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他汀类药物--高剂量用药增加对肌肉副作用的频率
来源：环球网校
　　近日加州大学圣地亚哥分校的研究人员称，与低剂量的他汀类药物可降低胆固醇相比，高剂量的他汀类药物则会增加对肌肉产生副作用的频率。
　　肌肉方面的副作用是服用他汀类药物常见的副作用之一，且横纹肌溶解是严重的副作用之一，能导致肾损伤。研究人员探究服用他汀类药物引起肌肉副作用的严重性发现，此药的作用强度与肌肉副作用的发生率直接相关。这项研究已在《PLOS ONE》刊期上发表。
　　研究发现，阿斯利康公司的降脂药Crestor(化学名瑞舒伐他汀)最常引起肌肉副作用，其次是立普妥(阿托伐他汀)、舒降之(辛伐他汀)、普拉固(普伐他汀)和美降脂(洛伐他汀)。
　　研究人员在报告中称，所有致肌肉副作用的药中，追踪1mg的药物治疗强度，阿托伐他汀约、辛伐他汀约、普伐他汀约和洛伐他汀导致副作用的率与瑞舒伐他汀相似，分别为55%、26%、17%和7.5%。
　　(环球医学网搜集整理)
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【医师总结】他汀类药物副作用你知多少？
来源：医学界|作者：
在心血管领域应用广泛，目前常用的他汀类药物有：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等，这些药优良的降脂作用及稳定逆转动脉硬化斑块的作用，使得它们这个家族在临床中得到越来越多的重视。但是“是药三分毒”，他汀类药物同样存在着很多，我们在临床中也要引起警惕。
他汀类药物副作用究竟有哪些？
1.肌病风险
他汀类药物会引起相关性肌病，有些病人会出现横纹肌溶解症。他汀类药物相关性肌病的主要临床表现是肌痛或肢体无力，伴有CK升高至正常上限10倍以上，也有发热和全身不适，肌病如果没有及时发现，仍继续服药，可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭。曾经在2001年美国有31例服用他汀类降脂药拜斯亭（西立伐他汀钠），出现了严重的横纹肌溶解症而导致死亡，当时生产厂家与美国食品药品监督管理局共同发表声明，并将拜斯亭撤出市场。
2.糖尿病风险
他汀类药物可以引起患者的血糖升高，尤其是服用大剂量的他汀，引发糖尿病的风险会大大增加，主要表现为空腹血糖升高、糖化血红蛋白升高、新发糖尿病及原有糖尿病血糖控制不佳。有关瑞舒伐他汀的临床试验（JUPITER）结果显示，瑞舒伐他汀治疗组糖尿病增加了27%；涉及普伐他汀和阿托伐他汀的临床试验（PROVE-ITTIMI22）发现，大剂量阿托伐他汀与血糖控制恶化有关；2011年发表的一项荟萃分析（JAMA6）纳入5项有关他汀治疗的研究，结果显示大剂量强化他汀治疗较中等剂量治疗增加新发糖尿病风险12%。国家食品药品监督管理局于日发表药品不良反应信息通报，进一步警示了他汀对血糖的影响。
3.肝酶异常
他汀类药物可以引起血清转氨酶升高，不同他汀类药物说明书对肝脏安全性的描述详尽程度不同，各种他汀类药物致转氨酶升高的发生率各不相同。2012年美国食品药品管理局(FDA)官方网站发布了新信息，建议删除他汀类药物原有说明中关于“服用他汀类药物的患者需常规定期监测肝酶”的规定，推荐在服用他汀类药物前进行肝酶检测，此后只有当临床上需要时才检测肝酶。虽然他汀类药物有肝酶异常的副反应，但是肝功能异常并不是他汀使用的禁忌症。在患者服用他汀类药物的过程中，需观察黄疸、肝脏肿大、乏力不适及嗜睡等肝损害的症状和体征，一旦出现及时停药，并全面评估明确肝损害的原因。临床实践中，正在服用他汀类药物的患者，如果已观察到肝酶升高大于正常上限3倍，应首先嘱其暂停服他汀，并每1-2周重复检测肝酶，当肝酶正常后再考虑重新服用他汀或其他调脂药物。
4.对认知功能的影响
