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白血病中医诊治进展
中医诊治进展
王茂生& 李君
河北省廊坊市中医院&&& 065000
白血病是造血干／祖细胞因分化阻滞、凋亡障碍和恶性增殖而引起的一组异质性的造血系统恶性肿瘤，目前国内外的白血病治疗仍以化疗为主，但患者因化疗毒副作用难以获得较佳的生存质量，且最终仍有8 0％左右白血病患者复发，残留的白血病细胞持续存在，难以获得长期无病生存。近年中医药在治疗白血病方面疗效显著。本文兹就近年中医药治疗白血病的相关进展综述如下：
&&& 一、病因病机
中医学尚无统一的白血病证名，根据症状多属于中医学“急劳”、 “血证”、“温病”、“癥瘕”、“瘰疬”等范畴。现代医家结合临床实践丰富和发展了白血病病因病机学说【1-3】，认为本病的发生，多因先天禀赋薄弱、久病致虚；或接触毒物，邪气过盛；或内伤七情、或饮食不节、或房事过度、或劳倦所伤，令脏腑、经络、阴阳、气血失调，外感六淫邪毒乘虚而人，累及脏腑骨髓，致气滞血瘀，痰瘀互结而成。病机多为肾精亏虚，邪毒内侵，毒入骨髓，气滞血瘀，炼液为痰，痰瘀互结，终致髓海空虚。肾精亏虚为病之本，痰瘀邪毒为病之标，在治疗的各个阶段，均需辨别标本缓急，以便适宜论治。
&&&& 二、辨证论治&
白血病其发病机理是由于机体正气不足，温热毒邪入血伤髓所引起的一派邪实正虚，虚实夹杂之证。正邪相争贯穿其始终，清热解毒、益气养阴、活血化瘀为治疗本病常用的治疗原则。张氏【1】根据长期的临床经验，将其归为热毒炽盛、痰瘀互结、肾精亏虚三型。热毒炽盛型治以清热解毒之法。常用药物有石膏、知母、黄芩、栀子、玄参、连翘、大青叶、土茯苓、板蓝根、白花蛇舌草、蒲公英、半枝莲等。痰瘀互结型治以化痰祛瘀之法。常用药物有丹皮、赤芍、桃仁、丹参、红花、当归、川芎、山慈姑、野百合、浙贝母、生牡蛎、海蛤壳、三棱、水蛭等。肾精亏虚型治以益肾填精之法，并根据其气、血、阴、阳的偏胜，而酌加相应药物。常用药物有当归、黄芪、党参、白术、白芍、生地黄、熟地黄、麦冬、黄精、阿胶、鸡血藤、山茱萸肉、女贞子、旱莲草、菟丝子等。赵氏等【4】在急性白血病的治疗过程中，将辨病与辨证相联系，治“标”与治“本”相结合，重视“正气”与“邪气”的关系。化疗前中医治疗主要是通过辨证施治调整机体功能与抗病能力，为化疗做准备；化疗期间与化疗后的中医治疗主要是通过辨证施治纠正化疗药物的不良反应，刺激骨髓正常细胞增殖与分化，消除残留白血病细胞，延长化疗缓解期等。扶正法贯穿于急性白血病的整个治疗过程，根据不同阶段的病情，选择使用不同的扶正药物以补其不足，提高免疫力，以期达到阴平阳秘。并可减轻化疗的毒副作用以及机体对化疗的耐药性，增加白血病的缓解率，延长生存期，提高患者的生活质量。
三、中西医结合治疗
霍氏等【5】应用参芪清热颗粒联合C A G方案治疗老年急性髓系50例，参芪清热颗粒（主要由太子参，黄芪，人参、补骨脂、女贞子、黄精、茯苓，陈皮、桃仁、黄药子、白花蛇舌草、苡仁、菊花等中药成分组成）1袋，每日3次，贯穿整个化疗方案。50例患者中，20例获得CR，14例获得PR，其余16例未缓解，总有效率6 7％。毕氏等【6】应用复方青黛片治疗复发性急性早幼粒细胞白血病32 例，复方青黛片（主要成分为青黛、雄黄、太子参、丹参等）每日3次，每次2 ～ 5 片，4 周为1 疗程，亦可连续应用，直至CR。