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刘立民：急性髓系白血病异基因造血干细胞移植早期复发
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t—AML是指在原发性疾病(包括良、恶性肿瘤)行放疗和(或)化疗后发生的白血病，约占白血病的lo%-30%，是放疗和(或)化疗的远期毒副作用。
病例资料：
患者女，43岁，2009年7月因发现左乳房肿块半个月就诊。
查体：左侧乳房外下象限扪及一蛋黄大小肿块，质较硬，活动可，无压痛，左腋窝可触及一肿大淋巴结，约花生米大小，活动可，无压痛。
乳腺彩色超声提示：左乳外下象限见范围约4．2 cm×4．7 cm X 3．1 cm的实性欠均质低回声团块，边界尚清，轮廓不规整，考虑为左侧乳腺癌，行左乳根治手术治疗。
术后病理示：左乳浸润性导管癌，术后予EP方案化疗6个疗程，其中依托泊苷(VP。。)化疗总剂量为3 240 mg，末次化疗时间为2010年1月：行局部放疗25次，总剂量为50 Gy。
2011年5月中旬无明显诱因出现头昏、头痛伴发热、腹泻，行相关检查未见乳腺癌复发及转移。
血常规：白细胞计数(WBC)20×109/L，血红蛋白(Hb)121 g/L，血小板计数(Pit)101×109/L，外周血涂片见原始幼稚细胞；
骨髓细胞学示：原始粒细胞+原幼单核细胞占0．40；免疫组织化学示：POX(+)，醋酸AS．D萘酚不加NAF(-)，PAS(-)；
白血病免疫分型示：CDl4、CDl3、CD33、CD64、CDllh表达；染色体46，XX，der(2)，t(6；11)，多重PCR阴性.
诊断为：治疗相关性急性髓系白血病(t-AML，M4)
于5月25 13行MA方案(米托蒽醌8 mg/m2×3 d，阿糖胞苷150 mg/m2 x 7 d)化疗后达完全缓解(CR)，后予大剂量阿糖胞苷(阿糖胞苷2 g/mz，每12 h 1次，第1天至第4天)、CAG、大剂量阿糖胞苷+去甲氧柔红霉素(阿糖胞苷2 g/m：，每12 h，第l天至第4天；去甲氧柔红霉素每天8 mg/m2，第5、6天)方案各巩固1个疗程。
于11月8日行同胞全相合造血干细胞移植，预处理方案为改良全身照射加环磷酰胺(TBI/CY)，照射总剂量12Gv，输注单个核细胞l1．2×108/kg，CD34+细胞2．2×105/kg，+12天粒系造血重建，+18天巨核系造血重建。
+25天嵌合度97%，+40天患者出现全身广泛皮疹，呈剥脱样，肝功能无明显异常，诊断为Ⅳ度急性移植物抗宿主病(aGVHD)，复查嵌合度9l%，经治疗后，皮疹渐消退：+64天血常规：wBC 22．1 X 109/L，Hb 111g/L，Pit 50x 109/L。
外周血涂片原始幼稚细胞占0．300，复查骨髓示原始粒+原幼单核细胞占0．664，疾病复发。患者家属放弃进一步治疗，后患者因肺部感染、呼吸衰竭于+87天死亡。
t—AML是指在原发性疾病(包括良、恶性肿瘤)行放疗和(或)化疗后发生的白血病，约占白血病的lo%-30%，是放疗和(或)化疗的远期毒副作用。
临床病例中发生于非血液系统肿瘤的t-AML不多见，与乳腺癌治疗相关的t-AML少有报道。t-AML的发生与放疗或应用细胞毒药物有关，其中细胞毒药物的应用在t-AML发病中起重要作用。细胞毒药物可分为烷化剂及拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，两者均可引起白血病。
拓扑异构酶Ⅱ抑制剂引起的t—AML常伴有细胞遗传学异常，其对化疗的反应比烷化剂相关性白血病好，但复发率高，长期生存率低，本例患者符合这一特点。
有研究显示，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂治疗开始后4．6年的累积危险性为3．4%～4．5%，且应用VP36的自体移植患者在7年时t-AML(包括治疗相关性骨髓增生异常综合征)累积发生率为9．9%。有研究表明VP16累积剂量≥2 000 mg/m2时危险性显著升高。
放疗可使DNA链断裂，产生基因突变和染色体畸变，从而损伤骨髓造血干细胞，使白血病发生率增高。
近来欧洲骨髓移植登记处(EBMT)和国际血液和骨髓移植研究分析中心(CIBMTR)提出t-AML移植后独立预后不良因素为：高危染色体核型、年龄&35岁、移植前未达到完全缓解或部分缓解、非HLA相合或部分相合同胞供者或完全相合非同胞供者。
本例患者乳腺癌诊断明确，经手术后又分别给予化疗及放疗，治疗结束后10个月余诊断为t-AML，并伴有染色体异常，累及1 l号染色体，提示总体预后不良。
患者乳腺癌术后化疗药物以拓扑异构酶Ⅱ抑制剂为主，VP16的累积剂量达2 125 mg，放疗剂量达50 Gy，使得白血病发生的危险因素增加，与文献于报道一致。
异基因造血干细胞移植是目前根治白血病最有效的方法之一，但GVHD一直是影响移植效果及患者长期生存率的主要因素之一。
目前普遍认为GVHD与移植物抗白血病效应(GVL)有共存现象：APC、Th细胞f81、CD4+CD25+Tre、细胞毒性T淋巴细胞、NK细胞介导的Fas/FasL系统、穿孔素/颗粒酶系统及肿瘤坏死因子仅、白细胞介素-1等在GVHD、GVL中具有重要作用。
一般认为减轻GVHD的措施也往往减弱了GVL，其机制可能是白血病细胞作为宿主细胞的一部分，可在免疫抑制或免疫耐受的情况下发生逃逸而增生。 作者：上海惠爱医院 刘立民
实习编辑：kururu
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急性髓细胞白血病
概述：急性髓细胞白血病(acute myelocytic leukemia，AML) 或急性非淋巴细胞白血病(ANLL)包括所有非淋巴细胞来源的急性白血病。它是多能干细胞或已轻度分化的前体细胞核型发生突变所形成的一类疾病，是造血系统的克隆性恶性疾病。人群接受大剂量放射线或长期接触苯可增加这类疾病的发病率。AML是一个具有高度异质性的疾病群，它可以由正常髓系细胞分化发育过程中不同阶段的造血祖细胞恶性变转化而来，起源于不同阶段祖细胞的AML具有不同的生物学特征。根据细胞形态学和组织化学特征将AML分为不同的类型，如FAB分型中M0～M7型。近年来，随着免疫学、细胞遗传学和分子生物学等技术的应用，对AML肿瘤细胞的生物学特性有了更深入的认识和了解，为AML的精确分型、诊断、预后和最佳治疗方法的选择奠定了基础。目前，对于AML的治疗，除急性早幼粒细胞白血病外，仍以联合化疗为主。AML患者总的完全缓解率仅50%～70%，长期无病生存率为25%～30%。
