文章来源： 北京武警二院肿瘤
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时间： 17:00:08
　　如何诊断是否患有甲状腺癌?甲状腺癌是一种发病率很高的恶性肿瘤，甲状腺癌的治疗首先要正确选择治疗方法，目前5A生物治疗的应用为患者带来希望。此外，如何诊断是否患有甲状腺癌?
　　如何诊断是否患有甲状腺癌?
　　一、甲状腺癌临床检查：注意甲状腺肿物的位置、形态、大小、单发或多发、肿物的质地、活动程度、表面是否光滑，有无压痛、能否随吞咽上下活动。此外，还应注意颈部淋巴结有无肿大、有无声嘶及声带活动情况等。
　　二、穿刺细胞学检查：使用细针穿刺活检(FNAB)原发灶或颈淋巴结常可得到确诊。由于FNAB仅从细胞学角度作出诊断，对肿瘤的组织分型有一定的困难。颈淋巴结肿大的病例还可行颈淋巴结活检或冰冻切片检查。
　　三、X线检查：颈部正侧位片X线检查可显示甲状腺肿瘤内钙化(砂粒体)灶、气管受压和移位情况。吞钡检查，有助于了解食管是否受累。胸片检查，能发现上纵隔和肺的转移。
　　四、B型超声检查：可获得早期甲状腺癌及肿瘤实性和囊性的图象。
　　五、甲状腺扫描：99mTc或131I同位素扫描，甲状腺癌的同位素扫描图像多为冷结节和凉结节，很少温结节，热结节罕见。
　　六、CT和MRI扫描：CT对判断甲状腺肿瘤的良恶性及鉴别实性和囊性有一定的临床意义。
　　七、甲状腺球蛋白测定：对甲状腺癌的鉴别诊断有帮助。【】
TAG：如何诊断是否患有甲状腺癌
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前列腺癌转移症状表现都有哪些?前列腺癌是目前影响男...张桂成&& (海洋石油总医院外科& 天津& 300452)
【关键词】甲状腺癌& 诊断& 治疗& 现状
【中图分类号】R736.1&&& 【文献标识码】A&&&& 【文章编号】（5-02
&&&&&&& 甲状腺癌的发病率在恶性肿瘤中约占1％，是内分泌系统中最常见的肿瘤之一，也是内分泌系统肿瘤引起死亡的主要原因[1]。统计研究表明，2010年在美国，有33930例女性患者和10740男性患者被诊断为甲状腺癌，其中1690例患者发生死亡[2]。在过去的30年中甲状腺癌的发病率增加了2.4倍，各种病理类型的甲状腺癌发病率均逐年增加，是增加速率最快的恶性肿瘤之一[3]。甲状腺结节(thyroid nodule，TN)是甲状腺疾病中最常见的症状及体征，其发生与遗传及自身免疫有关，环境因素在促进肿瘤的形成与发展中起着重要作用，并引发肿瘤基因型和表型的改变[4]。有时可使临床在诊断与治疗上感到困惑。如何确定TN是否存在、判断其性质、对分化型甲状腺癌(differen&tiation thyroid cancer，DTC)和甲状腺癌(thyroid cancer，TC)与桥本病并存等疾病如何处理，是目前临床中最常见的基本问题。随着循证医学和分子生物学研究的深入，特别是TN临床病理学和肿瘤分子生物学的进展，开阔了临床诊断的思路，并促进外科手术技术的发展。
&&&&&&& 1& 甲状腺癌的诊断
&&&&&&& 1.1甲状腺癌的超声诊断