胆固醇在大脑的形成及其功能至关重要，因此降低其浓度可能会引发精神和神经症状，如严重的易激惹、攻击行为、自杀冲动、任知功能障碍、记忆丧失、完全健忘、多动神经症及勃起功能障碍等。临床上出现上述症状时，应考虑可能与服用他汀类药物有关，及时停药。在多数病例中，这些症状都是可逆的，而复用时可以再发。
5.他汀与癌症的关系
细胞实验并未令人信服地证实他汀类药物具有致突变或基因毒性作用，在一项接受他汀类药物治疗的研究中，随访10年，患者肿瘤的发生率未见增加，但是，研究发现低胆固醇是癌症的危险因素，有一项研究证实，乳腺肿瘤患者服用他汀类药物后，肿瘤复发明显增加。故有肿瘤病史的患者不推荐使用他汀类药物。
如何避免他汀类药物副作用？
对于老年患者，尤其是体型瘦小、虚弱的老年女性，他汀治疗应慎重；但对于这类病人和其他一些高危患者，他汀治疗并非禁忌。有多系统疾病的老年患者显然是处于高危状态。合并慢性肾功能不全的糖尿病患者发生肌病的危险较高，应严密监测。临床工作中应用他汀出现副作用时，还要注意1、减量与间断应用；2、他汀类药物之间的转换应用；3、非他汀降脂药的替换应用；4、他汀与降脂药物联合应用；5、护性药物的联合应用。
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青岛掌上医讯信息技术有限公司 版权所有 (C)&&&他汀类药物副作用----肌病之一
另外一个比较常见的他汀类的副作用就是肌病，所谓肌病，就是肌肉损伤，这里说的就是骨骼肌，我们医学上叫横纹肌，就是我们平常说的肌肉。他汀类降脂药物引起的肌病，可以表现出多种形式，轻的就只有一点肌肉不适或疲倦，酸痛感，各种检查没有问题，不会影响药物使用，绝大多数患者表现为这种情况。极少数表现为重度肌肉损伤，会导致横纹肌溶解，急性肾功能衰竭出现生命危险，是他汀类副作用中最为严重的一种情况，虽然十分罕见，但因为很凶险，不能掉以轻心。
目前上市的他汀类降脂药物肌病的发病率大约在5%左右，各种药品差不多，就我的临床经验，立普妥和血脂康似乎少些。但总的来说在标准剂量的情况下没有太大区别。疾病的发病率与药物剂量成正相关，所以高剂量是出现肌病的几率会增大。
肌病会有什么不适呢，主要就是肌肉的不适，最主要的是肌肉疼痛，酸痛或无力，例如有些病人觉得疲倦，肌肉无力，爬楼梯时提不起脚等，有些就觉得好像感冒了一样，四肢酸痛。当肌肉损伤后，肌肉细胞中有一种酶会释放到血液中，抽血检查会发现这种酶浓度升高，这种酶叫做磷酸肌酸激酶。这个酶越高，提示肌肉损伤越重，越需要处理。
肌病中轻度的表现为病人出现肌肉症状，但是磷酸肌酸激酶是正常的，这种情况一般不需要处理，密切观察就行了，不需要停药。还有一种就是没有肌肉症状，但是检查发现肌酸激酶升高，一般来说，升高幅度不是很大。我们心血管专科医师把超过3倍正常高值列为一个轻中度分界的界限，把超过10倍正常高值列为中重度分界的界限。例如，如果正常值是25-200U,那么如果低于600U就称为轻度升高，超过600，但是低于2000称为中度升高，超过2000U就叫做重度升高。
肌肉症状严重程度是一个方面，但主要是这个指标高低来决定我们医生处理的策略：磷酸激酶轻度升高，不用理它，密切观察即可，如果肌肉症状没有明显加重，磷酸激酶水平也没有继续上升，一般不会有问题，大可不必紧张。如果中度升高，应该加强监测力度，最好可以减量，同时要寻找其他可能加重他汀类肌肉损伤的疾病状态或药物（例如甲状腺功能减退，合用其他降脂药物等），如果确实存在这些情况，应该停用，解决了这些诱因后再服用他汀类药物。如果重度升高，百分之百立即停药，同时需住院监测磷酸激酶和肾功能变化，进行必要的处理。