病因：&&& 1.化学物质& 长期密切接触有机溶剂者，发生AML的危险升高，中国一组流行病学调查显示，生产苯工厂的职工发生白血病的危险是普通人群的5～6倍，自接触至发病，即潜伏期，平均为11.4年。连续吸入高浓度苯的实验小鼠，80天后11%的雌鼠及19%的雄鼠发生AML。&&& 吸烟者患白血病的危险是普通人群的2～3倍。烟草中含苯、乌拉坦、亚硝胺，还有放射性物质。吸烟每天超过40支者发生AML后发现有5号或7号染色体异常。&&& 较长期应用烷化剂或鬼臼毒素类的肿瘤和非肿瘤病人发生白血病的危险较正常人群高出250倍以上。国内银屑病患者应用乙双吗啉、乙亚胺等细胞毒药物1～7年(平均30个月)后，发生白血病的病例已超过200例，且大多为AML。&&& 2.电离辐射& 电离辐射诱发白血病已获证实。1984年全国26个省、市、自治区调查30年内从事临床X线工作者2万余人，白血病的标化发生率是对照组的3.5倍，AML占34.4%。接受X线治疗的强直性脊柱炎患者，其白血病发生率为同年龄组的9.5倍。日本遭原子弹爆炸辐射影响的人群，白血病发生率为正常人群的4～40倍，且和受辐射的剂量成线性关系。上述受辐射人群发生白血病共766例，其中48%为AML。多种实体瘤放疗后发生白血病的危险增加2倍。&&& 3.遗传& 遗传已被证明是白血病发病的重要危险因素之一，单卵双胎之一发生白血病后，其同胞在一年内发生白血病的机会是正常人群的5倍。白血病高危家族中有较高的白血病发生率，是正常家族的16倍。伴特殊染色体异常的遗传病，如Down综合征、Fanconi贫血、Bloom综合征、神经纤维瘤病等的白血病发生率远高于正常人群。&&& 某些获得性疾病可转化为AML，最常见的是骨髓异常增生综合征(MDS)转化为AML，以往曾将转化前的MDS称之白血病前期。由MDS转化的白血病绝大多数为AML。其他如真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化等骨髓增生性疾病在病程后期均有转化为AML的可能，少数不典型的再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症也可转化为AML。
临床表现：两型急性白血病(ALL和AML)的主要临床表现是大同小异，又各有特点。&&& 1.贫血& 如苍白，无力，心悸，气短等，老年病人贫血更为多见。少数病例可在确诊前数月至数年先出现难治性贫血(refractory anemia，RA)，以后再逐渐发展成AML(但绝少发展为ALL)。发生贫血的原因有：由于正常造血干细胞因白血病克隆增殖而受抑，红系祖细胞对红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的反应性降低，骨髓微环境破坏，使红细胞生成减少；出现无效红细胞生成；合并明显(少见)或隐性溶血，红细胞寿命缩短；合并急、慢性失血，或脾功能亢进等。&&& 2.发热和感染& 发热是初诊尤其是化疗骨髓抑制期患者的常见症状，其原因主要是感染，感染可发生在体表、体内任何部位。中性粒细胞减少(当＜1.0&109/L时感染机会明显增多)伴功能缺陷，化疗和皮质激素的应用使机体免疫功能下降，皮肤、黏膜(口腔、胃肠道等)出血、溃疡导致屏障破坏是引起感染的主要因素。&&& 3.出血& 约60%的初诊AML有不同程度出血，皮肤黏膜(鼻、口腔及牙龈)出血最常见，眼底、球结膜出血较易见，女性可有月经增多，血尿较少见，但镜下血尿不易被发现，严重的胃肠、呼吸道和颅内出血虽不多见却常是致死的原因。急性白血病出血的机制较复杂：骨髓衰竭导致血小板减少是最重要的原因。通常血小板＜20&109/L时多伴高危出血倾向，若合并全身感染或严重贫血时更可加重出血；化疗、细菌内毒素和白血病细胞浸润损伤血管内皮以及凝血障碍都是引起出血的因素。&&& AML-M3亚型(急性早幼粒细胞白血病)的出血比ALL和AML其他亚型更严重而多见，其明显出血往往与血小板减少的程度不相适应，这是因为白血病细胞破坏(尤在化疗开始后)，大量促凝物质和组织因子释放，可使50%～75%的M3病例发生弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)伴原发纤维蛋白溶解(fibrinolysis)，偶尔DIC也出现于AML其他亚型如M5(急性单核细胞白血病)。&&& 4.白血病浸润表现& AML髓外浸润可发生在本病各亚型，但以M5和M4(急性粒单核细胞白血病)为较频见。&&& (1)皮肤浸润：以M5和M4型多见。外观呈斑丘疹、结节状或肿块，色泽紫红，可多发而布及全身或少数几个散布于体表，且对放疗敏感。偶尔也有在血象、骨髓象出现白血病改变前皮肤浸润先被发现。与AML相关的良性皮肤损害还有多形性红斑、Sweet综合征、脓疮病、坏疽病等，藉皮肤活检可资鉴别。&&& (2)眼部改变：AML视网膜、脉络膜浸润比ALL少见，可合并出血或引致失明，眼底浸润往往提示合并CNS受累。&&& (3)口腔牙龈改变：25%～50%的M5和M4患者可因白血病浸润出现牙龈增生，严重者牙龈肿胀如海绵状，表面破溃出血，但AML其他亚型牙龈增生少见。口鼻黏膜、扁桃体或舌体浸润则较不多见。&&& (4)肝、脾、淋巴结肿大见于约40%的病例(M5型较多见)：与ALL相比其发生率较低，肿大的程度也较轻(肝脾通常肋下刚触及至肋下＜4cm)，明显的肝、脾、淋巴结肿大发生率一般&10%。对有显著肝脾肿大的患者应注意与慢性粒细胞白血病(chronic granulocytic leukemia，CGL)急性变相鉴别。&&& (5)骨关节痛：发生率约20%，比ALL少见。骨关节痛易发生在肋骨、脊椎骨，或肢体长骨及肘、踝等大关节，偶尔可出现骨坏死，但关节渗液稀见。胸骨压痛是常见体征，有助于白血病诊断。&&& (6)中枢神经系统受累(CNSL)：初诊AML的发生率不详，但包括复发时的全病程CNSL总发生率儿童为5%～20%，成人约15%，明显低于ALL。