗（ITT）人群的ORR，次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、一线治疗失败时间（TFS）、缓解程度、安全性和潜在可切肝转移灶的二次切除率。
　　结果显示，在RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者中，与贝伐珠单抗+ FOLFIRI （5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）＋伊立替康）相比，西妥昔单抗+ FOLFIRI一线治疗使患者中位总生存期（OS）显著延长7.5个月。而在RAS突变型患者中，两组的中位OS相似。
　　2014年公布的&FOLFIRI/mFOLFOX6联合贝伐珠单抗对比西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌的III期研究&（CALGB/SWOG 80405）是一个mCRC一线治疗中两种靶向治疗&&西妥昔单抗和贝伐珠单抗的头对头研究。共纳入1140例KRAS基因第2外显子12/13密码子野生型的转移性结直肠癌初治患者，随机接受化疗联合西妥昔单抗(Cet组)或化疗联合贝伐珠单抗（Bev组）的一线治疗，主要研究终点是OS。结果显示，联合贝伐珠单抗组患者的生存期为26.9个月，但是联合西妥昔单抗组患者的生存率达到了30.1个月。基于该研究结果，西妥昔单抗被指南重新纳入可以联合治疗的推荐方案中。
　　基于上述两项研究的结果间存在一定的差异，提示我们，所谓的精准医学更重要的是应该发现其背后可能存在的精准机制。
分子亚型对靶向药物的指导意CRYSTAL研究将EGFR表达的mCRC患者随机分入西妥昔单抗+mFOLFRI组合和mFOLFRI组。结果发现，历时6个月花费近50万元人民币的治疗仅延长0.9个月的PFS，情况并不令人满意。研究者在了解K-ras基因之后，对该项进行了亚组分析，结果发现，若患者为K-ras外显子12/13野生型，则西妥昔单抗联合治疗可使其OS延长3.5个月，即只有K-ras野生型的患者才能从西妥昔单抗的联合治疗中获益。由此可见，分子分型对靶向药物的应用非常重要&
　　至此，K-ras的故事并没有结束，扩大RAS分析是否会改变西妥昔单抗的治疗结果？CRYSTAL研究中666例K-ras密码子12/13野生型肿瘤患者中仅430例可评估RAS状态，其他RAS突变率达到14.7%，并且K-ras和N-ras均可出现突变。如果对所有RAS野生型的患者情况进行分析则可发现，西妥昔单抗联合治疗可使患者总生存率延长8.2个月。由此可见，RAS基因型的检测对于结直肠癌的治疗非常重要。
　　但是，不容忽视的是，约50%的结直肠癌患者是RAS基因突变的患者，对于这些患者该如何治疗？1971年Folkman提出了肿瘤血管假说，即每个恶性肿瘤都是由血管来供应的，如果没有血管的供应也就不存在恶性肿瘤，这一假说在后来的研究中逐步得到了证实。因此，抗血管生成药物的研究开始进入临床医生的眼界。&
　　AVF2107g研究是贝伐珠单抗首例针对转移性结直肠癌（mCRC）的Ⅲ期临床研究。该研究将未经治疗的mCRC患者随机分至接受伊立替康（Iri）+5氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙（CF）（IFL）+贝伐珠单抗（5 mg/kg，每2周1次）治疗组和接受IFL+安慰剂治疗组，主要研究终点为OS。研究结果显示，患者中位PFS与中位OS在贝伐珠单抗组均较安慰剂组高（P &0.001）。