说到这里，大家可能害怕了，怕自己出现横纹肌溶解，其实，这种情况是非常罕见的。同时主要出现在高剂量的情况。另外下面这些情况要注意，要适当减少剂量，因为它们是发生严重疾病的高危因素，一个就是高剂量，一个就是高龄，一般是指75岁以上，一个就是甲状腺功能减退症，这个是相对而言容易出现肌病情况的，如果有甲状腺功能减退，我建议如果不是冠心病极高危组，应该先服用甲状腺素，使甲状腺功能减退得到纠正后再开始服用他汀类药物。还有一个就是重度的肾功能不全，还有就是亚洲人群相比白种人，可能发生肌病几率会大些，还有一种情况就是同时服用其他的降脂药物，例如联合贝特类，烟酸类等药物，联合使用罗红霉素，阿奇霉素，治疗灰指甲的斯皮仁诺等也是同样，这些都使发生肌病的几率增大。如果你有这些情况，应该提醒医生注意。
下面我们谈谈他汀类药物为什么可能会发生肌病，那些方法可以减轻或者避免呢？
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以上网友发言只代表其个人观点，不代表新浪网的观点或立场。他汀类药物的临床应用及副作用
他汀类药物的临床应用及副作用
最新发布的血脂管理指南强调在中高危患者使用相同剂量的他汀药物，且推荐减少非他汀类药物的使用及常规血脂水平、肝功能的监测。尽管副作用众所周知，他汀所致糖尿病、认知改变、急性肾损伤也是有争议的。新指南——他汀用法高危患者：阿托伐他汀 40-80 mg/d 或者瑞舒伐他汀 20-40 mg/d 能降低至少 50%LDL 水平。高强度他汀治疗人群：1）临床诊断的 ASCVD 人群，若无禁忌证；2）&75 岁且 LDL 大于 190 mg/dL 人群；3）45 岁 -75 岁糖尿病患者且 10 年 ASCVD 风险 ≥ 7.5% 的人群。不能耐受者采用中等强度他汀治疗。非他汀类药物非他汀类药降低心血管并发症临床证据不足，临床上他汀类与贝特类、烟酸、Ω-3 脂肪酸等药物合用并没有更好的远期心血管效果。如果患者没有胰腺炎或严重高甘油三酯血症 (& 500 mg/dl) 非他汀类药物的使用需慎重。实验室检查他汀治疗前，需监测空腹血脂、肝功能、肌酸激酶，可监测甲状腺功能、糖化血红蛋白。治疗期间不需常规监测肝功能、肌酸激酶，除非患者出现肝病表现或者肌肉酸痛等不良反应。且血脂监测是为了明确他汀类药物的治疗效果及加强患者依从性。治疗目标指南中强调高危患者应口服固定剂量、高强度他汀治疗，减少至少
50% LDL-C 水平，而不是根据个体调整剂量。而中危患者，推荐中等强度他汀治疗，减少约 30-50% LDL-C 他汀治疗水平。新指南主要的改变是推荐患者使用固定剂量而不是依患者情况调整剂量。胆固醇水平来作为评估标准会导致治疗强度不足，且会增加非他汀类药物的过度使用。不良反应关于他汀类药物新的不良反应来源于观察研究或者病例报告。在临床研究中，参与者比常规患者较健康且他汀治疗剂量较低，副作用少。除此之外，在观察研究中常有混杂因素。故存在如何平衡他汀类有效性与观察研究的挑战。1. 肌肉综合征他汀最常见的副作用是肌肉综合征，症状包括肌病、肌肉痛、肌炎伴有 CK 升高。肌肉症状伴有 CK 升高大于 10 倍应考虑横纹肌溶解。及时中断他汀治疗，症状能缓解，且多数患者能在数周至数月内恢复正常。医生应鼓励患者报告肌肉症状，从而根据其严重程度调整治疗方案，可中断治疗或更换他汀药物，或者改变给药方案。他汀药物的肌肉副作用的原因是药物相互作用和遗传因素。尽管辅酶 Q10 与维生素 D 能预防或者减少肌肉综合征，但效果不明显。故最重要的掌握患者的药物使用情况，减少药物相互作用。有关报导指出少见的免疫所致的肌炎与他汀的副作用相关，但是停用他汀并不能减轻症状，而免疫抑制药物的使用却可见效。2. 肝毒性他汀治疗过程中，肝功酶上升 3 倍可认为是药物所致肝损，尽管上升 8 倍更加特异。大型临床研究他汀所致谷丙转氨酶上升较少见，可能为肝细胞膜改变引起的肝酶的释放。他汀治疗前应监测肝功酶水平，治疗后 6-12 周应监测肝功酶的改变。但 FDA 指出并不需要常规监测肝功酶。3. 意外并发症——糖尿病糖尿病患者死于心血管事件是普通人的 2 倍至 4 倍，此类患者无论是否有心血管疾病，他汀治疗能明显的减少冠心病及脑血管病的发生。但 JUPITER 研究中，他汀治疗患者诊断糖尿病率为 3%，而服用安慰剂组为 2.4%(OR = 1.26)。