年轻(尤其＜2岁)，周血白细胞和原始细胞数增高，显著肝脾肿大，M4或M5亚型，以及伴染色体单体7或inv (16)(p13；q22)是发生CNSL的高危因素。生存时间愈长的患者CNS受累的发生率也较高。患者可无症状，也可表现头痛等颅内压增高或脑神经麻痹(V，Ⅶ对脑神经为主)等症状。AML的CNS预防性治疗一般不作为常规，但有主张对儿童、M5型或白细胞＞100&109/L的患者应给予预防治疗。&&& (7)粒细胞肉瘤：是由原粒或原单核细胞组成的一种髓外肿瘤，因瘤细胞内含大量髓过氧化物酶使瘤体切面呈绿色，故又名绿色瘤(chloroma)，发生率占AML的2%～14%，且更多见于伴t(8；21)染色体异常的患者。粒细胞肉瘤常累及骨、骨膜、软组织、淋巴结和皮肤，好发在眼眶、鼻旁窦、胸壁、乳房、涎腺、纵隔、神经、胃肠道和泌尿生殖系等处。瘤块可于AML诊断时被发现，亦可在AML诊断确立前即出现，并对放疗显示敏感。&&& AML还可以发生心脏、心包、肺、胸膜、肾及胃肠等各种器官、组织的浸润，但一般很少导致出现临床症状。可能出现的与浸润器官相应的症状、体征大致有心率不齐，心前区收缩期杂音，心包、胸膜出血和积液，肺X线改变，肾肿大，蛋白尿，尿中出现红、白细胞，食欲不振，恶心呕吐，腹痛，腹泻，胃肠出血或表现为阑尾炎等。睾丸、前列腺、卵巢、子宫浸润较少见。
实验室检查：&&& 1.外周血& 外周血白细胞可以正常、升高或减少，各占1/3的比例。但不论白细胞总数是多少，其中白血病胞占了85%。有10%～15%的AML病例患病时的外周血白细胞数超过100&109/L，即高白细胞症，多见于M4或M5型的患者，常伴肺部、中枢神经系统浸润、肿瘤溶解综合征和白细胞黏滞症，属高危型，预后差。极少数患者外周血白血病细胞大于30%，而骨髓中少于30%，未达到急性白血病诊断标准，称之为外周血型急性白血病，其中部分病例的骨髓白血病细胞数可能在随后的几个月内高，对这些患者尤其老年AML患者，在外周血血小板和粒细胞减少并具有明显危险性时(血小板＜20&109/L，粒细胞＜1&109/L)，可以暂缓化疗。&&& 2.骨髓象& 多数患者极度增生，正常造血细胞被白血病细胞取代；少数患者骨髓增生低下，但原始细胞仍在30%以上。白血病细胞常有形态异常和核、浆发育不平衡。如胞质内发现Auer小体，更有助于排除ALL而确诊为AML。有时可遇骨髓干抽现象，原因是白血病细胞极度积聚，致骨髓过分黏稠，或合并骨髓纤维化所致，此时须做骨髓活检确诊。&&& 根据形态学和细胞化学特点，1976年FAB协作组指定了急性白血病分型诊断标准，并于1985年进行了修订和扩充(表3)。&&& 3.细胞化学染色& 细胞化学染色可补充形态学的不足，在急性白血病的类型鉴别上起着重要作用。常用的细胞化学染色方法包括髓过氧化物酶染色(MPO)、苏丹黑B染色(SBB)、氯醋酸AS-D萘酚酯酶染色(NAS-DCE)、&-丁酸萘酚酯酶染色(&-NBE)、&-醋酸萘酚酯酶染色(&-NAE)、过碘酸-雪夫染色(糖原染色、PAS)、酸陛磷酸酶染色(ACP)、碱性磷酸酶染色(NAP)、溶菌酶等方法。必要时可做酯酶双染色和Phl(&)小体等。根据上述方法，将FAB各型初步分类(表4)。&&& 4.电镜检查& 电镜检查通过观察细胞的超微结构，提高急性白血病形态学分类的正确性。急性粒细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和巨核细胞白血病的白细胞相互之间的鉴别，可借助电镜细胞化学染色来明确诊断。目前电镜细胞化学染色有MPO染色和血小板过氧化物酶(PPO)等。其优点是灵敏度高，特异性高，能揭示白血病细胞部分早期分化特征。例如MPO反应对非常幼稚的原粒细胞白血病最具诊断价值，AML的原粒细胞对MPO反应强阳性( )，原粒细胞对MPO的反应不仅限于颗粒，亦见于内质网、核膜和高尔基体；急性单核细胞白血病原始细胞反应弱阳性( )，部分细胞阴性；而急性淋巴细胞白血病和巨核系的原始细胞均无反应。PPO阳性反应是巨核细胞和血小板的特有标志，巨核细胞对PPO反应为阳性( )，而急性粒细胞白血病、急性单核细胞白血病和急性淋巴细胞白血病的原始细胞均阴性。&&& 5.细胞免疫表型& 常用的髓细胞系抗体为MPO、CD33、CD13、CDllb、CDl5、CD14，其他与髓系相关的抗体是CD34、HLA-DR等，抗血型糖蛋白单抗以及抗血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa、Ⅰb(CD41a、CD41b、CD61、CD42a、CD42b)分别被认为是鉴别M6和M7型ANLL敏感而特异的单抗，90%以上M3型ANLL以CD33 、HLA-DR为特点，CDl4是单核细胞特异性抗体，然而敏感性不够高，在M4和M5型ANLL中，阳性率约占70%。急性髓细胞系膜标志与FAB分型关系可见表5。以上髓细胞免疫分型同样有助于慢性粒细胞白血病急变类型的鉴别。&&& 6.细胞遗传学检查& 通过传统方法检测，有50%&10%的AML病例有异常的染色体核型，而染色体显带分析，荧光原位杂交(FISH)等细胞遗传学技术及聚合酶链反应(PCR)、Northern、Southern及Western印迹等分子生物学技术的发展和应用，使人们对急性白血病细胞遗传学和分子生物学有了更深入的认识。染色体改变包括结构和数量的异常(表1，2，6)。&&& (1)染色体结构异常：&&& ①t(8；21)(q22；q22)和inv(16)(p13；q22)：是初治AML患者中的最常见的细胞遗传学异常。t(8；21)占青年和儿童AML患者发病率的5%～10%，主要与M2型密切相关，同时也可见于M1和M4的病例中。在成人白血病，t(8；21)的存在表明该患者对化疗反应良好，缓解率高，中位生存时间长，但在儿童白血病，t(8；21)的存在表明患者对治疗反应差。伴随inv(16)和t(16；16)的AML病例有其独特的形态学表现：即急性粒单细胞白血病和M4E0，占成人和青年AML的10%～12%，嗜酸细胞＞5%。多数伴inv(16)的AML病例，特别在有AML-M4-E0型样的形态学改变的预示着有较好的预后，这一异常的染色体表达还可存在于其他的如M2，M4，M5分型的AML病例中。