结果：32 例中CR 30例，NR 2 例，CR 率为94%。邓氏[7]等应用活血化瘀基本方:当归、川芎、鸡血藤、赤芍、红花、三七等，联合化疗治疗急性白血病20例，完全缓解11例，部分缓解7例，未缓解2例，总有效率90%，疗效明显好于单化疗对照组(总有效率57.14%)。潘氏等【8】观察了中药配合白细胞清除术、化疗、鞘注四联法治疗高白细胞白血病32例的临床疗效，根据本病临床表现分为初病期、慢粒急变期、化疗期、化疔间歇期四期四型辨证论治。32例患者CRl9例，PR9例，NR4例。CR率为59．4％，PR率为28．1％。马氏等【9】应用解毒化瘀方联合化疗治疗难治／复发急性白血病36例，解毒化瘀方药物组成：山慈菇，青黛，蚤休，虎杖，补骨脂，莪术，川芎，丹参。获得良效，并能明显改善发热、骨关节痛、出血、头晕乏力、面色苍白等症状，减轻化疗骨髓抑制，具有较好的临床疗效。近年有关青黛、雄黄及其提取物【10-13】、砷制剂[14-17]治疗APL、慢性粒细胞白血病报道较多，疗效确切，在此不再赘述。
四、微小残留病及逆转耐药中医治疗
我院【18-20】采用益气解毒活血方（人参 太子参& 黄芪 补骨脂 女贞子 黄精& 陈皮 桃仁 茯苓 黄药子 羌活 葛根 虎杖 白花蛇蛇草 薏米 菊花等）联合化疗治疗急性髓细胞白血病，观察其对成人AML缓解后无病生存期、微小残留白血病的影响。结果显示益气解毒活血方联合化疗治疗急性髓细胞白血病无病生存时间明显延长，无病长生存患者比例明显提高，对成人AML微小残留白血病细胞具有良好的抑制其增殖的作用。戴锡珍等【21】应用益气养阴活血化瘀中药(党参、黄芪、枸杞子、桃仁、三七等)治疗微小残留白血病，发现可以诱导白血病细胞凋亡．减缓其自血病复发的速度，延长其生存期。于志峰等【22】应用六神丸(牛黄、雄黄、蟾酥等)治疗微小残留白血病小鼠，发现该药清热解毒、化瘀止痛．大剂量可增加小鼠脾细胞凋亡的比例，并可延长微小残留白血病小鼠的生存期。国内许多学者研究[23]发现，浙贝母、三七、苦参、槲皮素、汉防己、补骨脂、川芎、丹皮酚、冬凌草、小檗胺、绿茶等多种中药单体能从降低P-gp的表达或诱导细胞凋亡方面逆转白血病细胞多药耐药。
五、中药干预造血干细胞移植治疗
李氏等【24】在供者外周血于细胞动员过程中，采用G-CSF配合黄芪注射液60ml/日静点以提高干细胞动员效果,取得较好疗效。文献[25-26]显示中药对造血干细胞生物学影响的研究结果也证实了许多中草药可以作用于不同周期的造血干细胞，并从蛋白质和分子水平影响参与造血干细胞的增殖分化，达到重建恢复免疫机能的目的。石氏等【27】观察了自体外周血干细胞移植(APBSCT)配合中药治疗11例急性白血病的疗效，中药治疗:干细胞回输后即给予中药治疗，以益气养血、滋补肝肾为主，佐以清热解毒。黄芪，当归、党参,云苓,黄精,菟丝子，女贞子，枸杞子，阿胶(烊化)，生熟地，鸡血藤，白芍，焦三仙，连翘，虎杖，炙甘草，水煎服，每日一剂，分两次服。初步观察结果来看，可明显缩短无细胞期，加快造血功能和免疫功能重建，减少了并发症发生的风险，减少对粒细胞刺激生长因子、高档抗生素、血小板输注、红细胞输注的依赖和应用，有较大的临床意义。另外【28-29】，丹参注射液在造血干细胞移植后肝静脉闭塞病(HVOD)的防治中也显示了很好的疗效。