FDA 也警戒了他汀治疗的糖尿病风险。药物相关危险因素在一项 meta 分析，比较了不同他汀药物与糖尿病的关系，其中的 6 项研究提示糖尿病的发生与他汀相关。且 4 年的随访中增加了 4278 糖尿病患者，大约增加了 9% 或者每 255 患者中新增 1 名糖尿病患者。这个 meta 分析主要是对研究中的资料进行总结，但只有对参与者个体资料的分析能体现他汀药物所致的糖尿病风险。除此之外，不同研究中糖尿病诊断标准不一致，从而低估了整体的风险。与小剂量他汀治疗相比，中强度他汀治疗能增加 22% 患糖尿病风险，而高强度治疗约为 30%。如若调整他汀药物剂量，其风险能减少。这说明其糖尿病风险主要是依赖药物剂量与治疗时间。患者相关危险因素对 JUPITER 资料分析患者发生糖尿病的风险，将危险因素分为代谢综合征、空腹血糖受损、BMI 指数 & 30 mg/m2，或者 Alc 大于 6%。在至少 1 个危险因素患者身上，与安慰剂相比，瑞舒伐他汀能减少 39% 心血管事件发生率，但增加 28% 糖尿病发生率。而在无糖尿病危险因素患者身上，瑞舒伐他汀能减少约 52% 心血管事件发生率，糖尿病发生率无明显改变。而在糖尿病患者中，该病诊断比服用安慰剂的患者提前 4 周。这说明他汀能加快可能发生糖尿病的速率。但 JUPITER 患者中，超敏 CRP 升高，增加心血管事件及糖尿病的发生倾向，故该结论并不适用所有他汀治疗的患者。在治疗过程中应严格评估个体差异，可以通过监测 A1c 水平、糖耐量、代谢综合征现象来评估血糖水平及糖尿病的发生。但在治疗过程中不需常规监测血糖水平及 A1c 水平，如若升高，则应根据个体差异平衡利弊。认知改变早在 2000 年时，观察研究表明他汀能减少约 71% 的痴呆发生率，但在大型他汀调查研究中如 PROSPER、HPS、JUPITER 没有说明他汀与认知改变相关。只有 San Diego 进行一项关于他汀治疗研究提示其能造成记忆损伤。在一篇囊括了随机对照实验、观察实验包括队列研究、病例对照、横断面研究的系统综述中，只有一些中低质量的证据表明他汀与痴呆、认知损伤或者认知执行能力无明显关系。而另外一篇包括随机对照研究、前瞻性队列研究的系统综述中，评价他汀短期副作用时，研究均未提示其可致认知问题，且其中 3 个研究提示其可能对神经系统有益。故在他汀治疗过程中不需常规监测认知功能。急性肾损伤随着急性肾损伤的发生率增加，且在老年人群中越来越常见。药物所致肾损伤常包括非甾体类抗炎药、利尿剂、以及影响肾素血管紧张素醛固酮系统的药物。他汀类药物对肾脏有不同的作用，他汀能够预防造影剂所致急性肾损伤。瑞舒伐他汀常可致微量蛋白尿。一项观察研究提出了他汀可致医院获得性急性肾损伤，超过 200 万他汀治疗人群中，约有三分之一的患者行高强度他汀治疗。在他汀治疗 4 月内，高强度治疗人群医院获得性急性肾损伤的发生率较低强度治疗人群增加了 34%，而慢性肾损伤则增加了 10%。被纳入 FDA 中的 JUPITER 研究资料也提示该药可致急性肾损伤的发生率上升。目前，尽管有少数事件，他汀会否导致急性肾损伤并未明确。他汀治疗过程中并不需要常规监测血肌酐。然而医生应评估他汀治疗后血肌酐上升的程度。结语在新的指南中，在 4 类患者身上需加强他汀治疗。但在增加剂量的同时，他汀治疗在可能导致糖尿病、认知改变及急性肾损伤方面仍有争议。故医生应评估治疗过程中的利弊。每日互动 上期提问：哪些情况下不宜使用 ACEI ？绝对禁用条件：以往使用曾出现危及生命的不良反应(比如血管神经性水肿或无尿性肾衰竭)；妊娠患者。慎用条件：1. 双侧肾动脉狭窄；2. 血肌酐水平显著升高& 265.2 umol/L；3. 高钾血症；4.血压较低，收缩压小于 90 mmHg。本期提问：哪些情况可提示肾血管性高血压？
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