&&& ②t(9；22)(q34；q11)：在初治AML的发生率占1%，t(9；22)通常单独出现而不伴有复合染色体的改变，但有时伴t(9；22)易位的AML可出现-7及不同的三倍体。&&& ③t(15；17)(q22；q21)：是M3(APL)的特异性染色体改变，见于90%以上的M3病例。1%～2%APL患者有t(11；17)易位，个别患者存在t(5；17)易位。具有典型t(15；17)的患者对全反式维A酸(ATRA)有良好的治疗反应，而其他二型对ATRA无反应。&&& ④11q23重排：累及11q23条带重排形式的多见于AML(M4)、ALL、MDS和继发于曾经接受拓扑异构酶Ⅱ抑制剂而引起的AML。目前发现有大约30种的不同的染色体区带可与11q23发生易位。例如t(11；19)常见于婴儿白血病，经诱导分化治疗后具有髓系和淋巴系双表型特征，说明染色体易位可能发生在多能造血干细胞阶段；在90%以上伴有11q23异常的白血病患者，可以累及不同的基因，一般认为，累及11q23上的MLL(ALL-1，HRX，Ht-2X)基因通常预后较差。&&& ⑤inv(3)(q2l；q26)：伴inv(3)(q2l；q26)的AML是一个独特亚群，常伴微小巨核细胞增多和异常血小板增生，这些血液学异常也可见于t(3；3)(q2l；q26)的病例。累及3q异常的血液病患者预后通常较差。&&& (2)染色体数量异常：&&& ①＋8：是AML最常见的核型改变，约占AML患者核型异常的20%。＋8作为原发改变多见于M1、M4和M5，在M3型中较少见，而作为继发改变，多见于M3型，也偶见于M2型。&&& ②＋21：有1%的发生率，而且多发生于同时有del(5q)，-7染色体改变的AML病患。&& &③－7：在AML患者中有1%～3%的发生率，其出现可能与接触某些化学物质有关，伴有-7的AML患者对治疗不敏感，并代表该疾病的不良预后。&&& ④－5：与毒物接触有关，常见于治疗相关的AML(t-AML)。&&& ⑤性染色体减少：常见于M2型，伴随t(8；21)。作为单一核型异常，-X明显比-Y少。在临床上，骨髓细胞-Y往往代表正常男性老年化现象，但有时是肿瘤细胞惟一的核型改变。&&& 7.分子生物学检测& 有的融合基因如PML-RAR&、AMLl-ETO需要用分子生物学技术才会予以确诊(即所谓MCIM分型)，或观察残余白血病。而有的如前文所述，单基因如N-RAS、K-RAs和BCL-2等癌基因和肿瘤抑制基因RB1和p 53等质或量的表达异常可能与某些AML的发生有关。这些基因检测对预测AML的预后有一定价值。&&& (1)p53：p53在AML中的表达低，往往预示预后差。&&& (2)nm-23 ：nm-23-H1、nm-23-H2mRNA在AML、CML-BC中，水平增高，在CML-CP则正常，nm-23-H1和nm-23-H2在有染色体异常AML-M2和AML-M3中的表达比无染色体畸变的其他类型的AML亚型低；而在AML-M6病例中nm-23表达水平极高。&&& (3)BCL-2：在AML中，M1、M2亚型的BCL-2表达高于M3、M4、M5，并且高表达者生存时间短，化疗效果差。&&& (4)p16：AML中p16的同源基因p15功能灭活率高达86%，另外，初治和复发AML其骨髓细胞p16表达活性明显低于正常对照和处于长期缓解AML的骨髓细胞。&&& (5)WT-1：白血病患者诊断初期的骨髓中的WT-1基因呈高度表达，而当该患者经过治疗临床达到缓解后，WT-1基因消失，有研究者动态观察了33例白血病患者(26例AML患者，7例ALL患者)和6例正常人的外周血中的WT-I基因表达，发现6例正常人均未检测出WT-1转录的最低水平(＜10-4)，而3l例(93.9%)白血病患者的WT-l在疾病初期呈不同水平的表达(10-4～101)，而且WT-l基因的表达在AML和ALL无差异，研究者又随访检测了31例获得CR后的白血病患者的外周血的。WT-1水平表达，共有5例病例复发，(其中2/18例患者并不能检测出WT-1表达，而3/13患者检测出低水平的WT-1表达)，该5例患者中的3例在复发时WT-1表达再次升高，提示T-1是一敏感的肿瘤标记，能用于监测白血病患者经化疗或CR后的微小残留病灶。
诊断：根据临床表现、外周血象、骨髓形态学检查、急性髓细胞白血病不难诊断。1976年法、英、美三国7位著名血液病专家共同观察大量急性白血病患者的血片及骨髓片后制订了FAB分型诊断标准。1985年又进行了修改和补充，以后又有小的修正，目前此标准已为世界各国所接受。我国在1986年也按FAB分型诊断标准修订了国内标准，基本上和国际标准一致。下面介绍AML的FAB分型诊断标准要点，及各型其他特点。&&& 1.急性粒细胞白血病未分化型(M1)& 骨髓中原始细胞Ⅰ型(典型原粒细胞、胞质中无颗粒)＋Ⅱ型(有原粒细胞特征，胞质量少，有少量细小颗粒)＞90%，早幼粒细胞少，中性中幼粒细胞及以下阶段粒细胞不见或罕见，至少3%的原始细胞过氧化物酶或苏丹黑染色阳性。M1型占AML的10%～20%，年龄中位数40～50岁，仅1/3有肝、脾或淋结肿大。血象大多呈红细胞及血小板减少，半数白细胞增多，1/4白细胞减少。无特殊的细胞遗传学异常，通常对化疗敏感，预后较好。&&& 2.急性粒细胞白血病分化型(M2)& 骨髓原始细胞I＋Ⅱ型占30%～89%，早幼粒细胞及以下阶段粒细胞＞10%。M2型占AML的30%～45%，平均年龄为30岁。常见细胞遗传学异常，其中29%～40%为t(8；21)，且Auer小体常阳性。免疫表型除具髓系特点外，可伴CD56及CD19阳性。&&& t(8；21)累及二个基因，即AML1(21q22)及ETO(8q22)，二者形成融合基因AMLl/ETO，在长期CR者仍可检出，故不宜作为复发的指标。t(8；21)主要发生于无MDS病史的M2型，治疗反应好，CR率高，长生存期者多，但儿童患者、伴髓外病变者仍有较高的复发率，寿命较短。男性M2患者常伴Y染色体丢失，女性常伴X染色体丢失。&&& 3.颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M3)& 又称急性早幼粒细胞白血病(APL)。骨髓早幼粒细胞＞30%。如胞质颗粒粗大、密集或融合，称粗颗粒型(M3a)；如颗粒细小而密集，称细颗粒型(M3b)；如周围血早幼粒细胞颗粒甚少或缺如，而骨髓中仍为典型的早幼粒细胞，称变异型(M3v)。