概述/原发性醛固酮增多症
原发性醛固酮增多症（简称原醛症），是由于肾上腺皮质发生病变从而分泌过多的醛固酮，导致水钠潴留，血容量增多，肾素-血管紧张素系统的活性受抑制，临床表现为高血压、为主要特征的综合征。大多数是由肾上腺醛固酮腺瘤引起，也可能是特发性醛固酮增多症。
症状类型/原发性醛固酮增多症
肾上腺皮质腺瘤1、醛固酮瘤，最多见，约占原症的60％-90％，多见一侧腺瘤，直径多在 3cm以下，大多介于1-2cm，包隔完整，切面呈现金黄色，有大量透明细胞组成，电镜下，瘤细胞先粒体呈小板状显示小球带细胞的特征，极少数为双侧瘤子，醛固酮瘤的成因不明，患者血浆固酮浓度与血浆ACTH昼夜节律呈平行。2、特发性醛固酮增多症（特症），本症为成人原症第二多见的类型，约占10％-40%双侧肾腺小球带增生，有时伴结节，病因还不明确，有以下可能因素，血管紧张素Ｉ的作用被加强，在静滴血管紧张素Ｉ后，醛固酮分泌增多的反对较正常和醛固酮患者为强，于特症患者血管紧张素转换酶抑制剂可使醛固酮分泌减少，高血压减轻，低血钾上升，而于醛固酮患者，作用不明显，促进固酮分泌的因子，ACTH前体物（POMC）N端肽的一个片断，即人赖氨基r3-MSH（促黑素细胞素），为一糖肽段（50-76位）可兴奋固酮分泌，作为较ACTH为强，特症患者可测得高浓度的免疫活性r—MSH，而固酮瘤患者浓度甚低此外，尿中曾则出兴奋固酮分泌的，分子良介于，人尿，血、垂体中皆可侧到，在切除垂体后降低，此于特症患者明显增高，还发现特症患者血中β内肽浓度也升高，以上研究提示特症中释放兴奋固酮的因子，血清素拮抗药赛啶可使特别是症患者固酮分泌减少，提示在本型中存在者经血清素介导的兴奋固酮的分泌的因素。3、少见内分泌大量固酮的肾上腺皮质癌，往往还分泌糖皮质，雄激素肿瘤体积大，直径多在3cm以上，切面常显示出血，坏死，肿瘤的恶性性质在细胞学上常难以确定，转移灶的存在得以确诊。4、异位的分泌固酮的肿瘤，少见，可发生肾内的肾上腺残余或。5、糖皮质类固醇可抑制性固酮增多症，多见于青少年男性，可为家族或散发与ACTH昼夜节律平行，用生理代替性的糖皮质固醇数周后可使醛固酮分泌量、血压、血钾恢复正常，近年证实本病的发病机制同源间物质发生不等交换，产生一种11β羟化醛固酮合成酶合体，11β羟化酶端调节区固酮合成酶的编码。序列的相合，已直编码11β羟化酶与固酮合成酶的基因皆位于第8号，二者编码区的DNA有95％相同，正常时醛固酮合成酶在肾上腺小球带表达，11β羟化酶束装代表大，后者受ACTH兴奋性调控。原醛病人因其肾素分泌被抑制可并发一种相对良性的高血压，如高血压长期持续存在，可致心，脑，肾损害，长期低血钾也可致心脏受累，严重者可致心室颤动，据报道在58例原醛病人中34%的病人有心血管并发症，15.5%的病人发生脑卒中，其中6.9%为脑梗死，8.6%为脑出血，并发高心病者9.4%，尿毒症1.9%，脑卒中13.2%(脑梗死5.79%，脑出血9.4%)。
临床表现/原发性醛固酮增多症
不论何种病因或类型的原醛症，其临床表现均是由过量分泌醛固酮所致。原醛症的发展可分为以下阶段：①早期：仅有高血压期，此期无低血钾症状，醛固酮分泌增多及肾素系统活性受抑制，导致血浆醛固酮/肾素比值上升，利用此指标在高血压人群中进行筛查，可能发现早期原醛症病例；②高血压、轻度钾缺乏期：血钾轻度下降或呈间歇性低血钾或在某种诱因下（如用利尿剂、或因腹泻）出现低血钾；③高血压、严重钾缺乏期：出现肌麻痹。１．高血压