参考文献：&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
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中医中药在造血干细胞移植中的应用进展
王茂生&&& &孙长勇&&& &&周振环
造血干细胞移植治疗恶性血液系统疾病在临床上已取得巨大成功，但预处理期大剂量的放化疗、移植期及移植后免疫抑制剂的应用，产生诸多副作用，实践证实，在造血干细胞动员采集期、预处理期及移植后期采用中医药辅助治疗，可以增强患者对预处理的耐受性，具有减毒增效作用；同时，具有加快移植后的造血及免疫重建，减少并发症，提高机体免疫力，延长患者生存期及防止复发的功能。近年中医中药介入造血干细胞移植中取得了初步成效，中医药在移植前后的应用已经逐渐引起人们的重视。现将中医中药在造血干细胞移植中的应用进展综述如下：
一、造血干细胞动员与采集
文献多采用中医“益气生血”理论为指导应用黄芪或黄芪注射液联合粒细胞集落刺激因子进行外周血造血干细胞动员、采集。黄芪含有多糖、甙、黄酮和多种微量元素，具有“扶正固本，“补中益气等多种药理作用。临床应用广泛，是升粒细胞中药的主要成分[1-3]，有较好的增强机体免疫功能的作用[4]。黄芪注射液20mg/kg连续注射3天，能显著提高小鼠CFU－GM生成［5］。李美芬等发现黄芪可增强正常小鼠骨髓粒系造血，并能促进受 60Co辐照损伤的小鼠骨髓粒系造血功能的恢复［6］。李达等在供者外周血于细胞动员过程中，采用G-CSF配合黄芪注射液60ml/日静点以提高干细胞动员效果,取得较好疗效[7]。
二、预处理期并发症的预防及处理
1．消化系统症状&
预处理即采用大剂量的化疗或(和)全身照射治疗，其目的是最大限度或在一定程度上抑制受者的免疫和造血功能，以便供者造血干细胞的顺利植人。中医学认为，化疗药物多为“毒药”，化疗的目的是以毒攻毒，这些药物多属辛温燥烈之品，极易伤及人体正气，尤其易损伤脾胃运化功能，消化系统症状出现机率最多，如食欲不振、恶心、呕吐、头晕目眩、手足麻木、全身乏力等。李仝[8]等认为此期治疗的原则是“急则治其标”，顾护胃气，以调理脾胃为主。可选用香砂六君子汤合参苓白术散加减，以化湿和中、降逆止呕为法。而进行全身照射，亦相当于外感辛燥之气，同样易损伤脾胃，导致脾胃升降失调，其治疗同上。李海燕[9]等认为以长期消化道症状为主的放化疗副反应有：(1)湿热型：纳呆、恶心、呕吐、腹满、口苦、舌苔黄白厚腻，脉滑或濡。治以清热除湿化滞，药用黄芩12g、黄连10g、龙胆草10g、陈皮15g、半夏12～15g、紫苏12g、厚朴15g、苍术12g、白术10g、砂仁9g、竹茹6g、茯苓15g、薏苡仁20g、焦三仙30g；(2)阴虚挟湿热型：纳呆、恶心，口干不喜饮，舌苔灰黄或黄褐黑厚，脉濡。治以养阴清热除湿化滞，药用生地20-30g、 麦冬30g、知母15g、丹皮10g、女贞子15g、荷梗10g、黄苓12g、黄连10g、 苍术12g、半夏12g、焦三仙30g；(3)气阴两虚型：乏力，纳差，咽干，手足心热、盗汗、失眠、舌淡或红、苔薄少、脉细或虚数。治以益气养阴，药用太子参30g 、麦冬30g、五味子10g、玄参15g、生地20g、知母12g、女贞子15g、赤芍10g、白芍12g、丹皮10g、丹参10g、龟板胶10～15g。