各型Auer小体均多见。&&& APL占AML的5%～10%，病人常较年轻，年龄中位数30～38岁，10岁以下者罕见，欧洲、中南美洲的拉丁裔民族发病较高。90%的病人表现有继发DIC的出血，系白血病细胞颗粒释放促凝物引起。部分病人释放促纤溶物质，致纤溶亢进而出血。但自从应用全反式维Ａ酸(ATRA)后，出血、特别是严重出血者已少见。外周血白细胞常常减少，且大多为M3a，而白细胞升高者多见于M3b及M3v。早幼粒细胞由于有大量颗粒，有时还伴大量柴束样的Auer小体，使细胞核观察不清，故又称为&雾细胞&。&&& 染色体17q21含有维Ａ酸受体(RAR)&基因，而15q24是早幼粒细胞白血病基因(PML)所在的位置，95%以上的早幼粒细胞白血病发生t(15；17)，所形成的融合基因有两种形式：①PML/RARa，位于15P 及它的互补位置。②RAR&/PML，位于17P-。前者见于所有的M3型患者，后者则见于2/3的M3型患者。PML 在 15号染色体基因断裂点有3种，分别为长型、短型及变异型。长、短型皆对ATRA治疗反应好，但短型的预后仍差于长型，而变异型对ATRA敏感性差，且常伴其他的细胞遗传学异常，预后最差。APL还有非t(1 5；17)的其他细胞遗传学异常，如t(5；17)(NPM/RAR&、t(11；17)(PLZF/RARa)。此两种类型的APL对ATRA耐药，预后差。&&& 4.急性粒-单核细胞白血病(AMMOL，M4)& 粒-单系二种细胞以不同比例同时存在于骨髓和周围血中，包括：①M4a：原始和早幼粒细胞增生为主，原、幼单核和单核细胞＞20%；②M4b：原、幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞＞20%；③M4c：原始细胞既呈粒细胞系、又呈单核细胞系形态特征者＞30%；④M4E：除上述任一项条件者，同时存在5%～30%的细胞伴粗大而圆的嗜酸颗粒及着色较深的嗜碱颗粒，前者电镜下无中心晶体样结构。&&& AMMOL占AML的5%～10%，年龄中位数40～45岁，肝脾及淋巴结肿大多见。血白细胞大多升高。其中20%～25%＞100&109/L。CNS-L、齿龈及皮肤浸润多见。&&&& M4E几乎均有inv(16)(p13；q22)，导致编码平滑肌肌球蛋白链基因(MYH11)和编码核结合因子&单位基因(CBF&)发生融合，即MYH11/CBF&10%的无嗜酸细胞增多的M4也可检出MYH11/CBF&长期临床CR的M4E患者，其MYH11/CBF&仍可存在。&&& M4E易累及CNS，故必须采取预防措施，全身用大剂量阿糖胞苷可降低CNS-L的发生率。M4ECR率高，预后相对较好。&&& 少数M4型合并血嗜碱粒细胞增多，骨髓常有三系病态造血及环状铁幼粒细胞，伴t(6；9)，预后差。&&& 5.急性单核细胞白血病(AMOL，M5)& 骨髓原始单核细胞&80%，称未分化型，即M5a。原始单核细胞＜30%，称分化型，即 M5b。&&& AMOL占AML的2%～10%，M5a患者年龄偏小，75%＜25岁。M5无特异性的染色体异常，但常累及第11号染色体，如t(11；9)、t(11；17)、t(11；19)、11q23平衡易位，与混合白血病(MLL)基因有关，MLL基因的氨基端分别和9号染色体的AF9基因及19号染色体的DNL基因融合。&&& 50%的AMOL有髓外病变，包括CNS、皮肤及齿龈等，肝脾肿大多见。CNS-L发生率为3%～22%。血白细胞常明显升高，10%～30%伴白细胞血症。DIC的发生率也较高，以往仅次于APL，ATRA应用后DIC的发生率可能已跃居AML的首位。部分AMOL患者可伴蛋白尿，甚至肾功能不全，可能与血清溶菌酶水平升高而损伤肾有关。AMOL的CR期较短，预后差。&&& 6.红白血病(M6)& 当骨髓中红系细胞＞50%，或红系细胞＞30%，但其中15%以上为形态异常的幼红细胞，上述两种情况之一伴原粒细胞或原始单核细胞&30%(非红系细胞计数即可)，即为红白血病。幼红细胞常伴胞质空泡、核异常及类巨幼变。&&& M6占AML的5%以下，年龄多＞50岁，男性多于女性，几乎均有明显的贫血及血小板减少。不少病例属继发性白血病，包括从MDS转化而来，故预后差。有报告1/3病例有骨痛，部分骨痛病例抗核抗体、类风湿因子及抗人球蛋白试验阳性，可伴高丙种球蛋白血症。&&& 7.急性巨核细胞白血病(AMKL，M7)& 骨髓原始巨核细胞&30%时，并经免疫分型或电镜血小板过氧化物酶染色阳性证实。若骨髓&干抽&，有骨髓纤维化，则需行骨髓活检，经免疫组化证实有原始巨核细胞增多。&&& M7占AML的5%以下，是AML中最少见的类型，临床表现和其他AML相似。肝脾及淋巴结肿大少见。周围血细胞常减少，但30%患者的血小板＞100&109/L，血小板聚集功能降低。血清乳酸脱氢酶(LDH)常明显升高。部分病例放射学显示骨硬化及骨溶解，此在急性白病中罕见。&&& 此外，尚有一M0亚型，血及骨髓中出现原始细胞，无Auer小体，过氧化物酶染色阴性，难以诊断为AML，但免疫表型检查有髓系表型，CD13、CD33阳性，髓过氧化物酶阳性，CD34也阳性，表明白血病细胞来自髓系。细胞遗传学检查常伴5q-、或7q-。患者白血病细胞常有多药耐药基因表达，化疗反应较差。
鉴别诊断：需和AML鉴别的有下列疾病：&&& 1.急性淋巴细胞白血病(ALL)& 临床上二者相似，仅症状和体征的频度和程度上有所差异，如浸润表现ALL更为常见及显著。形态学检查可区分大部分AML和ALL，困难者加做细胞化学检测，绝大多数病例可确诊。少数病例需行免疫表型检测鉴别，仅极少数病例还需进一步经细胞遗传学(或)和分子生物学检测。&&& 2.类白血病反应& 常见的类白血病反应表现为血白细胞升高，伴少数中、晚幼粒细胞，骨髓显示粒系左移，因此类似慢性粒细胞白血病。少数类白血病反应，血液学特点为全血细胞减少，血片中出现原始细胞，骨髓原始细胞也明显增多，甚至＞30%，称之类急性白血病反应，鉴别点为有原发病(各种严重感染，粒细胞缺乏症恢复期等)、血中性粒细胞碱性磷酸酶染色积分明显升高、原始细胞短期内数量有明显波动，且无Auer小体、血液学改变随原发病好转、控制而逐渐恢复正常。&&& 3.再生障碍性贫血(AA)& 主要和非白血病性白血病及低增生性AML鉴别。根据AML浸润的临床表现及骨髓检查(包括活检)不难区分。&&& 4.传染性单核细胞增多症(IM)& IM有和急性白血病类似的临床表现，如发热、肝脾及淋巴结肿大，血片中如有较多的异常淋巴细胞，有时和ALL或AML可混淆。通常经检查血清EB病毒标志物、嗜异性凝集试验及骨髓象可鉴别。此外，IM病程有自限性，4周左右即恢复正常。&&& 5.恶性组织细胞病(MH)& 此外，AML有时尚需和全血细胞减少的巨幼细胞贫血鉴别，尤其是M6型，因为二者骨髓中红细胞系均有巨型变。根据AML骨髓中＞30%的原始细胞存在，及叶酸、VitBl2治疗3～4周无效，可明确区分。