&&&&&&& 甲状腺结节的超声特征与良恶性鉴别：甲状腺结节具有以下特征时恶性危险性增高：低回声、微钙化、边界不清或形态不规则、纵横比&1、缺乏晕，彩色多普勒超声显示血流信号增多、不规则,可提高鉴别诊断良性及恶性甲状腺结节，提高其超声特征的敏感性和特异性有文献报道认为形态不规则，边界不清，周边无声晕，纵横比大于等于1呈低回声，内部钙化灶特别是砂粒样钙化为恶性结节的共同特征[5]。多发性结节多见于甲状腺增生，孤立结节多见于腺瘤与癌[6]。46.9％甲状腺增生节结及75.4％甲状腺腺瘤结节有一个或多个囊性结构，内含蓄积的胶质，中央变性和或出血。良性结节液性暗区所占比例较大，而恶性结节液性暗区所占比例较小，且不规则[7]。良性结节与正常甲状腺组织比较主要是等回声，结节周围有规则声晕，包膜完整，边界清楚。而恶性结节以低回声多见，无完整包膜，边界不规则，不清楚，周边声晕厚度不规则，不完全。结节钙化：良性结节主要是局灶性强回声，而恶性结节粗糙不规则，一簇簇或细微的钙化[8]，有资料报道乳头状癌钙化可达93％～95％[9]。结节边界：良性结节的边界多规则、整齐，而恶性结节的边界不规则，可见毛刺、乳头状突起。结节纵横比：横切面上甲状腺结节前后径大于左右径时恶性危险性增高[10]。
&&&&&&& 1.2甲状腺癌的放射性核素扫描检查
&&&&&&& 放射性核素扫描曾作为TN的首选检查。正常甲状腺组织与结节对放射性核素吸收和分布的密度不同，来判断结节的良恶性。多数TC为冷结节，囊性结节也为冷结节，仅有10％～15％为恶性，而温结节中也有10％为恶性，因此，热结节并不能完全排除恶性[11]。放射性核素扫描在某些情况仍有应用价值：①临床上触到TN，若血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)降低，则提示亚临床甲亢，放射性核素扫描可识别是否为热结节；②确定甲状腺肿的大小；③评价胸骨后甲状腺肿；④测定异位甲状腺组织，如舌下甲状腺肿、卵巢甲状腺肿等；⑤TC转移的检测和治疗观察。
&&&&&&& 1.3甲状腺癌的细针穿刺细胞学检查
&&&&&&& 细针穿刺细胞学检查自细针穿刺细胞学检查(fine&needle aspiration cell，FNAC)引入诊断TN后，因其是一种微创性诊断技术，具有安全、可靠、简便、准确等优点，备受临床医师和患者的欢迎。超声引导下细针吸取细胞学检查(US-FNA)对不同大小的甲状腺囊实性及实性结节的诊断具有准确的诊断价值。高分辨超声可以清楚地显示甲状腺实质内&2mm的结节，诊断甲状腺结节的准确性可达74％～82％；若结合细针抽吸细胞学检查(fine needle aspiration，FNA)或组织学活检，准确性可达到90％以上[12]。李文波等[13]对168例患者的175个甲状腺结节进行US-FNA检查，将穿刺细胞学及组织学的诊断资料与手术病理及临床随访结果进行对照分析，结果发现US-FNA对囊实性和实性甲状腺癌的诊断准确性相近（88.8％对94.6％），对&1 cm及＞1 cm实性甲状腺癌诊断敏感性及准确性相似（敏感性75.0％对83.9％,准确性94.1％对86.3％）。
&&&&&&& 1.4甲状腺癌的基因与相关基因的表达
&&&&&&& 甲状腺癌基因及肿瘤相关基因突变和表型是目前研究的热点。目前研究结果已证实ret原癌基因突变、p53基因突变或缺失、甲状腺转录因子(Pax8)和过氧化物酶体增殖物激活受体&(PPAR&)基因重排等与甲状腺癌的发生有关[14]。其中基因突变源于基因重新排列和染色体转位，是TC独特的发生机制。gsp、ra$、ret、met等原癌基因和TSH受体均可在TN中表达，其中有20％并不依赖TSH，而是自主分泌甲状腺激素。80％的自主性结节是由于激活TSH受体突变而引起的。无功能性结节中常见的突变基因为ret。抑癌基因p53和视网膜母细胞瘤基因(Rb)与进展型和未分化TC相关。Cooper等[15]认为基因表达与肿瘤分化程度密切相关，如良性高功能结节和腺瘤中分子表达异常为gsp基因和TSH受体；而滤泡状腺癌中Pax8／PPAR&转位和rag基因激活；乳头状腺癌则为ret基因转位和met基因激活等,在甲状腺髓样癌患者中降钙素可升高至1000ug／L以上。
