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药物化学教案-第十章 抗肿瘤药
第十章抗 肿 瘤 药张彦文 田桂杰知识目标：?掌握烷化剂、抗代谢药典型药物的化学结构、合成、学习目标 掌握烷化剂、抗代谢药典型药物的化学结构、合成、 理化性质及作用特点 掌握氮芥类的基本结构、类型与脂肪氮芥、芳香氮芥的作 掌握氮芥类的基本结构、类型与脂肪氮芥、芳香氮芥的作 用原理 掌
握烷化剂的作用原理、结构类型和构效关系 掌握烷化剂的作用原理、结构类型和构效关系 熟悉烷化剂、抗代谢药的体内代谢，熟悉抗代谢药的作用 原理和磺巯嘌呤钠的特点 了解抗肿瘤药的发展与设计、分类和药物的毒性 了解金属抗肿瘤药的结构特点与作用特点 了解天然抗肿瘤药的类型和相应药物?? ?? ? ?能力目标：?能写出氮芥类的基本结构、合成路线和各类型 氮芥药物的结构特点学习目标?能认识氮甲、环磷酰胺、噻替哌、卡莫司汀、氟尿 嘧啶、巯嘌呤、磺巯嘌呤钠的结构式 能应用烷化剂、抗代谢药典型药物的理化性质解决 该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用 问题 能写出环磷酰胺、氟尿嘧啶的合成路线??本章结构图抗 肿 瘤 药烷 化 剂氮 芥 类 乙撑亚胺类 甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类抗 代 谢 药 物嘧 啶 类 嘌 呤 类 叶 酸 类同 步 测 试第一节烷 化剂烷化剂? ?烷化剂也称生物烷化剂 这类药物具有高度的化学反应活性，可以在体内形成 亲电性活性基团，能以共价键与核酸（ DNA、RNA）和 亲电性活性基团，能以共价键与核酸（DNA RNA）和 DNA、 某些酶分子的含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、 羟基等）相结合，使细胞的结构和功能发生变异，并 抑制细胞分裂，从而使细胞受到毒害而死亡。 由于这类药物不仅抑制肿瘤细胞，对增生较快的正常 细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞等，也有抑 制和毒害作用，故称为细胞毒类药物。?类型烷化剂按化学结构可分为：? 氮芥类 ? 乙撑亚胺类 ? 甲磺酸酯及多元醇类 ? 亚硝基脲类 ? 其他类氮芥类基本结构与结构类型R N CH 2 CH 2 Cl CH 2 CH 2 Cl载体部分脂 肪 氮 芥 芳 香 氮 芥 氨 基 酸 氮 芥 杂 环 氮 芥 甾 体 氮 芥 芥烷基化部分拓展提高氮芥类药物的设计? ?氮芥类药物的烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，载 体部分可以影响药物的化学反应活性和生物活性。 氮芥类的药物设计就是选用不同的载体，通过改善药 物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，可以提高 选择性及抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。? 如载体为氨基酸可以增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力。 ? 由于某些肿瘤细胞中存在甾体激素的受体，用甾体激素作为载体，形成的甾体氮芥，使药物具有烷化剂和激素的双重作 用。?应用前药原理设计出的杂环氮芥环磷酰胺，选择性 高，毒性低。脂肪氮芥的作用原理脂肪氮芥的氮原子碱性较强，易分子内成环生成高 度活泼的乙撑亚胺离子，具强亲电性，极易与细胞成分 的亲核中心（Y-、Z-）起烷化反应，使细胞停止分裂。 的亲核中心（YCH 2 CH 2 Cl R N CH 2 CH 2 Cl快 ClCH 2 R NH CH 2 CH 2 CH 2 ClYR NCH 2 CH 2 Y CH 2 CH 2 Cl δCl 快R+ CH 2 CH 2 YN CH 2CH 2ZCH 2 CH 2 Y R N CH 2 CH 2 Z脂肪氮芥的烷化反应是双分子亲核取代反应（SN2），反 脂肪氮芥的烷化反应是双分子亲核取代反应（SN 应速率与烷化剂和亲核中心的浓度有关，属强烷化剂，对肿 瘤细胞杀伤力大，但选择性低和毒性大。芳香氮芥的作用原理??芳香氮芥的氮原子碱性已减弱，无法形成乙撑亚胺离子， 在体内仅失去氯原子形成碳正离子，再与细胞成分的亲核 中心起烷化反应。 烷化历程是单分子亲核取代反应（SN1），反应速率取决 烷化历程是单分子亲核取代反应（SN 于烷化剂浓度，选择性较好、毒性较脂肪氮芥小。