首选药物治疗，无效或失效时选用其他疗法。
治疗：AML各亚型中，除APL之外，治疗基本相同。&&& 1.诱导缓解化疗& AML的经典诱导化疗是DA方案：柔红霉素(DNR )45～60mg/(m2&d)(第1～3天)＋阿糖胞苷(Ara-C) 100mg/(m2& d) (第1～5天或第1～7天)，第一疗程完全缓解率(CR)为40%～50%；第二疗程达60%～75%。&&& 其他诱导化疗方案如下：①AID 方案：阿糖胞苷(Ara-C)＋伊达比星(去甲氧柔红霉素)或阿糖胞苷(Ara-C)＋伊达比星(IDA)＋依托泊苷(VP-16)(ICE)；②阿糖胞苷(Ara-C)＋柔红霉素(DNR)＋硫鸟嘌呤(6-TG)；③米托蒽醌(NVT)＋依托泊苷(VP-16)(ME)等。临床研究表明，在DA方案基础上加用依托泊苷(VP-16)并不进一步提高完全缓解率，但可以提高总生存率。而加用硫鸟嘌呤(6-TG)对完全缓解率和总生存率无显著意义。伊达比星(IDA)在诱导化疗中的作用逐渐得到认可，其优势在于恶性肿瘤细胞毒性强，尤其对伴多药耐药表型白血病细胞作用强于柔红霉素(DNR)，心脏毒性低。单疗程缓解率高，并且适用于老年患者。标准用法如下：12mg/m2，第1～3天。近来ACG组(AML collaborative Group)总结了5项大规模的临床随机对照研究，共1052例AML。结果伊达比星(IDA)与柔红霉素(DNR)组比较早期治疗失败/死亡率接近，而晚期治疗失败/死亡率则明显减低(P＜0.0001)；总体缓解率伊达比星(IDA)组高于柔红霉素(DNR)组(P=0.002)。伊达比星(IDA)组无病生存(DFS)和总生存率均略高于柔红霉素(DNR)组(P=0.07和P=0.03，表7)。因此，伊达比星(IDA)已经逐步成为临床研究中标准的诱导化疗方案之一。&&& 阿糖胞苷 (Ara-C)是诱导化疗方案中重要的组成部分，其常规剂量为100mg/m2第1～7天，临床研究表明，7天疗程效果优于5天疗程，而与10天疗程相近；持续静脉点滴优于单次、分次注射；200mg/m2并不提高疗效。近年来，由于中-大剂量阿糖胞苷(Ara-C)在AML缓解后治疗取得明显效果，因此部分学者尝试应用大剂量(HiDAC)进行诱导缓解治疗。部分研究提示在年龄＜50岁的AML病例可取得近90%的CR率，而且与常规剂量比较，能进一步延长患者的DFS(表8)。因此目前美国肿瘤协作网(NCCN)推荐HiDAC作为AML诱导缓解的方案之一。&&& 2.缓解后治疗&& 诱导治疗达到CR后，大剂量巩固和强化治疗在AML的后续治疗中有重要的地位，它在很大程度上将决定AML的持续缓解时间，患者生存率及复发的时间。目前主张缓解后治疗应该是强烈的巩固治疗，这些方案的强度至少与诱导缓解治疗方案相同。应用这样的方法，中位CR期达18～24个月，20%～45%达CR的患者无病生存期达15年，主要方法如下。&&& (1)定期强化治疗3年方案：阿糖胞苷(Ara-C)，100mg/m2十硫鸟嘌呤(6-TG)l00mg/m2，12 h重复一次至骨髓抑制，每个月重复。一个治疗疗程约10天，12～18个月后7天。适用于各年龄段患者，长期DFS预期＞10%～20%。&&& (2)短程大剂量巩固化疗方案：阿糖胞苷(Ara-C)，2～3g/m2静脉注射3h；12h重复一次；第1、3、5天；每28～35天重复或根据外周血计数恢复程度调整。5年DFS预期44%；治疗相关死亡5%；适用＜45岁AML；45～60岁神经毒性大(12%)；＞60岁疗效差且副作用大。目前以大剂量阿糖胞苷(Ara-C)为基础，加或不加用其他药物(常规剂量)，如柔红霉素(DNR)、伊达比星(去甲氧柔红霉素)、依托泊苷(VP-16)、米托恩醌等。&&& 3.造血干细胞移植&&& (1)异体骨髓和造血干细胞移植(Allo-BMT或Allo-HSCT)：Allo-BMT或Allo-HSCT是目前惟一能根治白血病的方法。临床实践已经表明，应用Allo-BMT/Allo-HSCT治疗AML可有效控制疾病的复发，长期DFS在40%～55%。与疗效关系密切的因素是病例和供者的选择和骨髓移植的时机。国外多组单中心研究表明，同胞供者HLA相合的移植，第一次完全缓解期进行，长期DFS(以下简称DFS)达45%～70%；复发早期(ER，early relapse)或第二次完全缓解期进行，DFS 20%～35%；难治/复发病例DFS 10%～15%；诱导缓解治疗无效病例行移植，DFS 21%～43%。关于移植治疗和化疗的前瞻性研究提示，Allo-HSCT治疗的优势在于减少复发，提高DFS(表9)。&&& 鉴于AML(APL除外)迄今复发率甚高，即使已规划3～5年DFS仍只有20%左右，因此对这些患者，在获得CR1后，只要年龄及其他条件许可，原则上应尽可能争取进行HSCT治疗。&&& (2)自体骨髓/造血干细胞移植(Auto-BMT/Auto-HSCT)：Auto-HSCT适用于多数AML病例(＜60岁)，且移植相关并发症和死亡率低，长期生存可达到35%～50%。但Auto-HSCT缺乏GVL效应，主要的缺陷是复发率高。Zittourn总结了年由欧洲59个研究中心参加的随机对照研究，共941例AML病人。平均随访时间40个月。其中完全缓解623例(CR率66%)，576例接受了一疗程的强化治疗。168例接受Allo-BMT治疗，254例患者进行随机分组：128例接受ABMT，126例接受第二疗程强化疗。可评价病例中Allo-BMT l44例，ABMT 95例，化疗104例。结果发现，3组病例生存期无显著差异：Allo-BMT组4年总生存(OS)59%，化疗组46%，ABMT组56%(P＝0.43)。