&&&&&&& 2& 甲状腺癌治疗
&&&&&&& 2.1甲状腺癌的传统手术治疗
&&&&&&& 手术治疗目前仍然是甲状腺癌的主要治疗手段，但长期以来对甲状腺癌的手术切除范围尚存有争议。甲状腺癌包括多种病理类型，根据不同类型，其外科诊疗对策各异。甲状腺乳头状癌:甲状腺乳头状癌约占整个甲状腺恶性肿瘤的80%左右，因其分化程度高，肿瘤生长缓慢，术后预后好，10年生存率可达90%以上，是临床最多见的类型。手术治疗包括腺体切除的范围和颈侧区淋巴结清扫两个方面。甲状腺乳头状癌易发生颈部淋巴结转移，颈淋巴结清扫是治疗甲状腺癌颈部转移最有效的手段，是其他疗法所不能代替的[16-18]。隐匿性甲状腺癌:隐匿性甲状腺癌是指肿瘤最大直径不超过1cm的甲状腺癌，又称甲状腺微小癌，大多为乳头状癌，占甲状腺癌的6%～35%[19]。对于隐匿性甲状腺癌的手术范围，目前还没有预测性的临床随机实验来提供明确的治疗指南，包括仅处理原发灶和处理原发灶与颈部淋巴结两种方法。滤泡型癌:此型癌较少见，对其原发癌治疗基本同乳头状癌。本型癌因甚少发生颈淋巴结转移，一般均不主张选择性颈清术。髓样癌:原发癌的外科治疗：本型癌较多发生原发双侧癌(1/4～1/3)，家族性者尤为多见，因此，不少人主张作全甲状腺切除术，术后难免合并甲状腺尤其甲状旁腺功能低下。主张施行患侧甲状腺叶及峡部腺体切除术，术中应探查对侧腺体，如发现多癌灶，则在保留一侧上极或下极腺体的操作下，将肿瘤与部分腺体一并切除。如为家族性患者，因双侧癌更较多见，而且即使对侧甲状腺未触及结节，也很可能存在C细胞增生，宜施行患侧腺叶、峡部腺体及对侧甲状腺的中及上部腺体一并切除，保留对侧下极腺体，以期做到保留甲状旁腺，有范峻等[20]报道按此原则，对69例患者施行手术切除，术后全部病例均未出现甲状旁腺功能低下。未分化癌:未分化癌的恶性程度高，发展迅速，存活期短(6个月左右)，除了早期肿块未固定未转移者可做甲状腺全切外，一般不主张手术治疗。手术不但不能达到治疗目的，反而促进其扩散。
&&&&&&& 2.2甲状腺癌的腔镜手术治疗
&&&&&&& 腔镜手术治疗甲状腺癌是一种新技术，目前还不能够用循证医学的方法判断该方法的科学性。同时，关于甲状腺癌是否是腔镜手术的适应证目前尚有争论，包括切除范围是否能够达到要求和手术过程是否会引起肿瘤的播散。综合国内外文献，目前腔镜手术治疗甲状腺癌的指征仅选择术前或术中诊断的乳头状微小癌且临床颈淋巴结阴性者。切除方式包括一侧腺叶切除、一侧腺叶+峡部+对侧次全切除、甲状腺全切除及中央区淋巴结清扫等。甲状腺癌腔镜下进行甲状腺全切及颈部淋巴结清扫也有报道[21]。
&&&&&&& 2.3甲状腺癌的甲状腺激素(thyroxine suppressing treatment，TST)治疗
&&&&&&& TST治疗PTC已有50年。乳头状癌和滤泡状癌分化程度好，肿瘤细胞存在TSH受体，对垂体分泌的TSH有一定依赖性。应用甲状腺素，抑制垂体产生TSH，进而降低血中TSH的浓度，就可能抑制乳头状癌和滤泡状癌的生长[22]。髓样癌发生于甲状腺滤泡旁细胞，不具有依赖TSH的生物学特性，应用甲状腺素无明显治疗效果。未分化癌来源于甲状腺的滤泡细胞，其分化程度低，对垂体甲状腺轴系统的依赖性差，抑制TSH的治疗效果不明显。
