女性体内缺叶酸易患宫颈癌_壹药网你现在所在位置：>>女性体内缺叶酸易患宫颈癌关键词：墨西哥卫生部门科研人员进行医学调查后发现，女性体内缺少足够的叶酸易患。 墨西哥医学专家近年对墨西哥湾塔毛利帕斯州女性患癌症的情况进行调查后发现，该州不同年龄段的妇女死于宫颈癌的人数逐年增多，造成这种状况的主要原因是，她们的体内叶酸含量明显不足。专家们指出，适量补充叶酸能有效预防和减少宫颈癌的发病率。科研人员同时指出，在玉米饼、豆角和其他许多粮食中都有叶酸。 根据墨西哥有关机构的材料显示，近年来，墨西哥妇女和宫颈癌的发病率呈上升趋势。为此，墨卫生部建议育龄妇女除每年至少进行一次妇科检查之外，还应该有意识地服用叶酸制剂，这是目前唯一能预防和减少由妇女宫颈癌导致死亡的药物。墨卫生部门正在通过推行免费计划，建议孕妇长期服用叶酸制剂。 叶酸广泛存在于绿叶中，肝、肾酵母中含量也多。叶酸制剂一般用于治疗孕期和营养性。 相关文章更多文章热门文章排行12345678910热门药品专题热门百科专区热门问答12345678910我要提问万名医生在线解答请详细描述您的疑问，有助医生快速帮您解答！||||||||||叶酸代谢酶基因—环境交互作用与胃癌易感性的关联研究--《南京医科大学》2007年博士论文
叶酸代谢酶基因—环境交互作用与胃癌易感性的关联研究
【摘要】：
尽管近年来胃癌的发病率在世界范围内呈下降趋势，但仍然位居肿瘤相关死因的第二位。中国属于胃癌高发区，2002年全球41％的新发胃癌病例来自中国，其仍然是威胁我国居民健康的重要疾病之一。流行病学、分子生物学和遗传学的研究已共同确定胃癌是环境因素和遗传因素共同作用的疾病。目前认为膳食中大量蔬菜和水果的摄入可降低胃癌的发病风险。蔬菜和水果中富含叶酸，叶酸是体内DNA正常合成和甲基化所必需的，研究表明低叶酸饮食可增加包括胃癌在内的消化道肿瘤的风险。同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)是叶酸代谢的中间产物，血浆总Hcy(total Hcy，tHcy)水平可间接反映叶酸摄入和代谢水平。近年来，tHcy水平与肿瘤的关系引起广泛重视，国内外文献报道血浆tHcy水平升高与包括肝癌、乳腺癌、结直肠癌等在内的多种恶性肿瘤有关联。此外，参与叶酸代谢的多种代谢酶基因，如叶酸还原载体(Reduced Folate Carrier，RFC1，又称solute carrier family 19，folate transporter member 1，SLC19A1)，亚甲基四氢叶酸还原酶(5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)，亚甲基四氢叶酸脱氢酶(Methylenetetrahydrofolate dehydrogenase，MTHFD)等的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism，SNP)可影响相应代谢酶的活性，从而可能间接影响体内叶酸代谢水平。故推测叶酸代谢酶相关基因多态性及其导致的叶酸代谢水平改变可能与胃癌遗传易感性有关。
本研究旨在通过宏观流行病学、血清流行病学和分子流行病学相结合的手段，采用病例对照研究方法，对血浆tHcy水平以及叶酸代谢基因的功能性SNPs和标签SNPs单独或联合与胃癌遗传易感性的关系进行研究，结果对于进一步阐明胃癌的发病机制和发现与我国人群胃癌遗传易感性相关的危险基因型，并将其作为分子标志物用于筛选高危人群或易感个体从而为实施目标明确的个体预防等方面具有重要的理论和实践意义。
第一部分血浆同型半胱氨酸水平与胃癌发病风险的病例对照研究