复发率比较化疗组(57.1%)高于ABMT组(40.6%)和Allo-BMT组(24.4%)，而治疗相关死亡率则Allo-BMT(17.3%)高于ABMT(9.4%)和化疗组(7.1%)。无病生存率化疗组30%，ABMT组48%，Allo-BMT组55%(P=O.04)。自体骨髓移植净化一直是自体骨髓移植治疗的研究重点之一。Linker CA等报告了应用四氢过氧环磷酰胺(4-HC，100mg/ml)处理自体骨髓细胞治疗的长期随访结果。第一次完全缓解期AML共50例，预处理方案为白消安(busulfan)16mg/kg＋依托泊苷(足叶乙甙)60mg/kg。随访时间平均6.8年(最少4.5年)。结果治疗相关死亡2例，复发13例，DFS 70%，复发率27%，总生存率为72%。这是目前随访时间最长和疗效最佳的一组报告，而其他的一些研究却未能表明体外净化处理移植的优越性。主要因素在于不同的研究组在病例选择，净化药物等多方面有较大差异，而净化体系效率缺乏标准化的检测手段，因此目前净化效应仍是有待进一步研究的课题。&&& 4.特殊类型的治疗& M2b诱导分化治疗：AML-M2b患者90%伴t(8；21)特异性染色体改变，形成AML-ETO融合基因。近年来，国内外学者进行了大量的实验研究，以探讨M2b的诱导分化和凋亡疗法，研制新的诱导分化剂。苯丁酸钠对许多肿瘤细胞如HL-60(人早幼粒细胞白血病)、MEL(小鼠红白血病)有抑制增殖、促进分化作用。美国国立健康研究院的一组研究者发现维A酸&&& (ATRA)与苯丁酸钠使用有协同作用，故认为苯丁酸钠可能有应用前途。目前M2b的诱导分化疗法尚处于实验阶段，临床疗效尚待肯定。&&& 5.难治及耐药AML的治疗& 按目前AML治疗水平，仍有10%～30%的患者对一线标准诱导方案无效，40%～80%已经获得CR的患者最终还要复发。& &&难治(refractory)和复发(relapsed)AML对再治疗的耐药程度和治疗反应是各不相同的，并取决于疾病本身的异质性、复发的性质、时机和次数，尤其是初次缓解(CR1)期的长短。凡一线方案充分治疗无效，CR后6个月内复发，或复发后经再治疗不能达到二次缓解(CR2)的患者属于高度耐药的AML。文献报道CR1＜1年和&2年的初次复发者，使用原标准方案再诱导的CR2率分别为30%～50%和50%～60%，其中CR1&2年者，3年DFS可达20%～25%；反之，CR1＜1年者的CR2率仅10%～30%，3年DFS为0%。为区分高度耐药的难治病例与一般复发病例，使不同作者报道的治疗结果具有可比性，各国学者讨论了难治性AML的各种判断标准，其中德国AMLEG协作组提出的四项标准最为通用，即：①标准方案诱导化疗2疗程不缓解；②CR1后6个月内复发；③CR1 6个月后复发，且原诱导方案再治疗无效；④二次和多次复发。需要说明，因诱导化疗剂量不足导致治疗无效者，可能对标准剂量方案依然敏感，并能获得缓解，这类病例并不属于难治性AML。&&& 为克服临床耐药，难治和复发AML的治疗选择是：①使用与一线治疗无交叉耐药的其他药物组成的新方案；②使用HD、ID阿糖胞苷(AraC)；③应用耐药逆转剂；④采取造血干细胞移植。&&& HD、ID阿糖胞苷(Ara-C)为主的各种联合方案是难治和复发AML最常用的挽救治疗方案。通常与HD、ID阿糖胞苷(Ara-C)联合使用的药物有米托蒽醌(MTZ)、伊达比星(ida)、依托泊苷(VP-l6)、安吖啶(m-AMSA)和门冬酰胺酶等，报道CR率30%～70%，但中位DFS一般&6个月，3年生存率仅7%。米托蒽醌(MTZ)＋HD、ID阿糖胞苷(Ara-C)&依托泊苷(VP16)是近年探索较多疗效相对较好的难治、复发AML治疗方案，报道CR率大都在50%以上，对CR1＜6个月的早期复发者也有较高疗效。Amadori、Paciucci和Spadea等认为阿糖胞苷(Ara-C)与米托蒽醌(MTZ)有时间依赖性协同作用(用药顺序应是先给VP-16，继之为阿糖胞苷(Ara-C)，最后用米托蒽醌(MTZ)。伊达比星(Ida)＋HD阿糖胞苷(AraC)获得的CR2率可能较高，但CR2期似并不更长。氟达拉滨是腺苷类药物，与阿糖胞苷(Ara-C)有协同作用，可提高细胞内阿糖胞苷(Ara-C)活性成分Ara-CTP的浓度。而G-CSF可增加静止期细胞对细胞毒药物的敏感性。一些作者采用FLAG方案(氟达拉滨 25～30mg/m2&5天，阿糖胞苷(Ara-C )2g/m2&5天，G-CSF 5&g/kg与化疗同时起用直至中性粒细胞恢复)，使难治、复发AML的CR率达50%～75%，CR和生存期分别为9.9和13个月，是近年报道疗效较好的方案之一。FLAG再加蒽环类能否进而改善疗效也在观察中。鉴于HD阿糖胞苷(AraC)(3g/m2 &12天)有严重CNS、肝脏、骨髓抑制等毒性，老年患者耐受更差，有主张改用ID阿糖胞苷(AraC)[(0.5～2)g/m2&(6～8)次]，认为可降低治疗相关死亡率，而总疗效(CR率和生存率)没有差别。&&& 难治和复发AML的非HD阿糖胞苷(AraC)治疗方案有两类：一类是标准剂量阿糖胞苷(AraC)米托蒽醌(MTZ)&依托泊苷(VP-16)、安吖啶(m-AMSA)或伊达比星(Ida)等；另一类不含阿糖胞苷(AraC)，如依托泊苷(VP-16)联合米托蒽醌(MTZ)、安吖啶(m-AMSA)、阿柔比星(阿克拉霉素)或阿扎胞苷(5-azacytidine)等。两者CR率大都&50%，缓解期更短。Brown等采用HD依托泊苷(VP-16)(总量1.8～4.2g/m2)加环磷酰胺HD(CTX)[50mg/kg&(3～4)天]，难治AML获CR率42%，其中曾用HD阿糖胞苷(AraC)治疗证明耐药的病例，CR率也达30%，但主要毒性有黏膜炎，肝损害和出血性膀胱炎、且17%的患者死于骨髓抑制期合并严重感染。其他治疗还有卡铂、2-氯脱氧腺苷(2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA)等。&&& 影响复发患者疗效的因素除CR1期长短外，还有一线诱导和缓解后治疗强度。通常接受过强烈初次诱导及缓解后治疗的复发者对再治疗的反应将明显下降；缓解后于治疗中复发比完成并停止治疗后复发疗效更差；二次及多次复发不仅再缓解少见，缓解期也一次比一次缩短，最终难免死亡。