是原醛症最常见的首发症状，临床表现酷似原发性高血压，有头痛、头晕、乏力、耳鸣、弱视等在门诊内科就诊。可早于低钾血症2～7年前出现，大多数表现为缓慢发展的良性高血压过程，呈轻～中度高血压（150～170/90～109mmHg），随着病程、病情的进展，大多数患者有舒张期高血压和头痛，有的患者舒张压可高达120～150mmHg。少数表现为恶性进展。严重患者可高达210/130mmHg，对降压药物常无明显疗效。眼底病变常与高血压程度不相平行，但同样可引起心、脑、肾等靶器官损害，如左心室肥厚、心绞痛、左心功能不全、冠状动脉瘤和主动脉夹层；一过性脑缺血发作或脑卒中、视网膜出血；肾功能不全等。原醛症患者虽以水、钠潴留血容量增加引起血压增高，但因“脱逸”现象的产生，使原醛症多数患者高血压呈良性经过且不出现水肿。APA患者夜间血压呈“勺形”下降，似乎仍存在昼夜节律。GRA型患者常有母系高血压病史。２．低血钾
在高血压病例中伴有自发性低血钾，且不明原因尿钾异常增高者，应首先考虑原醛症的诊断。血钾在疾病早期可正常或持续在正常低限，临床无低钾症状，随着病情进展，病程延长，血钾持续下降，80%～90%患者有自发性低血钾，在APA型患者中较为突出，而在IHA和地塞米松可抑制型的原醛症患者中可不明显甚至缺如。部分患者血钾正常，但很少&4.0mmol/L，进高钠饮食或服用含利尿剂的降压药物后，诱发低血钾发生。３．神经肌肉功能障碍（1）肌无力（典型者为周期性麻痹）：诱因为劳累、久坐、利尿剂、呕吐、腹泻。常见在下肢，可累及四肢，呼吸、吞咽困难，低钾程度重、细胞内外钾浓度差大者症状愈重。（2）肢端麻木、：游离钙和血镁（随尿排出过多）减低。严重低钾血症时，神经肌肉应激性降低，手足搐搦不明显，补钾后加重。４．心脏表现（1） 为低血钾表现：QT延长、T波增宽、减低、倒置，U波上升。（2） ：期前收缩(室性早搏多见)、室上性心动过速。５．糖耐量减低表现为低血钾、Ｂ细胞释放减少和糖耐量减低。６．肾脏表现（1）慢性失钾；肾小管上皮细胞空泡变性；（2）浓缩功能下降、多尿、夜尿增加；尿蛋白增多(低钾性)；（3）常并发尿路感染。
检查/原发性醛固酮增多症
原发性醛固酮增多症1.一般检查
（1）低血钾&大多数患者血钾低于正常，多在2～3mmol/L，也可低于1mmol/L，低钾呈持续性。
（2）高血钠&轻度增高。
（3）碱血症&细胞内pH下降，细胞外pH升高，血pH和二氧化碳结合力在正常高限或轻度升高。
（4）尿钾高&与低血钾不成比例，在低钾情况下每天尿钾排泄量仍&25mmol。胃肠道丢失钾所致低钾血症者，尿钾均低于15mmol/24h。
（5）尿比重及尿渗透压降低：肾脏浓缩功能减退，夜尿多大于750ml。2.血浆醛固酮（PAC）、肾素活性（PRA）测定及卧、立位试验
因为原醛症和原发性高血压患者的血浆醛固酮水平有重叠，目前大多数学者提出用血浆醛固酮与肾素活性的比值（PAC/PRA）来鉴别原醛症与原发性高血压，若PAC（ng/dl）/PRA（ng/ml·h）&25，高度提示原醛症的可能，而PAC/PRA≥50则可确诊原醛症。3.尿醛固酮水平测定
正常人在普食条件下尿醛固酮排出量为9.4～35.2nmol/24h，原醛症患者明显升高。4.生理盐水滴注试验
患者卧位，静脉滴注0.9%生理盐水，按300～500ml/h速度持续4h正常人及原发性高血压患者，盐水滴注4h后，醛固酮水平被抑制到277pmol/L（10ng/dl）以下，血浆肾素活性也被抑制。原醛症，特别是皮质醛固酮瘤患者，血浆醛固酮水平仍大于277pmol/L（10ng/dl），不被抑制。但肾上腺皮质球状带增生患者，可出现假阴性反应，即醛固酮的分泌受到抑制。但应注意对血压较高及年龄较大、心功能不全的患者应禁做此试验。5.卡托普利（开博通）试验
正常人或原发性高血压患者，服卡托普利后血浆醛固酮水平被抑制到416pmol/L（15ng/dl）以下，而原醛症患者的血浆醛固酮则不被抑制。6.安体舒通试验（螺内酯）
醛固酮增多症患者，一般服药1周以后血钾上升，血钠下降，尿钾减少，症状改善。继续服药2～3周多数病人血压可以下降，血钾基本恢复正常，碱中毒纠正。此试验只能用于鉴别有无醛固酮分泌增多，而不能鉴别醛固酮增多是原发还是继发。7.钠负荷试验