采用以人群为基础的病例对照研究，使用荧光定量法检测391名胃癌病例和608例正常对照人群的血浆同型半胱氨酸(tHcy)水平；运用Logistic回归模型分析血浆tHcy水平与胃癌的关系，同时探讨吸烟、饮酒和H．pylori感染与血浆tHcy水平在胃癌发生过程中的交互作用。结果显示，胃癌患者的血浆tHcy平均水平为12.9(±5.7)μmol／L，显著高于对照组的平均水平11.6(±6.5)μmol／L(P=0.002)。同时按照正常对照组人群血浆tHcy的四分位数(7.9，10.1，13.7μmol／L)进行分类，以血浆tHcy≤7.9μmol／L为参照组，则7.9μmol／L＜tHcy≤10.1μmol／L组罹患胃癌的风险增加67％(调整OR=1.67，95％CI=1.12-2.48)，10.1μmol／L≤tHcy≤13.7μmol／L组罹患胃癌的风险增加98％(调整OR=1.98，95％CI=1.33-2.94)，tHcy＞13.7μmol／L组胃癌风险增加112％(调整OR=2.12，95％CI=1.44-3.15)，并且血浆tHcy水平与胃癌的患病风险呈现显著的剂量反应关系(x_(trend)~2=15.78，P＜0.001)。如以血浆tHcy正常值水平15.0μmol／L进行分类，结果表明tHcy＞15.0μmol／L组患胃癌的风险是tHcy≤15.0μmol／L组的1.49倍(调整OR=1.49，95％CI=1.10-2.03)。对照组人群食用蔬菜水果种类不同、吸烟和饮酒者血浆tHcy水平的分析表明，血浆tHcy水平的差异仅在食用不同蔬菜的正常对照人群之间接近显著性(P=0.061)。
吸烟、饮酒和H．pylori感染与血浆tHcy水平与胃癌发病风险关联的叉生分析表明，吸烟伴有tHcy＞15.0μmol／L及饮酒伴有tHcy＞15.0μmol／L均可显著增加个体患胃癌的风险(调整OR=3.19，95％CI=1.94-5.25；调整OR=2.37，95％CI=1.50-3.75)，但H．pylori感染与血浆tHcy水平对胃癌的发病风险并无统计学意义的影响，且上述因素与tHcy水平在胃癌的发生中均不存在显著的交互作用。
研究结果表明，体内高水平的tHcy能显著增加个体患胃癌的风险，特别是增加吸烟和饮酒者胃癌的发病危险性，但吸烟、饮酒和H．pylori感染与tHcy水平在胃癌的发生中未发现显著的交互作用。
第二部分叶酸还原载体RFC1基因多态性与胃癌遗传易感性的病例对照研究
低叶酸摄入可增加胃癌的发病风险。叶酸还原载体(RFC1，SLC19A1)作为离子交换工具是叶酸代谢的重要转运蛋白，可以通过运送叶酸至细胞内而参与叶酸-同型半胱氨酸的代谢。RFC1基因中功能性多态性G80A可能会引起叶酸-同型半胱氨酸代谢障碍，并且可能与胃癌的易感性有关。同时我们利用人类基因组计划提供的多态性数据，获得RFC1的两个标签SNPs rs2838956和rs2297291，分析RFC1功能性SNP和标签SNPs单独或联合与胃癌遗传易感性的关系。本病例对照研究共获得完整基因型的胃癌病例553名和健康对照593名，采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism，PCR-RFLP)的方法检测基因型，结果显示，RFC1功能性SNP rsA)的基因型分布在病例和对照组之间差异有显著性(x~2=8.811，P=0.012)，而RFC1标签SNPs rs2838956和rs2297291两位点的三种基因型的频率在病例和对照组间的分布差异无统计学意义(x~2=4.801，P=0.09；x~2=2.407，P=0.300)。非条件Logistic回归分析也表明与80GG基因型相比，80AA基因型可显著增加胃癌的风险(AA基因型的调整OR=1.39，95％CI=1.01-1.90)。对于TagSNP rs2838956 A＞G和rs2297291 G＞A的改变，与野生型纯合子基因型(AA和GG)相比，变异型杂合子(AG和GA)和变异型纯合子(GG和AA)均与胃癌的发病风险无统计学显著关联。单倍型分析中，以对照组中频率最高的单倍型AGG(46.0％)为参比组，AGA、AAG两种单倍型组合与胃癌发生的关联有统计学意义(AGA：OR=1.76，95％CI=1.25-2.46；AAG：OR=3.33，95％CI=1.19-9.32)。对性别、年龄、吸烟、饮酒、H.pylori感染和血浆tHcy水平等因素分层分析显示，携带RFC1基因rs2838956 AG／GG变异基因型可显著增加女性(调整OR=1.69，95％CI：1.04-2.74)和不吸烟者(调整OR=1.42，95％CI：1.02～1.98)罹患胃癌的风险；而携带rs1051266GA／AA基因型同时伴有血浆tHcy水平＞15.0μmol／L的个体罹患胃癌的风险显著增加了1.27倍(调整OR=2.27，95％CI：1.03-5.01)。