CH 2 CH 2 Cl Ar N CH 2 CH 2 ClClCH 2 CH 2 Ar N CH 2 CH 2 ClY 快CH 2 CH 2 Y Ar N CH 2 CH 2 Cl慢ClCH 2 CH 2 Y Ar N CH 2 CH 2ZCH 2 CH 2 Y R N CH 2 CH 2 Z典型药物盐酸氮芥Chlomethine HydrochlorideH3C N CH 2 CH 2 Cl CH 2 CH 2 Cl HCl化学名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐。 甲基2-氯乙基） -2-氯乙胺盐酸盐。 氯乙基）-2性 状：本品为白色结晶性粉末，有引湿性，极易溶 状：本品为白色结晶性粉末，有引湿性，极易溶 于水，易溶于乙醇。对皮肤、粘膜有腐蚀 性，因此作为注射液只能用于静脉注射，并 防止其漏至静脉外。盐酸氮芥鉴 别：本品水溶液加硫代硫酸钠与碳酸氢钠，加热， 别：本品水溶液加硫代硫酸钠与碳酸氢钠，加热， 再加稀盐酸成酸性后，加入适量碘，溶液中碘 的黄色不褪。 作 用：本品是最早使用于临床的抗癌药，主要用于治 用：本品是最早使用于临床的抗癌药，主要用于治 疗淋巴癌和何杰金病。本品的最大缺点是只对 淋巴瘤有效，且不能口服，选择性差，毒性大。氮甲C lH 2C H 2C C lH 2C H 2CFormylmerphalanNCH2C H C OOH NHCHO又名甲酰溶肉瘤素性 状：本品白色或淡黄色结晶性粉末，不溶于水，可溶于 状：本品白色或淡黄色结晶性粉末，不溶于水，可溶于 乙醇。遇光易变成红色。 旋光性:本品分子中含有一个手性碳原子，左旋体的活性更 旋光性: 强，但药用品是消旋体。氮甲结构特点：本品是在对溶肉瘤素（美法伦）的结构改造中 结构特点：本品是在对溶肉瘤素（美法伦）的结构改造中 得到的产物，是美法伦结构中苯丙氨酸的氨基 甲酰化的衍生物，因为对氨基进行酰化是用来 降低氮芥类药物毒性的方法之一。 鉴 别：本品在碱性液中可水解，产生α-氨基酸的结构， 别：本品在碱性液中可水解，产生 本品在碱性液中可水解，产生α 与茚三酮盐酸液共热可呈紫红色。 作 用：本品对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨 用：本品对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨 髓瘤、恶性淋巴瘤也有效，且选择性高，毒性低 于美法伦，可口服，而美法伦必须注射给药。课堂活动根据溶肉瘤素（美法伦）的结构，分析如何使用化学 方法将溶肉瘤素与甲酰溶肉瘤素相区别。溶肉瘤素ClH 2 CH 2 C N ClH 2 CH 2 C CH 2 CH NH2 COOH甲酰溶肉瘤素C lH 2C H 2C N C lH 2C H 2C CH2 C H C OOH NHCHO溶肉瘤素（美法伦）与甲酰溶肉瘤素结构的区别是: 溶肉瘤素（美法伦）与甲酰溶肉瘤素结构的区别是: 甲酰溶肉瘤素是美法伦结构中苯丙氨酸的氨基甲酰化的衍 生物。溶肉瘤素有α-氨基酸的结构，可直接与茚三酮盐酸液 生物。溶肉瘤素有α 共热可呈紫红色。而甲酰溶肉瘤素需在碱性液中水解产生α共热可呈紫红色。而甲酰溶肉瘤素需在碱性液中水解产生α 氨基酸的结构后，再与茚三酮盐酸液共热可呈紫红色。环磷酰胺C lH 2 C H 2 C N C lH 2 C H 2 CCyclophosphamideHN P O O 2H 2 O又名癌得星性 状：本品为白色结晶，失去结晶水即液化。 状：本品为白色结晶，失去结晶水即液化。 本品可溶于水，但溶解度不大。水溶液 不稳定易水解，遇热更易分解，形成水 中不溶物而产生沉淀。环磷酰胺C lH 2 C H 2 C N C lH 2 C H 2 CCyclophosphamideHN P O O 2H 2 O又名癌得星作 用：本品的抗肿瘤谱较广，主要用于恶性淋 用：本品的抗肿瘤谱较广，主要用于恶性淋 巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨 髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺 癌、鼻咽癌也有效。环磷酰胺结构特点与体内活化过程：?本品是一个前药，这是由于环状磷酰胺基的吸电子性，降低了氯原子的活性和氮芥的烷化能力，在体外对肿瘤 无效，到体内后经肝脏活化发挥作用。?活化过程是借助于正常细胞的酶促去毒作用实现的，即本品进入体内到达肝脏，首先被代谢成4-羟基环磷酰 本品进入体内到达肝脏，首先被代谢成44-羟基环磷酰 胺，并与其醛型结构平行存在，?环磷酰胺对肿瘤细胞（或组织）有高度的选择性，毒性比其他氮芥小。实例分析环磷酰胺注射溶解后为何马上使用？