低钠试验原醛患者尿钾排量明显减少，低血钾及高血压减轻。尿钠迅速减少与入量平衡，肾素活性仍然受抑制；高钠试验正常人及高血压病人血钾无明显变化，原醛症患者血钾可降至3.5mmol/L升以下，症状及生化学改变加重，血浆醛固酮仍高于正常。8.血浆18-羟皮质酮（18-OH-B）测定
肾上腺皮质醛固酮分泌瘤患者血浆18-OH-B（醛固酮的前体）水平明显增高，多&2.7mmol/L（100ng/dl），而特发性醛固酮增多症和原发性高血压患者则低于此水平。
诊断/原发性醛固酮增多症
原发性醛固酮增多症的诊断高血压患者，尤其是儿童、青少年患者，大都为继发性高血压，其中包括原醛症；高血压患者如用一般降压药物效果不佳时，伴有多饮、多尿，特别是伴有自发性低血钾及周期性瘫痪，且麻痹发作后仍有低血钾或心电图有低钾表现者；高血压患者用排钾利尿剂易诱发低血钾者；应疑有原醛症的可能，须作进一步的检查予以确诊或排除。由于许多药物和激素可影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调节，故在检查前须停服所有药物，包括螺内酯和雌激素6周以上，赛庚啶、吲哚美辛、利尿剂2周以上，血管扩张剂、钙通道拮抗药、拟交感神经药和肾上腺素能阻滞药1周以上。个别病人如血压过高，在检查期间可选用、胍乙啶等药物治疗，以确保患者的安全。原醛症的诊断，应首先确定原醛症是否存在，然后应确定原醛症的病因类型。确诊条件如能证实患者具备下述三个条件，则原醛症可以确诊。
（1）低血钾及不适当的尿钾排泄增多：实验室检查，大多数患者血钾在2～3mmol/L，或略低于3.5mmol/L，但病程短且病情较轻者，血钾可在正常范围内。如将血钾筛选标准定在低于4.0mmol/L，则可使诊断敏感性增至100%，而特异性下降至64%；血钠多处于正常范围或略高于正常；血氯化物正常或偏低。血钙、磷多正常，有手足搐搦症者游离Ca2常偏低，但总钙正常；血镁常轻度下降。（2）醛固酮分泌增高及不受抑制：由于醛固酮分泌易受体位、血容量及钠浓度的影响，因此单独测定基础醛固酮水平对原醛的诊断价值有限，需采用抑制试验，以证实醛固酮分泌增多且不受抑制，则具有较大诊断价值。（3）血浆肾素活性降低及不受兴奋：血、尿醛固酮水平增加和肾素活性的降低是原醛症的特征性改变。但肾素活性易受多种因素影响，立位、血容量降低及低钠等均能刺激其增高，因此单凭基础肾素活性或血浆醛固酮浓度（ng/dl）与血浆肾素活性[ng/（ml·h）]的比值（A/PRA）的单次测定结果正常，仍不足排除原醛症，需动态观察血浆肾素活性变化，体位刺激试验（PST）、低钠试验，是目前较常使用的方法，它们不仅为原醛症诊断提出依据，也是原醛症患者的病因分型诊断的方法之一。
鉴别/原发性醛固酮增多症
原发性醛固酮增多症室上性心动过速1.原发性高血压
本病使用排钾利尿剂，又未及时补钾，或因腹泻、呕吐等病因出现低血钾，尤其是低肾素型患者，需作鉴别。但原发性高血压患者，血、尿醛固酮不高，普通降压药治疗有效，由利尿剂引起低血钾，停药后血钾可恢复正常，必要时结合上述一些检查不难鉴别。2.继发性醛固酮增多症
是指由于肾素-血管紧张素系统激活所致的醛固酮增多，并出现低血钾。应与原醛症相鉴别的主要有：
（1）肾动脉狭窄及恶性高血压&此类患者一般血压比原醛症更高，病情进展快，常伴有明显的视网膜损害。恶性高血压患者往往于短期内发展为肾功能不全。肾动脉狭窄的患者约1/3在上腹正中、脐两侧或肋脊角区可听到肾血管杂音、放射性肾图、静脉肾盂造影及分侧肾功能检查，可显示病侧肾功能减退、肾脏缩小。肾动脉造影可证实狭窄部位、程度和性质。另外，患者肾素-血管紧张素系统活性增高，可与原醛症相鉴别。（2）失盐性肾炎或肾盂肾炎晚期&常有高血压伴低血钾有时与本症不易区别，尤其是原醛症后期有上述并发症者。但肾炎或肾盂肾炎晚期往往肾功能损害严重，伴酸中毒和低血钠。低钠试验不能减少尿钾，血钾不升，血压不降。螺内酯试验不能纠正失钾与高血压。血浆肾素活性增高证实为继发性醛固酮增多症。3.其他肾上腺疾病