李海燕[9]对于发热辨证论治，湿热型治以清热除湿，药用黄芩12g、黄连10g、栀子10g、生石膏30g、薄荷(后下)6g、柴胡10g、丹皮l0g、半夏12g、厚朴15g、苍术12g、藿香12g、茯苓15～20g、白蔻仁12g。阴虚挟湿热型治以养阴清热除湿，药用生地20-30g、玄参15-20g、麦冬30g、知母15g、生石膏30g、银花15g、连翘15g、丹皮10g、赤芍12g、青蒿15g 、黄芩12g、栀子10g、竹叶6g、荷梗10g、苍术l2g、厚朴15g。体温降至正常未复发者为显效。10例全部显效，湿热型2～10天退热，阴虚挟湿热型5～19天退热，中位数6天。
三．回输移植期的中医中药应用
当预处理结束，干细胞回输后，身体处于零细胞期或免疫真空期，容易出现严重感染、出血及由大剂量化疗药量引起的脏器功能损害等并发症，尽快恢复造血功能和免疫功能，减少并发症是影响干细胞移植成功的关键，治宜益气养阴、健脾补肾、养血生血为主，药用人参1或党参、北沙参、山萸肉、生地、浮小麦、淮山药、麦冬、炒枣仁、龙骨、牡蛎炙甘草、五味子、阿胶、茯苓、大枣等。治疗的目的在于扶助正气，减少并发症的出现，促进机体造血和免疫功能重建。纠正机体阴阳之偏盛偏衰，使之在新的条件下建立起新的阴阳平衡，从而达到“阴平阳秘，精神乃治”的状态，为移植后的正常功能重建奠定基础[8]。中药对造血干细胞生物学影响的研究结果也证实了许多中草药可以作用于不同周期的造血干细胞，并从蛋白质和分子水平影响参与造血干细胞的增殖分化，达到重建恢复免疫机能的目的[10－11]。在移植后恢复期，由于放、化疗对骨髓的抑制作用，使患者血三系细胞受到严重抑制。最易出现感染和出血等并发症。表现为头昏乏力，倦怠懒言，皮肤瘀斑，面色苍白，舌淡苔薄脉细或细数等气血两虚之症状。此时免疫和造血功能已被摧毁。现代药理研究表明,补肾中药能促进造血细胞增殖，恢复机体免疫功能。中医学则有“肾主骨生髓”理论。故选用益气养血、补肾固精的中药，从肾着手，组成方剂进行治疗［12］。刘晓等观察到黄芪对外周血造血干细胞移植术后早期白细胞的重建有促进作用，其机理可能是黄芪对骨髓造血微环境有保护及改善作用［13］。
四、中医药在造血干细胞移植并发症中应用
1．移植后抗排斥及移植物抗白血病效应
经过预处理，并输入供体的造血干细胞后，在理论上来讲，患者体内已不存在白血病细胞，其细胞应主要来源于供体的造血干细胞增殖、分化产生的具有正常功能的细胞，但事实上并非如此。患者体内仍残存一定数量的白血病细胞，单靠预处理要彻底杀灭这些白血病细胞是不可能的。这些白血病细胞的杀灭主要由移植物抗白血病效应(GVL)来完成；与此相类似，应用益气养阴解毒、健脾益肾解毒中药，不但能有效地杀伤残存的白血病细胞，而且可诱导白血病细胞分化、成熟。此期辨证特点即随着病情的加重、病程的延长，阴虚类证型呈增多趋势，与中医理论之谓“阴虚难调”、“久病伤阴”相符，研治本病中应重视滋阴护津。依据主症特点、伴随症状、舌象及脉象进行分型。(1)aGVHD分为湿热和血热阴虚两型。湿热型：症见手足红胀、麻、痛，皮肤丘疹暗红，阴囊皮疹红肿，甚者表皮破溃，或伴面目浮肿，巩膜黄染，恶心，饮食无味，腹泻黄褐色稀水便，或尿赤，舌质淡红／暗淡／齿痕，舌苔黄白厚腻／白腻，脉滑数／濡。