环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易水 环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易水 解，形成水中不溶物而产生沉淀，加热更易分 解，形成水中不溶物而产生沉淀，加热更易分 解，失去生物烷化作用，故制成粉针剂，临用前 解，失去生物烷化作用，故制成粉针剂，临用前 新鲜配制，溶解后短期内使用。 新鲜配制，溶解后短期内使用。拓展提高其他常见的氮芥类药物结构通式 药物类型 脂肪氮芥 药物名称 氧氮芥 Nitromin RCH 2 CH 2 Cl CH 2 CH 2 Cl主要作用特点与用途 在体内还原成氮芥起 作用，对淋巴瘤有效RN ORNCH 2 CH 2 Cl CH 2 CH 2 Cl芳香氮芥苯丁酸氮芥 ChlorambucilHOOC(H 2 C) 3口服有效 治疗慢性淋巴白血病O O P OH OH甾体氮芥O 磷雌醇芥 （磷酸雌莫司汀） CO Estramustine Phosphate主要用于前列腺癌和 胰腺癌症乙撑亚胺类氮芥类药物是通过转变为乙撑亚胺活性 中间体发挥烷化作用的，因而在此基础上 合成了一系列乙撑亚胺的衍生物，并在氮 原子上引入吸电子基，降低乙撑亚胺基团 的反应活性，以降低毒性。典型药物噻替哌ThiotepaS N P N N化学名：1，1′，1-硫次瞵基三氮丙啶 。 化学名：1 性 状：本品为白色结晶性粉末，易溶于水和乙醇。 状：本品为白色结晶性粉末，易溶于水和乙醇。噻替哌结构特点：本品是一个前药，在肝脏中被细胞色素P-450转化 结构特点：本品是一个前药，在肝脏中被细胞色素P-450转化 本品是一个前药，在肝脏中被细胞色素P-450 为替哌（Tepa）而起作用。氮杂环丙基能和核苷酸 为替哌（Tepa Tepa）而起作用。氮杂环丙基能和核苷酸 中的腺嘌呤、鸟嘌呤的3-N和7-N进行基化。 中的腺嘌呤、鸟嘌呤的3S N P N N N O P N N替哌 稳定性：本品含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸 稳定性：本品含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸 不稳定，在胃肠道吸收较差，须静脉给药。 作 用：本品主要用于乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀 用：本品主要用于乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀 胱癌首选药物，可直接注射入膀胱内给药，效果好。甲磺酸酯及多元醇类? 甲磺酸酯及多元醇类是一类非氮芥类烷化剂。 ? 磺酸酯基具很强的烷化活性，其中活性最强的是白消安。? 临床上应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，如二溴甘露醇（Dibromomannitol,DSM）和 醇，如二溴甘露醇（Dibromomannitol,DSM Dibromomannitol,DSM）和 二溴卫矛醇(Dibromodulilol,DBD17) ，在体内 二溴卫矛醇(Dibromodulilol,DBD17) (Dibromodulilol,DBD17)，在体内 都脱去溴化氢，形成双环氧化物而起作用。典型药物白消安O H3C S O O (CH 2 ) 4 OBusulfanO S O CH 3化学名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯。 化学名：1 4-丁二醇二甲磺酸酯。 又名马利兰。 性 状：本品为白色结晶性粉末，微溶于水。 状：本品为白色结晶性粉末，微溶于水。白消安结构特点：白消安是双功能烷化剂。结构中的甲磺酸酯基 结构特点：白消安是双功能烷化剂。结构中的甲磺酸酯基 是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中 是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA DNA中 鸟嘌呤结合产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。 稳定性：本品加氢氧化钠溶液加热，可发生水解反应，水 稳定性：本品加氢氧化钠溶液加热，可发生水解反应，水 解产物为丁二醇，再脱水生成四氢呋喃。 作 用：本品口服吸收良好，临床主要用于治疗慢性粒细 用：本品口服吸收良好，临床主要用于治疗慢性粒细 胞白血病。其治疗效果优于放射治疗，主要不良 反应为消化道反应及骨髓抑制。