（1）皮质醇增多症&尤其是腺癌或异位ACTH综合征所致者，但有其原发病的各种症状、体征及恶病质可以鉴别。
（2）先天性肾上腺皮质增生症&如11β-羟化酶和17α-羟化酶缺陷者都有高血压和低血钾。前者高血压、低血钾系大量去氧皮质酮引起，于女性引起男性化，于男性引起性早熟，后者雌雄激素、皮质醇均降低，女性性发育不全，男性呈假两性畸形，临床上不难鉴别。4.其他
假性醛固酮增多症（Liddle综合征）、肾素分泌瘤、Batter综合征、服甘草制剂、（生胃酮）及避孕药等均可引起高血压和低血钾。血浆肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮系统检查，现病史和家族史有助于鉴别。
治疗/原发性醛固酮增多症
原发性醛固酮增多症治疗药物原醛症的治疗取决于病因。APA应及早手术治疗，术后大部分患者可治愈。PAH单侧或次全切除术亦有效，但术后部分患者症状复发，故近年来，有多采用药物治疗的趋向。APC早期发现、病变局限、无转移者，手术可望提高生存率。IHA及GRA宜采用药物治疗。如临床难以确定是腺瘤还是增生，可行手术探查，亦可药物治疗，并随访病情发展、演变，据最后诊断决定治疗方案。1.手术治疗
为保证手术顺利进行，必须作术前准备。术前应纠正电解质紊乱、低血钾性碱中毒，以免发生严重。2.药物治疗
凡确诊IHA、GRA、及手术治疗效果欠佳的患者，或不愿手术或不能耐受手术的APA患者均可用药物治疗。IHA的治疗可选用以下药物：
（1）醛固酮拮抗药&螺内酯是原醛症治疗的首选药物，它与肾小管细胞质及核内的受体结合，与醛固酮起竞争性抑制作用，致使潴钾排钠。当体内醛固酮过多时，螺内酯作用特别明显，但醛固酮的合成不受影响，用药期间，醛固酮的含量不变。
（2）钙通道阻滞药&可抑制醛固酮分泌，并能抑制血管平滑肌的收缩，减少血管阻力，降低血压。
（3）血管紧张素转换酶抑制剂&可使醛固酮分泌减少，改善钾的平衡并使血压降至正常。临床常用的有卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利等，具体用法同高血压的治疗。常见的不良反应有咳嗽、皮疹、头痛、胃肠道不适等。本药与保钾利尿药合用时可引起高血钾，应慎重。
（4）抑制醛固酮合成的药物&氨鲁米特（氨基导眠能），能阻断胆固醇转变为孕烯醇酮，使肾上腺皮质激素的合成受抑制。，为咪唑衍生物，大剂量时可阻断细胞色素P450酶，干扰肾上腺皮质的11β-羟化酶和胆固醇链裂酶活性，可使原醛症患者醛固酮显著减少，血钾及血压恢复正常。但不良反应较大，长期应用有待观察。
（5）垂体因子抑制剂&赛庚啶为血清素抑制剂，可抑制垂体POMC类衍生物的产生，使患者醛固酮水平明显减低，用于治疗增生型原醛症。但对血钾和血压及长期疗效仍待观察。有的作者试用醛固酮刺激因子（ASF）制剂或鸦片素拮抗剂治疗IHA。
（6）糖皮质激素&地塞米松对GRA患者有效。适宜剂量可长期服用。必要时可加用一般降压药。用药后可使血压、血钾、肾素和醛固酮恢复正常，使患者长期维持正常状态。用药期间需定期测血电解质、注意血钾变化及药物不良反应。
（7）肾上腺醛固酮癌&大多数APC患者确诊时癌细胞已发生广泛转移，可考虑使用大剂量顺铂治疗。
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贡献光荣榜难治性高血压的诊断和治疗
作者：清热解毒2号