研究结果表明，RFC1基因功能性SNPG80A可增加胃癌风险，而标签SNPs位点(rs2838956A→G和rs2297291G→A)多态性改变未见与江苏地区人群胃癌的发生存在显著关联。
第三部分亚甲基四氢叶酸脱氢酶基因MTHFD多态性与胃癌易感性关系的研究
MTHFD是叶酸代谢通路中一种重要的酶，其关键位置上残基的突变可影响其脱氢酶活性。MTHFD基因G1958A和T401多态性改变可引起氨基酸改变而直接导致功能学上的改变，并且前者可引起血浆叶酸和同型半胱氨酸水平的改变。MTHFR与MTHFD是互为逆过程的代谢酶，研究表明MTHFRC677T多态性改变可导致其编码的代谢酶热稳定性降低，从而影响叶酸-同型半胱氨酸代谢，同时大量的研究表明MTHFRC677T多态性改变一致增加不同种族人群胃癌的发生风险。因此我们在以往MTHFR基因多态性研究的基础上，拟探讨MTHFD基因G1958A和T401C两个位点多态性与胃癌易感性的关系，并分析两位点间不同基因型以及与MTHFRC677T多态性的联合作用，以及年龄、性别、吸烟、饮酒和血浆同型半胱氨酸(tHcy)水平与基因多态性对胃癌患病风险的影响。
采用病例-对照研究设计，共有病例589例，正常对照635例。采用PCR-RFLP的实验方法检测各位点基因型，结果显示，两个多态性位点未见明显连锁不平衡(D’=0.406，r~2=0.033)。在G1958A和T401C多态性改变中，分别与野生基因型1958GG和401TT相比，携带1958AA和401CC等位基因可增加胃癌的患病风险(1958AA：调整OR=1.93；95％CI=1.25-2.98；401CC：调整OR=1.74；95％CI=1.21-2.52)。同时我们比较了G1958A和T401C不同基因型和血浆tHcy表型之间的关系，病例组的血浆tHcy水平均高于对照组，但均未达到显著性水平，随着变异等位基因的增加，血浆tHcy水平也有增加的趋势，但未达到显著性水平。分层分析结果表明，携带401TT／TC基因型的个体中，同时携带1958AA基因型是1958GG／GA基因型罹患胃癌风险的2.60倍(调整OR=2.60；95％CI=1.34-5.02)；使用MTHFR677CC野生基因型和677CT／TT突变基因型作为分层因素，分析显示，同时携带MTHFR677CT／TT突变基因型和MTHFD1958AA以及401CC突变基因型的个体发生胃癌的风险显著增加(调整OR=2.20；95％CI=1.27-3.82；调整OR=1.48；95％CI=1.12-1.97)。根据患病部位分类，以1958GG／GA基因型为参照，携带1958AA基因型者贲门胃癌的风险增加了96％，(调整OR=1.96；95％CI=1.17-3.27)，而患非贲门胃癌的风险则显著增加了84％(调整OR=1.84；95％CI=1.03-3.31)；以携带401TT／CT基因型为参照，携带401CC基因型者患非贲门胃癌的风险显著增加了93％(调整OR=1.93；95％CI=1.39-2.69)。按照性别、年龄、吸烟、饮酒、H.pylori感染状况和血浆tHcy水平等因素对MTHFD G1958A、T401C基因多态性与胃癌的关联进行分层分析。结果显示：与1958GG／GA基因型相比，携带1958AA基因型罹患胃癌的风险在男性、年龄≥60岁、吸烟、不饮酒和H.pylori感染阳性的个体中更为显著；同时，与携带401CT／TT基因型的个体相比，携带401CC基因型罹患胃癌的风险在男性、年龄＜60岁、吸烟、不饮酒以及血浆tHcy＞15.0μmol／L的个体中更为显著。
研究结果表明，叶酸代谢酶基因MTHFD功能性多态性改变(G1958A和T401C)可增加胃癌的风险，并与另一关键酶MTHFRC677T多态性在胃癌的发生上可能存在协同作用。胃癌病例和正常对照组携带MTHFD G1958A和T401C不同基因型个体血浆tHcy表型之间差异未达到显著性水平，但分层分析表明携带MTHFD 401CC基因型的个体罹患胃癌的风险在高血浆tHcy水平的个体中更加显著。
【关键词】：
【学位授予单位】：南京医科大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2007【分类号】：R735.2【目录】：