亚硝基脲类亚硝基脲类具有β-氯乙基亚硝基脲结 亚硝基脲类具有β 构，具有广谱的抗肿瘤活性。典型药物卡莫司汀 CarmustineClH 2 CH 2 C H N O C N NO C H 2 CH 2 C l化学名：1，3-双（α -氯乙基）-1-亚硝基脲。 化学名：1 3-双（ 双（α 氯乙基）-1-1-亚硝基脲。 又名卡氮芥，简称BCNU。 又名卡氮芥，简称BCNU BCNU。 性 状：本品为无色结晶性粉末，不溶于水，其注射 状：本品为无色结晶性粉末，不溶于水，其注射 液为聚乙二醇的灭菌液。卡莫司汀稳定性：本品在酸性和碱性溶液中（尤其是碱性）很 稳定性：本品在酸性和碱性溶液中（尤其是碱性）很 不稳定，可分解放出氮气和二氧化碳。 作 用：由于β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血 用：由于 由于β 脑屏障，所以本品适用于脑瘤、转移性脑瘤及 其他中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等。拓展提高烷化剂的构效关系(1)脂肪氮芥和芳香氮芥 (1)脂肪氮芥和芳香氮芥脂肪氮芥的氮原子上引入供电子基，活性增加；RNCH2CH2Cl CH2CH2Cl芳香氮芥的芳环引入供电子基（-NH2、-OH、OCH3、-CH3等）利于碳正离子形成，活性增加， 引入吸电子基（-X、-NO2、-CO-等）活性减小。（2）亚硝基脲类：连接硝基氮上的烃基以 β-氯乙基活性最强，芳香亚硝基脲类的作 连接硝基氮上的烃基以β 用不强，脂环亚硝基脲以环己基及氟代同型物活性最高。第二节抗 代 谢 药 物抗代谢药物? 抗代谢抗肿瘤药物是利用代谢拮抗原理设计的。 ? 这类药物化学结构与正常代谢物很相似，可作为伪代谢物掺入DNA或RNA中，干扰DNA或RNA的生物 伪代谢物掺入DNA RNA中，干扰DNA或RNA的生物 DNA或 中，干扰DNA 合成，形成假的无功能的生物大分子，即导致所 谓致死性合成，从而抑制了肿瘤细胞的存活。? 抗代谢物是用电子等排原理将基本代谢物嘧啶、嘌呤和叶酸的结构中的某些基团进行改变而得。类型常用的抗代谢药物结构类型有? 嘧啶类 ? 嘌呤类 ? 叶酸拮抗物嘧啶类嘧啶类抗代谢物主要有： 尿嘧啶和胞嘧啶衍生物典型药物氟尿嘧啶 FluorouracilO HN O N H F化学名：为5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮， 化学名：为 5-氟 -2， 又名5-氟尿嘧啶，简称5-FU 又名5- 氟尿嘧啶，简称5-FU 5-氟尿嘧啶，简称 性 状：本品为白色结晶性粉末，在水中略溶，在稀盐 状：本品为白色结晶性粉末，在水中略溶，在稀盐 酸和氢氧化钠中溶解。氟尿嘧啶稳定性：本品在空气和酸性水溶液中稳定，在强碱性溶液 稳定性：本品在空气和酸性水溶液中稳定，在强碱性溶液 中不稳定，开环分解。水溶液遇亲核试剂如亚硫 酸氢钠会发生加成反应而降解，所以本品的处方 中不应加入亚硫酸氢钠。 鉴 别：本品可与溴发生加成，使溴水褪色，可用于鉴别。 别：本品可与溴发生加成，使溴水褪色，可用于鉴别。 作 用：本品抗癌谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 用：本品抗癌谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 有显著疗效，是治疗实体肿瘤的首选药物。对结肠 癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等均有效，但毒性也 较大，可引起严重的消化道反应及骨髓抑制。实例分析结合5-氟尿嘧啶和尿嘧啶的化学结构分析，在 结合55-氟尿嘧啶和尿嘧啶的化学结构分析，在 嘧啶类抗代谢抗肿瘤药中，为什么5-氟尿嘧啶的抗 嘧啶类抗代谢抗肿瘤药中，为什么55-氟尿嘧啶的抗 肿瘤作用最强？?5-氟尿嘧啶是运用电子等排理论， ?5-氟尿嘧啶是运用电子等排理论， 5-氟尿嘧啶是运用电子等排理论， 5-氟尿嘧啶是运用电子等排理论，O HN O N H以氟原子代替尿嘧啶中的氢原子后而得； 以氟原子代替尿嘧啶中的氢原子后而得； 为尿嘧啶衍生物。 为尿嘧啶衍生物。尿嘧啶?由于氟原子半径和氢原子半径相近，氟化物的体积与原化 ?由于氟原子半径和氢原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F键比较稳定，在代谢过程中不易分 合物几乎相等，加之C-F 键比较稳定，在代谢过程中不易分 合物几乎相等，加之C-F键比较稳定，在代谢过程中不易分 C-F 合物几乎相等，加之C-F C-F键比较稳定，在代谢过程中不易分 解，能在分子水平上代替正常代谢物，加之尿嘧啶掺入肿瘤 解，能在分子水平上代替正常代谢物，加之尿嘧啶掺入肿瘤 组织的速度较其他嘧啶快，5-氟尿嘧啶抗肿瘤作用最强。 