病例介绍患者，男，70岁，既往有慢性肾脏病（3期）及血脂异常，转诊至高血压门诊排除难治性高血压。高血压病史31年，5-6年前血压控制良好。初始治疗药物为替米沙坦、氢氯噻嗪、阿替洛尔。尽管药物服用到最大剂量，但患者血压仍波动于185-210/90-100mmHg，随后加用阿利吉仑、氨氯地平，但血压仍未控制，后因出现下肢水肿，患者拒绝服用氨氯地平。随后更改处方为：缬沙坦160mg 一日一次；依普利酮 50mg一日两次；卡维地洛 25mg 一日两次；肼苯哒嗪 100mg 一日三次；可乐定 0.1mg 一日两次；布美他尼 1mg 一日一次，但家庭自测血压仍大于180/90mmHg。患者未服用非甾体类抗炎药或植物添加剂，每日饮食中未添加盐，但定期在意大利餐馆就餐，既往无失眠或打鼾。2006年常规肾血管造影未见肾动脉狭窄。自诉服药依从性好，且门诊就诊前均未漏服药物。坐立位试验显示，坐位血压180/90mmHg，心率59次/分；立位血压202/91mmHg，心率54次/分。四肢脉搏均相同，无腹水或颈静脉充盈，双侧脚踝出现非凹陷性水肿，血清钾3.5mmol/L，估计肾小球滤过率（eGFR）为48 mL/min/1.73m2 。 患者血钾位于正常低限，考虑原发性醛固酮增多症，因此，在原发性醛固酮增多症诊断试验前，患者的药物再次调整。服用药物中，已知可影响血循环肾素和醛固酮水平的药物有依普利酮、缬沙坦和布美他尼，停用上述药物，更换为多沙唑嗪、肼苯哒嗪、卡维地洛，可乐定继续服用。停用依普利酮、缬沙坦和布美他尼6周后，行醛固酮增多症筛查试验。 试验发现，血清醛固酮明显升高至52ng/dL (正常值&16 ng/dL，换算为pmol/L乘以 27.75）。血浆肾素活性被抑制程度低于可检测最低限1 ng/mL/h（正常为1 ng/mL/h）。盐水负荷试验显示血清醛固酮仍为26ng/dL，腹部CT平扫示双侧肾上腺结节大小为8-10mm，无恶性征象。但肾上腺静脉抽血检测显示右侧肾上腺醛固酮分泌明显大于左侧。右侧肾上腺切除后患者血压明显改善，服用两种药物就可将血压控制低于140/90mmHg。难治性高血压的定义和发病 根据JNC7的定义，难治性高血压是指在尽管使用了包括3种或3种以上（包括1种利尿剂）合适剂量的降压药后，血压仍未达到140/90mmHg。2008年美国心脏协会（AHA）的立场声明则定义为使用至少3种降压药后血压仍未控制，或使用至少4种降压药后血压才得到控制。 过去几十年来，美国难治性高血压的患病率未发生明显变化，但服用3种以上药物仍未控制的高血压的患病率几乎翻了1番，在接受治疗的高血压患者中，难治性高血压患病率从年的16%上升到年的28%。 根据年全国健康及营养调查估计，在治疗及未治疗的高血压人群中，13%的患者符合JNC 7难治性高血压的定义，21%的高血压患者符合AHA难治性高血压定义。已有研究发现，难治性高血压可增加心血管疾病并且与情绪压力有关。 难治性高血压的发病机制仍不明确，但似乎与多种因素相关。流行病学研究显示，高龄、肥胖、肾功能不全及糖尿病均与难治性高血压有关。难治性高血压患者通常会出现全身血管阻力升高、血浆容量扩大但心输出量正常。这种异常血流动力学模式的机制仍然未知，但有研究发现，大部分难治性高血压患者的的循环醛固酮水平升高、血浆肾素活性受抑制。 本文中，来自德克萨斯大学西南医学中心的Wanpen Vongpatanasin讨论了与未控制的高血压相关的多种因素，并且分析了难治性高血压的药物及非药物干预措施的有效性。全文在线发表于6月4日的《美国医学会杂志》。1.白大衣高血压及假性高血压的评估1.1白大衣效应 在诊断难治性高血压之前，临床医师必须排除白大衣效应及未遵嘱服药导致的血压升高。接受降压药治疗期间，家庭自测血压或24小时动态血压正常，单凭诊室血压升高而诊断难治性高血压或可导致临床医生诊断错误。据近期的一项研究估计，在接受至少3种降压药治疗的诊室血压升高的患者中，白大衣高血压的比例高达30%，白大衣高血压通常定义为诊室血压≥140/90mmHg，但24小时动态血压为正常的130/80mmHg。 