影响复发患者疗效的其他不良因素尚有高龄(＞50岁)、高白细胞数(＞25&109/L)、白血病发病前有MDS等前驱血液病史，血清胆红素和碱性磷酸酶升高，以及某些高危细胞遗传学异常等。&&& 由于难治和复发AML单用化疗的远期效果都很差，一般主张对年龄＜55岁，有合适供者的原发难治患者和CR1＜1～2年的复发病例采用异基因骨髓移植(Allo-BMT)。国际骨髓移植登记处(IBMTR)比较复发AML在CR2后使用Allo-BMT和继续单纯化疗的3年LFS，年龄＜30岁，CR1&1年的患者分别为41%和17%，年龄＞30岁，CR1＜1年的患者分别为18%和7%，显然Allo-BMT的疗效要明显优于单用化疗。&&& 6.其他正在探索的新方法& 实验证明拓扑异构酶工抑制剂拓扑替康可特异性与DNA单链断端上的拓扑异构酶Ⅰ结合，阻止拓扑异构酶Ⅰ对单链断端的修复，致DNA双链结构破坏，导致细胞死亡，因而具有抗肿瘤活性。Ⅰ期临床试验显示部分难治、复发AML单用拓扑替康可获CR，主要毒性是骨髓抑制和黏膜炎。拓扑替康(1～7mg/m2连续5天静脉输注)与含阿糖胞苷(AraC)标准方案及拓扑异构酶Ⅱ抑制剂联合，可能有增强抗白血病的作用，拓扑替康与环磷酰胺(CTX)、阿糖胞苷(AraC)、依托泊苷(VP-16)的联合治疗也在探索中。&&& MDR1基因过度扩增致细胞膜上P糖蛋白(P-gp)高表达是白血病细胞多药耐药(MDR)的主要机制，也是导致AML化疗失败或早期复发的重要因素。某些非细胞毒药物如环孢素A、环孢素D类似物PSC833有抑制MDRl/P-gp表达，延缓肝脏对葸环类和依托泊苷(VP-l6)的代谢、清除，维持体内化疗药有效浓度的作用，因此联合使用环孢素(CsA)和化疗有助改善这类病例的疗效。List等报道环孢素(CsA)联合柔红霉素(DNR)＋HD阿糖胞苷(ARAC)治疗原发难治和CR1＜1年的复发AML，CR率67%。PSC833无免疫抑制作用及肾毒性，而对MDR1/P-gP的抑制效应比环孢素(CsA)强10倍，目前其疗效正在临床评价中，但有关环孢素(CsA)和PSC833的确切疗效机制仍待进一步阐明。&&& 单克隆抗体(MoAb)治疗白血病近年获相当进展。由于＞90%的AML表达CD33，而正常造血干细胞不表达，因此CD33是AML治疗较理想的靶抗原。抗CD33和抗CD45 MoAb还适于携带毒素、药物或放射性核素，以更有效地清除体内白血病细胞。目前研究较多的有HuMl95(未结合的抗CD33 MoAb)、CMA676(抗CD33 MoAb与抗肿瘤抗生素Calicheamicin的交联物)和131碘(131I)，90钇(90Y)，213铋(213Bi)标记的抗CD33、抗CD45 MoAb(如131I-HuMl95、213Bi-HuMl95、131I-抗CD45)等，临床使用这些MoAb治疗难治和复发AML，部分病例可获CR，或见骨髓幼稚细胞减少，而全身毒性较轻。鉴于有效病例大都治疗前骨髓白血病细胞＜30%，因此认为MoAb可能对白血病细胞低负荷患者较有效，故还可用于AML巩固治疗后清除体内MRD。MoAb治疗AML-M3型的效果更满意，在ATRA诱导缓解后，应用化疗和HuM195(3mg/m2，每周2次)，可使本病PML/RAR&基因早期转阴，且转阴率高，患者的DFS显见延长。&&& 采用去除T细胞的造血干细胞移植患者复发率高，间接证明供者T细胞介导移植物抗白血病(GVL)效应。1990年Kolb等首先发现供者淋巴细胞输注(DLI)有抗肿瘤作用。以后Collins等以DLI治疗Allo-BMT后复发的各种白血病，报道CML慢性期患者CR率73%，其中细胞遗传学/分子生物学复发者CR率100%，但DLI对Allo-BMT后复发的AML疗效较差，CR率仅15%～29%，而有效患者随后常出现髓外复发，这可能与AML的增殖活性，内源性耐药和白血病负荷高有关。DLI治疗的副作用主要是发生GVHD和骨髓抑制，是导致感染、死亡的常见原因。有人从小剂量开始，采用剂量递增，分多次给予DLI(D3 & T细胞从6&l06/kg渐增至1&108/kg)，或采用体外去除细胞毒CD8 & T细胞，分离CD4 & T细胞进行DLI，结果可明显减少GVHD的发生率，减轻GVHD的严重程度。&&& 7.疗效标准&&& (1)完全缓解(CR)：&&& ①临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。&&& ②血象：Hb&100g/L或&90g/L(女及儿童)，中性粒细胞绝对值&1.5&109/L，血小板&100&109/L。外周血白细胞分类中无白血病细胞。&&& ③骨髓象：原粒细胞Ⅰ＋Ⅱ型(原始单粒＋幼稚单核细胞或原始淋巴＋幼稚淋巴细胞)&5%,红细胞及巨核细胞系正常。&&& M2b型原粒细胞＋早幼粒细胞&5%，中性中幼粒细胞比例正常范围。&&& M3型原粒细胞＋早幼粒细胞&5%。&&& M4型原粒细胞Ⅰ、Ⅱ型＋原始及幼稚单核细胞&5%。&&& M5型原单核Ⅰ型＋Ⅱ型及幼稚单核细胞&5%。&&& M6型原粒细胞Ⅰ型＋Ⅱ型，原红细胞及幼红细胞比例基本正常。&&& M7型粒细胞、红细胞二系正常，原巨核细胞＋幼稚巨核细胞基本消失。&&& ALL：淋巴母细胞＋幼稚淋巴细胞&5%。&&&&(2)部分缓解(PR)：骨髓原粒细胞Ⅰ型＋Ⅱ型(原单核＋幼稚单核细胞或淋巴母细胞＋幼稚淋巴细胞)＞5%而&20%；或临床、血象项中有一项未达完全缓解标准者。&&& (3)白血病复发有下列三者之一者称为复发：&&& ①骨髓原粒细胞Ⅰ型＋Ⅱ型(原单 幼单或原淋巴＋幼淋)＞5%又&20%，经过有效抗白血病治疗一个疗程仍未能达到骨髓象完全缓解者。&&& ②骨髓原粒细胞Ⅰ型＋Ⅱ型(原单＋幼单或原淋＋幼淋)＞20%者。&&& ③骨髓外白血病细胞浸润。&&& (4)持续完全缓解(CCR)：指从治疗后完全缓解之日起计算，其间无白血病复发达3～5年以上者。&&& (5)长期存活：急性白血病自确诊之日起，存活时间(包括无病或带病生存)达5年或5年以上者。&&& (6)临床治愈：指停止化学治疗5年或DFS达10年者。&&& 说明：凡统计生存率，应包括诱导治疗不足一疗程者；诱导治疗满一个疗程及其以上的病例应归入疗效统计范围。
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