组织的速度较其他嘧啶快，5- 氟尿嘧啶抗肿瘤作用最强。 5组织的速度较其他嘧啶快，5-氟尿嘧啶抗肿瘤作用最强。 组织的速度较其他嘧啶快，55-氟尿嘧啶抗肿瘤作用最强。卡莫氟O HN O NCarmofurFCONHC 6 H 13?本品是5-FU的前体药物，进入体内后侧链酰胺键 本品是5-FU 5-FU的前体药物，进入体内后侧链酰胺键水解，缓缓释放出5-FU而起作用。抗瘤谱广，化 水解，缓缓释放出5-FU 5-FU而起作用。抗瘤谱广，化 疗指数高?临床用于胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌的治疗。尤对肠癌疗效较好。拓展提高盐酸阿糖胞苷（Cytarabine Hydrochloride） 盐酸阿糖胞苷（Cytarabine Hydrochloride） NH H Cl 的结构与作用特点2N O N 本品为胞嘧啶衍生物。 O H OH 2 C ? 在体内转化为有活性的三磷 H HO 酸阿糖胞苷，通过抑制DNA多 酸阿糖胞苷，通过抑制DNA DNA多 H H 聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA 聚酶及少量掺入DNA ，阻止DNA DNA，阻止 OH H 的合成，抑制细胞的生长，发挥抗癌作用。 ? 本品口服吸收较差，在酸、碱作用下可被水解破坏，所 以做成粉针剂，并通过静脉点滴给药。 ? 临床主要用于治疗急性粒细胞白血病。 ? 本品也用作抗病毒药。?嘌呤类嘌呤类抗代谢物主要是 嘌呤类抗代谢物主要是： 次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。典型药物巯嘌呤SH N NMercaptopurineH N N H 2O化学名：6-嘌呤硫醇一水合物 化学名：66-嘌呤硫醇一水合物 又名乐疾宁，简称6-MP。 又名乐疾宁，简称6-MP 6-MP。 性 状：本品为微黄色结晶性粉末，极微溶于水和乙醇， 状：本品为微黄色结晶性粉末，极微溶于水和乙醇， 几乎不溶于乙醚。巯嘌呤稳定性：本品含有巯基，遇光易变色，也可被硝酸氧化； 稳定性：本品含有巯基，遇光易变色，也可被硝酸氧化； 在氨液中与硝酸银作用可生成白色沉淀。 作 用：本品通过抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸合成 用：本品通过抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸合成 酶，而抑制DNA和RNA的合成。临床用于急性白血 酶，而抑制DNA RNA的合成。临床用于急性白血 DNA和 病的治疗，对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎也有效。 缺点是易产生耐药性、毒性较大和显效慢。拓展提高磺巯嘌呤钠（Sulfomercapine Sodium，溶癌呤） 磺巯嘌呤钠（Sulfomercapine Sodium，溶癌呤） 的结构和作用特点S我国学者从人工合成胰岛素中受到启 发，用亚硫酸钠可使S-S键断裂形成 发，用亚硫酸钠可使S-S S-S键断裂形成 水溶性R-S-SO3Na衍生物；对水溶性 水溶性R-S-SO Na衍生物；对水溶性 较差的巯嘌呤进行了结构改造，合成 了巯嘌呤的前体药物，水溶性的磺巯 嘌呤钠（溶癌呤）。?SO 3 N a NN N N2H 2 ONa该药遇酸性和巯基化合物极易释放出 6-MP，产生抗肿瘤作用 该药遇酸性和巯基化合物极易释放出6-MP 6-MP，产生抗肿瘤作用 ? 因为肿瘤组织 pH较低，巯基化合物含量较高，因此对肿瘤有 因为肿瘤组织pH pH较低，巯基化合物含量较高，因此对肿瘤有 一定的选择性。 ? 本品的用途同 6-MP，但水溶性大、显效快、毒性低。 本品的用途同6-MP 6-MP，但水溶性大、显效快、毒性低。叶酸类叶酸在体内还原为四氢叶酸，作为辅酶参与 核酸的生物合成。叶酸缺乏时，白细胞减少，因 此，叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。典型药物甲氨蝶呤NH2 N H2N N N CH 2 N CH 3 N CO N H C H CH 2 CH 2 COOH COOHMethotrexate性 状：本品为橙黄色结晶性粉末，在水和常用有机溶媒 状：本品为橙黄色结晶性粉末，在水和常用有机溶媒 中几乎不溶，因显酸碱两性，可溶于稀碱或稀酸 溶液。 