多项基于人群的研究发现，白大衣效应个体的心血管事件低于难治性高血压患者，其心血管事件发生率与血压控制良好的高血压患者相似。然而，白大衣高血压患者的预后差于血压正常人群。建议对白大衣高血压患者进行持续家庭自测血压或反复动态血压监测，因为随访3-6个月后发现，有20%-25%的患者或许会进展为真正的难治性高血压（服用至少3种药物后诊室血压及24小时血压仍未控制）。1.2依从性差 未遵嘱服用降压药是假性难治性高血压的另一个原因。患者的药物依从性可根据自我报告、药片数量及处方填充率监测。高估的自我报告依从性较药盒的电子监测（记录药盒开启的日期和时间）高出了80%。同样，药片数量监测依从性的准确率只占到电子药盒监测的50-70%。在使用问卷调查或药店处方数据的研究中，认为有难治性高血压患者的药物治疗不依从比例占到了8%-40%。 当使用更敏感的血清药物监测技术时，药物治疗不依从的比例占到了50%-60%。因此，内科医师在治疗难治性高血压患者时必须高度关注患者的药物治疗不依从。 在美国，临床中大多数降压药的血清水平均可通过化验测出，且化验费用被大部分健康保险计划覆盖。电子药盒仅限研究机构使用，临床中还未使用。 因此，当患者就诊时未带药盒或药店缺乏相关数据时，治疗药物血清检测有可能成为依从性评估的可行选择。一旦药物不依从性确定，应尽力排除障碍，使患者遵嘱服药。患者依从性差的原因有降压药（特别是复方药）副作用、经济原因或认知障碍。医师应制定相关计划，对患者因人制宜，以提高患者的依从性。2.生活方式干预2.1限制钠盐摄入 建议所有的难治性高血压患者改善生活方式，以降低血压。钠摄入是难治性高血压的一项主要原因。一项关于临床试验的Meta分析发现，每天限制钠摄入约1.7g可使轻度无并发症高血压患者的诊室血压下降5/3 mmHg，限钠的降压效应在难治性高血压患者中尤为显著。一项研究发现，每日限钠摄入减至1.1g可使未控制血压患者（服用含利尿剂的3种降压药）的24小时动态血压降低23/9mmHg。 但美国人每日摄钠量远高于推荐水平，达到8.5g/d（中国居民每天的盐摄入量为人均10.6g）。在美国，约有75%的钠摄入来自加工食品或餐馆食物。约有25%的摄钠通过添加到食物中获得。应建议患者仔细阅读食物的营养标签，这对限钠和优化血压控制至关重要。2.2体力运动 在难治性高血压患者中，超过40%的患者体育锻炼不足。指南建议高血压患者每周的大部分时间进行至少30分钟/天的有氧运动。近期一项对难治性高血压患者的随机试验显示，与久坐不动的患者相比，参加持续8-12周、每周3次的跑步机锻炼计划可明显降低动态血压6/3mmHg。因此，应鼓励大部分难治性高血压患者进行有氧运动。3.继发性高血压 继发性高血压占所有高血压的5%-10%。但许多继发性高血压患者较无并发症高血压患者更容易发生难治性高血压。30%-40%的高血压及60%-70%的难治性高血压患者合并阻塞性睡眠呼吸暂停。5%-10%的高血压及7%-20%的难治性高血压患者有原发性醛固酮增多症。
疾病比例（%）诊断治疗证据等级阻塞性睡眠呼停60-70多导睡眠图持续气道正压通气高原发性醛固酮增多症7-20血清醛固酮及血浆肾素活性螺内酯、依普利酮或外科手术高肾动脉狭窄2-24双功能多普勒超声、计算机断层 血管成像或磁共振血管成像部分患者可行肾动脉再血管化高肾实质性高血压1-2血肌酐治疗潜在病因高药物或酗酒2-4既往病史停止相关药物中等甲状腺疾病＜1促甲状腺激素、游离甲状腺激素根据潜在疾病情况中等