一、中文摘要4-10
二、英文摘要10-16
三、序言16-20
四、正文20-80
第一部分 血浆同型半胱氨酸水平与胃癌发病风险的病例对照研究20-35
材料与方法20-26
第二部分 叶酸还原载体RFC1基因多态性与胃癌遗传易感性的病例对照研究35-53
材料与方法37-44
第三部分 亚甲基四氢叶酸脱氢酶基因MTHFD多态性与胃癌易感性的病例对照研究53-69
材料与方法54-57
参考文献69-80
五、致谢80-81
六、附录81-84
附录一、主要缩略词中英文对照81-82
附录二、已发表论著82-84
七、综述84-122
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顾海娟;[D];南京医科大学;2009年
韩维静;[D];福建医科大学;2011年
张晓明;[D];浙江大学;2005年
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京公网安备74号孕前缺乏叶酸易生畸形儿
核心提示：我国是世界上出生缺陷高发国家之一，每年约有80万—120万出生缺陷的婴儿诞生，占出生人口的4%—6%。而事实上，这样的出生缺陷是可以避免的，只要育龄妇女每天补充适量叶酸，就能够预防绝大部分婴儿神经管畸形的产生。然而我国孕妇现在服用叶酸的情况到底如何呢？就此，记者采访了此次大会支持单位之一北京大学医学部的有关专家。
　　膳食结构导致叶酸缺乏
　　叶酸是一种维生素，它对红细胞分裂、生长、核酸的合成具有重要作用，是人体的必需物质。科学家发现，孕妇缺乏叶酸，可导致胎儿出现神经管畸形，如常见的无脑畸形和脊柱裂等。新生儿先天性心脏病及唇腭裂，也可能与叶酸缺乏有关。
　　北京大学医学部陈新教授告诉记者，我国孕妇缺乏叶酸的情况比较普遍，饮食习惯是其中一个重要原因。在国外，人们吃蔬菜以生食为主，而我国却煎炒烹炸。有研究表明，圆白菜做熟后叶酸会损失80%。
　　陈新表示，现在我国孕妇叶酸缺乏，主要呈现出三个特点：北方孕妇的叶酸水平比南方低，农村孕妇叶酸水平比城市低，冬春季怀孕的女性叶酸水平低。陈新表示，出现这样的情况主要是孕妇的膳食结构差别造成的。通常南方比北方蔬菜种类更多，尤其是到了冬季，北方相对更加缺乏;且北方人的主要烹饪习惯更不利叶酸摄入，比如东北人喜欢炖菜，这样容易让B族维生素大量损失，造成叶酸缺乏。
　　孕前服叶酸仍是盲点
　　近年来，我国畸形儿出生率有所上升，陈新认为，这与宣传力度不够，父母健康意识缺乏有很大关系。记者在医院妇产科的随机采访也证实了这一点。钱女士怀孕两个多月了，她告诉记者：“我不知道怀孕前要补叶酸，要不是现在来医院检查，我还不知道叶酸是什么呢。”而另外一位王女士则表示，她怀孕时没吃叶酸，不是不知道，只是觉得没有太大用处，“我老家在农村，农村女人怀孕没吃这吃那，一个个也都挺好的嘛。”
　　在城市尚且如此，那农村呢?陈新告诉记者，他们曾经在西北地区免费发放过叶酸增补剂，但是却被很多孕妇扔掉了，因为她们误认为这是避孕药。当然，对农村孕妇而言，认识问题只是其中的一个方面。一瓶不到10元的叶酸增补剂，对城市人不算贵，但在农村就不是了。所以尽管提倡孕妇服用叶酸已经有很长一段时间了，执行起来却很困难，农村里缺钱缺药就是一个很重要的问题。
　　此外，现在城里年轻人非计划怀孕人数很多，大概占怀孕总人数的15%—20%。因为孩子来的意外，这些人就很难在孕前服用叶酸增补剂。
　　预防出生缺陷应该有计划怀孕
　　陈新认为，普及宣传叶酸的重要性，倡导计划怀孕、孕前检查是关键。强制婚检制度取消后，现在对新婚夫妇的保健教育缺乏机制上的保证，以至于不少年轻人不知道孕前要服用叶酸。
　　如何补充叶酸呢?记者采访了北京妇幼保健所所长丁辉，她认为，发达国家号召在谷物等食品中添加叶酸，以此补充孕妇的叶酸摄入量不足问题，但这不太符合中国的国情。我们建议孕妇在服用叶酸增补剂的同时，还应注意从食物中摄取，比如牛奶、动物肝脏、土豆、水果及绿色蔬菜等。准妈妈服用金施尔康、玛特纳、善存等营养补剂时，也要告诉医生，因为这些补充剂都含叶酸，而且剂量不止0。4毫克，补得过多也不好。
（实习编辑：邓俏雯）
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