稳定性：本品含酰胺键，易在强酸性溶液中水解而失活。 稳定性：本品含酰胺键，易在强酸性溶液中水解而失活。甲氨蝶呤作 用：本品能较强地抑制二氢叶酸还原酶，对胸腺嘧 用：本品能较强地抑制二氢叶酸还原酶，对胸腺嘧 啶核苷合成酶也有抑制作用，从而对 DNA和RNA 啶核苷合成酶也有抑制作用，从而对DNA DNA和 的合成均可抑制，对所有细胞的核酸代谢都产 生致命的作用。临床用于急性白血病和绒毛膜 上皮癌的治疗。与亚叶酸钙合用可降低毒性。课堂活动大剂量使用甲氨蝶呤时，会引起中毒， 常用亚叶酸钙又称C5甲酰四氢叶酸钙(Leucovorin 常用亚叶酸钙又称C 5甲酰四氢叶酸钙( Leucovorin 常用亚叶酸钙又称C 甲酰四氢叶酸钙( 常用亚叶酸钙又称C 甲酰四氢叶酸钙( Calcium)解救。 Calcium)解救。 Calcium)解救。 Calcium)解救。 如何解救？ 甲氨蝶呤抗肿瘤是作用于二氢叶酸还原酶，使二 甲氨蝶呤抗肿瘤是作用于二氢叶酸还原酶，使二 氢叶酸不能转化为四氢叶酸。亚叶酸钙在体内直接 氢叶酸不能转化为四氢叶酸。亚叶酸钙在体内直接 代谢为四氢叶酸，解除了甲氨蝶呤的毒性而不降低 代谢为四氢叶酸，解除了甲氨蝶呤的毒性而不降低 抗肿瘤活性。 抗肿瘤活性。相关链接天然抗肿瘤药和金属抗肿瘤药天然抗肿瘤药（抗生素类）药物名称 放线菌素D 放线菌素D 博来霉素 阿霉素 柔红霉素 米托蒽醌 主要作用特点与用途 与DNA可逆结合，抑制DNA合成，用于肾母细胞瘤、 恶性淋巴 DNA可逆结合，抑制 DNA合成，用于肾母细胞瘤、 可逆结合，抑制DNA 瘤、恶性葡萄胎等 水溶性碱性糖肽抗生素，干扰DNA合成，用于鳞状上皮细胞 水溶性碱性糖肽抗生素，干扰DNA DNA合成，用于鳞状上皮细胞 癌、宫颈癌、脑癌等 桔红色，易水解，作用于DNA，为广谱抗肿瘤药。用于乳腺 桔红色，易水解，作用于DNA DNA，为广谱抗肿瘤药。用于乳腺 癌、肺癌、甲状腺癌、卵巢癌、肉瘤等 同阿霉素， 用于急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病 细胞周期非特异性药物，抗肿瘤作用是阿霉素的 5倍。用于晚期 细胞周期非特异性药物，抗肿瘤作用是阿霉素的5 乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤、成人急性非淋巴细胞白血病复发相关链接天然抗肿瘤药和金属抗肿瘤药金属抗肿瘤药药物名称 顺铂 简单性质 干燥品稳定，水溶液不稳定 主要用途与用途 用于膀胱癌、前列腺癌、 肺癌、头颈部癌、乳腺癌、 恶性淋巴癌、白血病等 毒性比顺铂小，治疗小细胞肺 癌、卵巢癌效果更好，但头颈部 癌、膀胱癌的效果不如顺铂。卡铂与顺铂相似相关链接金属抗肿瘤药顺铂 合成：Cl Cl Cl Pt Cl Cl Cl . K2 K2C2O4 H2NNH2.HCl Cl Cl Cl Pt Cl . K2 NH2Ac , KCl pH=7, NH3 Cl Pt NH3 Cl临床应用： 治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳 腺癌、恶性淋巴癌和白血病。相关链接抗肿瘤药物的毒性作用目前尚未发现肿瘤细胞有独特的代谢途经，抗癌药物 能够杀灭或抑制癌细胞，主要是由于正常细胞与肿瘤细胞 之间生长分数的差别，所以药物没有选择性，对人体正常 组织和器官特别是增长较快的组织如骨髓、毛发、消化道 黏膜和生殖系统等细胞，有较明显的损害。相关链接抗肿瘤药物的毒性作用? 主要的毒性有：?骨髓抑制作用，主要是引起白细胞和血小板的减少 ?胃肠道反应，出现食欲减退、恶心、呕吐等症状 ?脱发:一般在用药后3～4周出现，停药后2～3周头发可再生 脱发: 一般在用药后3 周出现，停药后2 ?肝功能损害，长期大剂量应用可致肝坏死 ?神经系统，出现头晕、嗜睡、幻视、手足麻木、肌肉痛、关节疼痛等?其他方面如静脉给药时，给药部位的血管可变硬，如果药物漏出血管外，可引起局部组织肿胀，疼痛，坏死，给药时须 小心注意拓展提高抗肿瘤药的发展与设计目前多数抗肿瘤药都是以DNA或RNA作为靶点，对正常细 目前多数抗肿瘤药都是以DNA RNA作为靶点，对正常细 DNA或 胞的损伤很大。随着分子生物学、细胞生物学的发展，为抗 肿瘤药研究提供了新的方向和新的作用靶点，简介如下：?反义核苷酸作为作用靶点：反义核苷酸是人工设计和合成的寡核苷酸。如果已知肿 瘤细胞的核酸系列，就可以根据碱基配对原理，设计出抑制 剂-反义核苷酸的化学结构。拓展提高抗肿瘤药的发展与设计? 细胞信号传导方面：?将癌基因作为抗癌药的靶点，一些化学物质能调控癌基 因的异常表达或者抑制癌基因产物的活性，使细胞向正 常方向逆转。 