3.1原发性醛固酮增多症 原发性醛固酮增多症的筛查试验包括血浆肾素活性测试和血清醛固酮水平。患者在服用大多数降压药时均可进行这两项检测，但检测前须停用盐皮质激素受体拮抗剂及直接肾素抑制剂，但在盐水负荷试验确认醛固酮负荷后的水平时，须在停用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻滞剂2-3周后进行，而盐皮质激素受体拮抗剂需要4-6周。 试验时血钾应尽可能维持在4mmol/L，因为低钾可能影响醛固酮的释放，从而得到假阴性结果。在试验期间，患者的降压方案应更换为对肾素—血管紧张素—醛固酮系统影响最小的药物，如钙离子通道阻滞剂、肼苯哒嗪和α受体阻滞剂。更换药物期间需对患者密切随访，防止降压药撤药后引起血压急剧升高。 肾素处于被抑制水平且血清醛固酮升高（＞15 ng/dL）的患者则须进一步行盐水负荷试验（4小时内静脉滴入生理盐水2L）或内分泌学会推荐的其它确认试验。盐水负荷试验后患者的醛固酮水平≤10ng/dL则须进一步行肾上腺静脉采血检测，对于这部分患者，只进行肾上腺CT或MRI不能明确鉴别双侧特发性增生与单侧醛固酮瘤。双侧肾上腺醛固酮分泌过多的患者应给予螺内酯或依普利酮。有研究显示，单侧瘤患者应接受外科单侧肾上腺切除，可治愈50%—60%患者的高血压。3.2阻塞性睡眠呼吸暂停 不同于原发性醛固酮增多症，临床试验显示，使用持续气道正压通气（CPAP）治疗阻塞性睡眠呼吸暂停可使难治性高血压患者的血压轻微下降约3-5mmHg，但坚持规律CPAP治疗的患者血压下降了7-10mmHg。当出现相关临床表现时，应行激素检测排除其他内分泌形式的高血压，如嗜铬细胞瘤、库欣综合征及甲状腺功能亢进等。某些药物如避孕药也与难治性高血压有关。 因此，既往处方药和非处方药的服用史有可能影响降压药的有效性，甚至直接升高血压。3.3肾动脉狭窄 肾动脉狭窄引起难治性高血压的另一大常见原因，占难治性高血压患者的2%-24%。尽管已有多款肾动脉支架设备经美国FDA批准用于临床，但肾动脉的再血管化治疗对难治性高血压仍充满争议。在迄今最大的一项试验中，研究者纳入了947例合并肾动脉狭窄的难治性高血压患者，发现肾动脉支架仅使收缩压下降了2mmHg，此外，与最佳的药物治疗相比，患者的心血管及肾脏结局并未改善。 这些试验纳入的患者均为动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的患者，因此支架治疗仍是肾动脉纤维肌性发育不良相关高血压患者的治疗选择。除此之外，近期的一项大型观察性研究发现，对于近期肾功能急剧下降且合并动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的难治性高血压患者，再血管化治疗的血压下降获益大于药物治疗，但这些发现仍须前瞻性随机随机研究进一步验证。4.难治性高血压的起始治疗 服用3种药物后血压仍未控制的高血压患者的药物治疗应开始使用利尿剂。一项包含3550例难治性高血压患者的前瞻性观察研究显示，利尿剂可改善患者1年的血压控制。氯噻酮作为一种噻嗪类利尿剂，其药效至少是氢氯噻嗪的两倍，在降低黑人患者心力衰竭和中风风险方面较赖诺普利更有效。因此，氯噻酮可以考虑作为难治性高血压患者的起始治疗药物。 基于一项发现吲达帕胺（噻嗪类利尿剂）降压效应更强的Meta分析，2011年英国NICE共识声明对吲达帕胺的推荐超过氢氯噻嗪。相反的是，2008年AHA的立场声明将氯噻酮作为唯一推荐的利尿剂，而来自JNC8的2014报告则未指定任一种首选的噻嗪类利尿剂作为降压治疗。需指出的是，JNC8的2014报告并未特别指出难治性高血压的治疗。4.1血管紧张素转换酶抑制剂和钙离子通道阻滞剂 在优化利尿剂的使用后，难治性高血压患者应联合使用血管紧张素转换酶抑制剂和钙离子通道阻滞剂。在降低高心血管风险患者心血管事件方面，这两药物的联合优于血管紧张素转换酶抑制剂及噻嗪类利尿剂的联合。近期的一项随机临床试验显示，联用血管紧张素II受体阻滞剂和钙通道阻滞剂可控制60%既往使用3种药物（含利尿剂）仍未达到目标血压的患者。 