　　VELOUR 研究为FOLFIRI 联合或不联合阿柏西普（Aflibercept）治疗mCRC 患者的二线研究。研究纳入转移性结直肠癌一线化疗方案失败的不可切除的mCRC 患者，随机分配至阿柏西普（4mg/kg）+FOLFIRI方案组和安慰剂+FOLFIRI方案组，治疗至疾病进展（PD），主要研究重点为OS，次要研究终点为PFS、ORR和安全性。结果显示，阿柏西普联合FOLFIRI方案治疗既往接受一线化疗方案治疗失败的mCRC患者带来显著的OS与PFS获益。该结果再次说明了抗血管生成的分子靶向药物的临床有效性。
　　CONCUR研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。研究纳入来自亚洲（ 中国大陆、中国香港、中国台湾、韩国和越南）的25家中心的204例患者，在三个月内接受过标准治疗疾病进展的IV期结肠或直肠癌患者，按2:1随机分为两组，分别接受最佳支持治疗加每日口服瑞戈非尼160 mg或安慰剂，每4周为一个用药周期，前3周持续用药。患者必须接受至少二线的既往转移性结直肠癌治疗，其中包括氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康。既往治疗可包括抗-VEGF（血管内皮生长因子）治疗或抗EGFR（表皮生长因子受体）治疗，但非必须。患者持续用药直至疾病进展、毒性不可耐受或撤回知情同意。主要终点为OS，次要终点包括PFS、肿瘤反应、DCR及安全性。结果显示，瑞戈非尼可使接受标准治疗后肿瘤仍处于进展期的亚洲转移性结直肠癌患者的OS获得明显提高。
　　由此可见，抗血管生成靶向治疗药物已经在结直肠癌的治疗中奠定了重要地位。但是，我们也要清楚的认识到血管靶向药物在结直肠癌中的应用也存在个体化治疗的概念。因为，在血管生成的过程中不仅有VEGF，还有血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和胰岛素样生长因子（IGF）等的作用。
结直肠癌RAS问题之后，VEGF怎么办？
　　程序性死亡受体1（PD-1）的发现解决了我们的踌躇不前。LBA100研究，旨在探索错配修复（MMR）基因状态指导下的抗PD-1免疫治疗在晚期癌症的价值。该Ⅱ期临床研究纳入已经接受目前所有标准治疗后失败的晚期病例，根据MMR状态将患者分为3组，包括MMR突变的结直肠癌（CRC）、MMR正常的CRC以及dMMR的其他肿瘤，并给予抗PD-1免疫治疗药物pembrolizumab 10 mg/kg，每2周给药。主要研究终点是20周时的免疫相关的客观反应率（ORR）和PFS。结果显示，PD-1抑制剂能够显著延长结直肠癌晚期患者的PFS。这为我们在结直肠癌的精准医学治疗方面提供了新的靶点，也是结直肠癌生物标志物探索方面的重大发现，因为，迄今为止发现的结直肠癌标志物均为负性标志物，并且K-ras/N-ras/BRAF突变只能预示对某种靶向药物治疗的无效。
　　但是，我们也应该看到，并不是所有的MMR缺陷的患者（CRC）都有效，也不是所有的MMR无缺陷的患者都无效，这需要我们进一步思考精准医学究竟有多精准的问题。
为什么会出现疗效的差异呢？
　　即使在同一个肿瘤里，并非所有的肿瘤细胞都是均质性的，我们也已逐渐的意识到肿瘤细胞的异质性是给我们带来治疗困惑的重要因素，因为在一个肿瘤里可能存在不同的肿瘤亚组，肿瘤在生长过程中不断的出现基因突变。精准医学面临的最大挑战是我们现在已经发现肿瘤存在300多个基因突变，且这些突变与肿瘤的发生和发展有关。那么，我们在药物研发方面是否能够做到针对每一个靶点研发一种药物？精准医学面临的问题和挑战还很多！
　　目前，我们在结直肠癌精准医疗方面最重要的突破是，2014年我们将结直肠癌分成了5类（CMS1~4以及未分组），按此分类，可以根据基因突变和患者的特点将其分成亚组，而这些亚组对延长患者的生存期有意义。尽管我们在结直肠癌的精准医学方面已经做了一些工作，但是距离真正的精准还有一段距离，这需要我们所有的医务工作者一起努力！
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