蛋白激素酶C抑制剂。蛋白激素酶C在多种生物活性物质 蛋白激素酶C 抑制剂。蛋白激素酶C 调节细胞生长和增殖反应的信号传导过程中起重要作 用，蛋白激素酶C抑制剂是佛波酯类抗肿瘤药的主要作 用，蛋白激素酶C 用受体和靶点。 肿瘤血管生长抑制剂：肿瘤生长和转移完全依赖于新血 管的形成，抑制肿瘤血管生长就会抑制肿瘤的生长。??重点提示? 氮芥的基本结构，脂肪氮芥、芳香氮芥作用机理 ? 氮甲、环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤的结构、稳定性及作用特点 ? 卡莫司汀、噻替哌、卡莫氟、溶癌呤的结构和作 用特点 ? 白消安、盐酸氮芥、阿糖胞苷、甲氨蝶呤的用途烷化剂作用原理 生物 烷化剂 氮芥类 基本结构 结构类型R N C H 2C H 2C l C H 2C H 2C l五类抗 肿 瘤 药抗代谢 药物作用原理 天然抗肿瘤药 典型药物 嘧啶类 乙撑亚胺类 金属抗肿瘤药抗生素类抗肿瘤药 设计和作用原理 盐酸氮芥，氮甲， 环磷酰胺 植物有效成分抗肿瘤药 氟尿嘧啶、卡莫氟、 典型药物 盐酸阿糖胞苷 典型药物 噻替哌 巯嘌呤、溶癌呤 白消安 甲氨蝶呤 卡莫司汀嘌呤类 典型药物 甲磺酸酯及 典型药物 其他抗肿瘤药 多元醇 叶酸类 亚硝基脲 典型药物 典型药物 药物的毒性作用 其他生物烷化剂 抗肿瘤药的发展与设计其 他同步测试单项选择题1．具有下列化学结构的药物是（C lH 2 C H 2 C N C lH 2 C H 2 C HN P O O 2H 2 O）。A ．氮芥 C．白消安B．环磷酰胺 B．环磷酰胺 D．氟尿嘧啶2．氮芥类药物抗肿瘤的功能基是（ A.整个分子 A.整个分子 C.载体 C.载体 B.叔胺氮 B.叔胺氮）D．β-氯乙胺 ） B.氟尿嘧啶 B.氟尿嘧啶 D.顺铂 D.顺铂3.下列哪个药物是烷化剂（ 3.下列哪个药物是烷化剂（ A.环磷酰胺 A.环磷酰胺 A.环磷酰胺 A.环磷酰胺 C.甲氧苄胺嘧啶 C.甲氧苄胺嘧啶4．氮芥类属于哪一类抗肿瘤药（ A.生物烷化剂 A.生物烷化剂 C.生物碱 C.生物碱 5．属于抗代谢药物的是（ A.巯嘌呤 A.巯嘌呤 C.白消安 C.白消安）B.抗代谢物 B.抗代谢物 D.抗生素 D.抗生素 ） B.喜树碱 B.喜树碱 D.顺铂 D.顺铂6．脂肪氮芥的作用机理是（ A.形成乙撑亚胺离子 A.形成乙撑亚胺离子 A.形成乙撑亚胺离子 A.形成乙撑亚胺离子 C.形成环氧乙烷 C.形成环氧乙烷） B.形成碳正离子 B.形成碳正离子 D.形成羟基化合物 D.形成羟基化合物7．在抗代谢抗肿瘤药氟尿嘧啶分子产生过程中，采用 电子等排原理的结构是 （ ） A.以吡啶环代替苯环 A.以吡啶环代替苯环 C.以氟代替氢 C.以氟代替氢 B.以羟基代替羧基 B.以羟基代替羧基 D.以氯代替碳 D.以氯代替碳8．对氟尿嘧啶的描述，正确的是（ A.处方中可加入用亚硫酸氢钠作稳定剂 A.处方中可加入用亚硫酸氢钠作稳定剂 B.在碱水中稳定 B.在碱水中稳定 C.在空气中稳定 C.在空气中稳定 C.在空气中稳定 C.在空气中稳定 D.副作用极小 D.副作用极小 9．属于抗生素类抗肿瘤药物是（ A.博来霉素 A.博来霉素 C.紫杉醇 C.紫杉醇））B.头孢菌素 B.头孢菌素 D.红霉素 D.红霉素10．有关磺巯嘌呤钠的叙述，不正确的是（ 10．有关磺巯嘌呤钠的叙述，不正确的是（ A.水溶性好 A.水溶性好 C.毒性低、显效快 C.毒性低、显效快 B.遇酸释放出巯嘌呤 B.遇酸释放出巯嘌呤 D.属于烷化剂 D.属于烷化剂 D.属于烷化剂 D.属于烷化剂）同步测试多项选择题1．抗代谢抗肿瘤药物的结构类型有 （ A.嘧啶类 A.嘧啶类 A.嘧啶类 A.嘧啶类 C.乙烯亚胺类 C.乙烯亚胺类 E．嘌呤类 E．嘌呤类 B.叶酸类 B.叶酸类 D.亚硝基脲类 D.亚硝基脲类 ）2.氮芥类抗肿瘤烷化剂载体部分的功能有（ 2.氮芥类抗肿瘤烷化剂载体部分的功能有（A.降低毒性 A.降低毒性 A.降低毒性 A.降低毒性 C.改善药物体内过程 C.改善药物体内过程 C.改善药物体内过程 C.改善药物体内过程 E．改变药物生物活性 B.提高稳定性 B.提高稳定性 D.提高选择性 D.提高选择性）3．有关甲氨蝶呤的叙述，正确的是（A.是叶酸的拮抗剂 A.是叶酸的拮抗剂 A.是叶酸的拮抗剂 C.显酸碱两性 C.显酸碱两性 B.强酸中溶解 B.强酸中溶解 B.强酸中溶解 B.强酸中溶解）D.抑制DNA和RNA的合成 D.抑制 DNA和 RNA的合成 抑制DNA D.抑制DNA和RNA的合成 D.抑制 DNA和 RNA的合成 抑制DNAE．与亚叶酸钙合用降低毒性 E．与亚叶酸钙合用降低毒性4．属于前药的是（A．环磷酰胺 A．环磷酰胺 C．