因此，血管紧张素转换酶抑制剂和钙离子通道阻滞剂的联合可作为难治性高血压起始治疗的合理替代方案。4.2盐皮质激素受体拮抗剂和α受体阻滞剂 关于难治性高血压四线药物治疗的研究尚未无大范围探讨。在近期的一项随机双盲试验（ASPIRANT试验）中，与安慰剂相比，螺内酯25 mg/d使117例难治性高血压患者（服用含利尿剂的3种药物）的24小时动态收缩压降低了10mmHg。在对合并糖尿病的难治性高血压患者的随机研究中，螺内酯加入到原有3种药物（含血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂）后动态血压也出现同样的下降。一项观察性研究也发现，额外添加螺内酯可快速抑制难治性高血压患者的左心室肥厚。 依普利酮是一种选择性更强的盐皮质激素受体拮抗剂，没有螺内酯抗雄激素的副作用，其作为四线药物（50mg，每日两次）可使24小时动态收缩压下降10mmHg。螺内酯和依普利酮的降压作用甚至在正常的血清醛固酮水平内也可发挥。 α受体阻滞剂主要作为螺内酯的替代药物，特别对接受原性醛固酮增多症筛查试验的患者，因为血清醛固酮水平不受α肾上腺素能受体的影响。 在一项对含10069例患者的临床试验的观察性分析中，患者分别接受氨氯地平和培哚普利或阿替洛尔和苄氟噻嗪治疗，而额外添加多沙唑嗪至任一组可使血压降低12/7mmHg却不增加心衰风险。 与盐皮质激素受体拮抗剂不同。联合血管紧张素II受体阻滞剂至最大剂量的血管紧张素转换酶抑制剂后，难治性高血压患者的血压只出现轻度下降。在近期一项对血管疾病或糖尿病高危患者的临床试验中，与单独使用替米沙坦或雷米普利相比，联合使用两者可增加晕厥和肾功能不全的风险。因此，应避免联用这两类药物。同样，对联用血管紧张素II受体阻滞剂和利尿剂后血压未达标的患者，加用直接肾素抑制剂阿利吉仑对血压无明显作用。此外，近期一项对糖尿病患者的研究发现，阿利吉仑联合血管紧张素II受体阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂可增加高钾血症、肾功能不全和非致命性卒中的风险。 β受体阻滞剂应作为五线用药，除非出现充血性心力衰竭或既往心肌梗死病史等强制性适应症。大型临床试验发现，β受体阻滞剂联用噻嗪类利尿剂的心血管保护作用弱于钙通道阻滞剂联合血管紧张素转换酶抑制剂与血管紧张素II受体阻滞剂联合噻嗪类利尿剂。难治性高血压的诊治流程图5.难治性高血压的设备治疗 交感神经系统在原发性高血压和多种继发性高血压的发病中发挥着重要作用，而治疗难治性高血压的设备则着眼于交感神经系统，但这些设备的成功率并不一致。在一项随机、双盲、平行设计的临床试验中（n=181），通过手术植入设备慢性电刺激颈动脉窦神经（通过压力感受反射抑制交感神经）可使54%难治性高血压患者的血压下降，但46%对照组患者（n=81）的血压同样得到改善，从而发现设备治疗无效（P=0.97），但相关原因不明。 经导管肾脏交感神经消融是难治性高血压的另一个治疗策略。这种技术使用射频能量消融肾动脉外膜的交感神经。尽管早期的单纯试验发现这项技术得到的结果前景广阔，但随后的随机、假手术对照试验（SIMPLICITY-HTN3）却发现这种技术对诊室血压和24小时动态血压的影响甚微。肾交感神经消融对难治性高血压患者是否有益仍不明确。6.结语 难治性高血压的治疗，特别是对服用5种或5种以上药物患者的治疗仍然充满挑战。增加降压药的选择不应仅仅基于药物的有效性，还要考虑到相应费用的增加、药物副作用和潜在的心血管益处。在服用3种或3种以上降压药后仍未控制的高血压患者中，50%患者的药物剂量未达到最佳标准，在美国只有5%以下的患者给予盐皮质激素受体拮抗剂。因此，在广泛筛查继发性高血压之前应优化降压药处方。
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