血热阴虚型：症见手足赤胀，指端刺痛怕热，皮肤红疹，目赤涩，，口角干裂溃烂，腹泻，黄疸，常伴血尿、尿频急痛，或有便血(消化道出血)，舌质红，舌苔薄少／黄褐／裂纹，脉细弦数。(2)cGVHD归为湿热和阴虚两型。湿热型(常兼阴虚、血瘀)：症见黄疸，纳差，上腹脘闷，口干不喜饮，肤色晦暗，皮疹瘙痒，口腔溃疡或小水泡，可见四肢酸重，皮肤紧硬，活动受限，舌苔黄腻或兼灰褐色，舌质可见裂纹紫暗，脉弦滑。阴虚型：症见皮肤干燥脱屑、皮疹斑纹，或皮肤硬化、白化斑，面色灰黑，口唇脱皮，顽固口腔溃疡糜烂赤痛，口干少唾，进食艰涩，眼干无泪，畏光，结膜充血涩痛，视物不清，眠差。，舌质光红裂纹，舌苔薄少／剥脱／干黏乏津，脉细弦数［14］。高剂量黄芪作为一种免疫调节剂，抑制效应性T细胞的增殖及IL-2的分泌，诱导CD4＋ CD25＋T细胞水平增加，CD4＋ CD25＋T细胞同时也抑制效应性T细胞的增殖和某些细胞因子的分泌，从而拮抗排斥反应［15］。自体造血干细胞移植后，在数年中机体处于免疫抑制状态，况且体内存在微小残留病灶，使原发病易于复发，而小柴胡汤在免疫应答方面具有多种复杂的机理，尤其对免疫抑制状态显示出其优越性。对提高自体免疫功能、杀伤和抑制微小残留病灶、预防复发具有重要意义,体现了中西医结合能优势互补，相得益彰，预示中医进入现代医学前沿学科具有良好的前景[16]。
2．肝静脉闭塞病
肝静脉闭塞病(HVOD)是造血干细胞移植术后的主要并发症之一，表现在移植术后较早期出现黄疸、腹水．肝肿大等症状和体征。何群等探讨了造血干细胞移植术后以丹参联合前列腺素El（Lipo-PGE1）脂质微球预防肝静脉闭塞病的临床疗效。从预处理开始使用丹参及Lipo-PGE1至移植后7～10d，其中供／受HLA表型有一个位点不合者至移植后25d，血小板＜50×109／L时，停用丹参；血小板＜10×109／L时停用Lipo-PGE1，丹参12g，2次静脉滴注，Lipo-PGE1(商品名凯时)，10ug，每8h一次，静脉推注。8例外周造血干细胞移植的患者均未发生VOD。故认为丹参联合前列腺素El脂质微球预防肝静脉闭塞病是安全可行的［17］。张龑莉等自预处理开始即给予复方丹参注射液6 ml～12 ml ，1次/12h，静滴至血小板计数＜20×109／L或(和)有出血倾向时，造血恢复时，血小板计数&20×109／L再用至+30天。58例患者无一例发生HVOD。认为复方丹参注射液能扩张血管，增加血流速度，改善微循环；具有抑制脂质过氧化和抗氧化损伤，清除自由基及使SOD活力增加，降低全血黏度等作用；并有显著的抗血小板表面活性及聚集作用。复方丹参不但可以预防HV0D，也可预防CsA对肾脏损害和保护心脏，且无副作用。因此，复方丹参在造血干细胞中作用较大［18］。
造血于细胞移植是目前国内外惟一能够根治急性白血病的治疗方法，但治疗过程中出现的毒副作用给患者带来巨大痛苦，且严重影响着临床疗效。中医药的应用在一定程度上起到了减毒增效作用，已受到医学界的广泛重视。但仍缺乏多中心，多样本的对照研究，尤其在干细胞动员及HVOD，出血性膀胱炎的预防方面研究较少。如何做到中西医的有机结合，充分发掘中医药在造血干细胞移植治疗血液病方面的潜力，有待进一步研究、总结。
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