溶癌呤 C．溶癌呤 E．卡莫司汀）。B．噻替哌 B．噻替哌 D．卡莫氟 D．卡莫氟5．属于烷化剂的抗肿瘤药是（A．白消安 C．卡莫氟 E．溶癌呤 B．氮甲 B．氮甲 D．卡莫司汀 D．卡莫司汀）。区别题(用化学方法区别下列各组药物) 用化学方法区别下列各组药物)氟尿嘧啶与巯嘌呤氟尿嘧啶 巯嘌呤 AgNO3试液 无变化（氟尿嘧啶） 白色沉淀 （巯嘌呤）同步测试简答题本品是一个前药，这是由于环状磷酰胺基的吸电 本品是一个前药，这是由于环状磷酰胺基的吸电 为什么说环磷酰胺对肿瘤细胞（或组 子性，降低了氯原子的活性和氮芥的烷化能力在体外 子性，降低了氯原子的活性和氮芥的烷化能力在体外 对肿瘤无效，到体内后经肝脏活化发挥作用。由于该 对肿瘤无效，到体内后经肝脏活化发挥作用。由于该 织）有高度的选择性？ 药在肝脏的代谢产物可被正常组织的酶催化转化为无 药在肝脏的代谢产物可被正常组织的酶催化转化为无 毒物质，而肿瘤组织缺乏正常组织所具有的酶，反而 毒物质，而肿瘤组织缺乏正常组织所具有的酶，反而 通过非酶促反应产生有较强烷化作用的物质，起到抑 通过非酶促反应产生有较强烷化作用的物质，起到抑 制和杀灭肿瘤细胞的作用。所以该药对肿瘤细胞(或 制和杀灭肿瘤细胞的作用。所以该药对肿瘤细胞(或 组织)有高度的选择性。 组织)有高度的选择性。同步测试简答题按化学结构烷化剂可分为六类： 按化学结构烷化剂可分为六类： 烷化剂按化学结构分为几类？各举一例。 ?氮芥类，如盐酸氮芥 ?氮芥类，如盐酸氮芥 ?乙撑亚胺类，如噻替哌 ?乙撑亚胺类，如噻替哌 ?甲磺酸酯及多元醇类，如白消安和二溴甘露醇 ?甲磺酸酯及多元醇类，如白消安和二溴甘露醇 ?亚硝基脲类，如卡莫司汀 ?亚硝基脲类，如卡莫司汀 ?其他类 ?其他类同步测试分析题比较脂肪氮芥和芳香氮芥的结构，分析其作用机 脂肪氮芥的氮原子碱性较强，易分子内成环生成高度活泼的乙 撑亚胺离子，极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应，使细胞停止 理，并判断它们毒副作用的大小。 ），反应速率与烷化剂 分裂。烷化反应是双分子亲核取代反应（ SN 分裂。烷化反应是双分子亲核取代反应（SN2和亲核中心的浓度有关，属强烷化剂，对肿瘤细胞杀伤力大，但选 择性和毒性大。 芳香氮芥的氮原子上的电子密度降低，碱性减弱，无法形成乙 撑亚胺离子，只能形成碳正离子，再与亲核中心作用，烷化历程是 单分子亲核取代反应（SN1），反应速率取决于烷化剂浓度，选择性 单分子亲核取代反应（SN 较好、毒性较小。
药物化学教案 58页 1下载券 药物化学教学大纲 12页...第七章 第八章 第九章 第十章 第十一章 第十二...抗炎药物 抗肿瘤药物 抗生素 化学治疗药物 利尿药及...第七章 抗肿瘤药 1.掌握重要抗肿瘤药物盐酸氮芥、环磷酰胺、氟尿嘧啶和巯嘌呤的结构、化学名称、理化性质、 体内代谢及用途 2.熟悉抗肿瘤药的结构类型 3.熟悉氮...抗菌药和抗病毒药 第八章 抗生素 第九章 抗肿瘤药 第十章 激素类药物 第...省一等奖教学设计《运动... 浅谈讨论法在新课程下高... 小学科学生本教育浅析...抗肿瘤药、甾类药物、维生素、药物的化学结构与药效的关系、药物研究 与开发的...第五章 第六章 第七章 第八章 第九章 第十章 教学内容 绪论 麻醉药 镇静...第一章 药物化学简介 麻醉药 镇静催眠药、抗癫痫药...第十三章 抗肿瘤药 十三章一、教学目的及要求 1....省一等奖教学设计《运动... 浅谈讨论法在新课程下高...药物化学教案_理化生_高中教育_教育专区。药物化学的课件2013...板书与多媒体多手段并用 1 课次 18 第七章 第六节 纳米靶向抗肿瘤药授课...系统药物 循环系统药物 消化系统药物 解热镇痛药和非甾体抗炎药 抗肿瘤药 ...第一章 绪论【目的要求】 熟悉中国药品通用名称及化学名的命名规则;了解药物化学...天然药物化学教案(山东大学... 120页 2财富值 山东...教学学时:4 学时 第七章 抗肿瘤药 目的要求 1....教学学时:5 学时 第十章 激素 目的要求 1.熟悉...药物化学――抗肿瘤药_理化生_高中教育_教育专区。第七章抗肿瘤药一、选择题 1、抗肿瘤药物按细胞周期分类: 1)周期非特异性药物:剂量依赖性 烷化剂(氮芥、...药物化学辅导教案 药物化学 Medicinal Chemistry 第七章基本要求 1.熟悉生物烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤的植物药 有效成分及其衍生物的发展和结构类型...
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