&&&&&&& 2.4甲状腺癌的核素治疗
&&&&&&& 核素治疗包括甲状腺手术后残余甲状腺组织的清除以及残留甲状腺癌或转移甲状腺癌的治疗。甲状腺全切除和甲状腺次全切除术后是否行残余甲状腺组织的清除存在争议。有资料显示[23]，甲状腺全切除手术后核素I131扫描发现15%左右的患者甲状腺床仍有碘浓聚现象，也就是说即使甲状腺全切除仍有甲状腺组织残留。因此理论上残余甲状腺清除的好处为：①清除残留体内的微病灶，减少复发率和死亡率；②使Tg(thyroglobulin)作为随访指标更敏感；③术后核素扫描更有效；④治疗剂量扫描效果更好，可以发现诊断剂量不能发现的病灶。比较一致的意见认为1.5cm以下的乳头状癌不能从该项核素治疗中得益，高危甲状腺癌患者生存期延长。由于核素治疗的远期疗效和核素治疗的副作用的不确定性、核素治疗的费用较高以及给患者带来的不方便，必须有选择性地应用。以下核素治疗指征可供参考：①远处转移；②肿瘤未完全切除；③肿瘤完全切除但是有以下几种情况存在：年龄&45岁，高柱状乳头状癌伴弥漫性结节、广泛浸润的滤泡状癌，肿瘤超出包膜或有淋巴转移；④手术后Tg持续升高3个月以上。而肿瘤1.5cm以下的低危患者、甲状腺残留较多的患者不适合核素治疗。
&&&&&&& 3& 小结
&&&&&&& 随着循证医学与分子生物学研究的不断深入，在甲状腺癌的诊断与治疗方面有了进一步的发展，思路更加清晰，方向更加明确，方法更合理，疗效更可靠。虽然甲状腺癌在诊断与治疗方法上还存在许多争议和分歧，但在诊断上多数学者还是支持首选超声检查，其次是在超声引导下行FNAC已成为鉴别良恶性甲状腺结节的首选方法。分子生物学技术在细胞病理学的应用方面为临床诊断提供了广阔的前景，对甲状腺结节分子标志物的研究也为今后生物芯片的应用奠定了基础。在手术治疗方面，应根据患者肿瘤分期、分型、分化程度、浸润程度、颈部淋巴转移情况、全身状况来掌握手术适应证，合理的手术方法选择，规范的切除范围是手术治疗成功的关键性措施。在甲状腺癌的诊疗过程中，必须详细询问病史，认真进行体格检查，合理选择检查技术，选择有效的个体化治疗方法，才能取得良好的治疗效果。
[1] ARE C．SHAHA A R．Anaplastic thyroid carcinoma：biology Pathogenesis prognostic factors and treatment approaches[J]．Ann Surg Oncol,(4)：453-464．
[2] JEMAL A，SIEGEL R，XU J.et al，．Cancer statistics，2010[J]．CA Cancer，J Clin，)：277-300．
[3] Cooper DS，Doherty GM，Hangen BR，et a1．Revised American Thyroid Association Management Guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J]．Thyroid，67&1264．
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及 CTNNB1癌基因。无论是家族性还是分散性的甲状腺髓样癌（MTC）在RET基因或者RAS基因上常发生点突变。这些突变基因的标记、基因表达的改变及微小RNA谱已经在甲状腺结节的诊断中探讨了其作用，其中一些已在临床上得到应用。BRAF是研究最多的癌基因之一，也是甲状腺癌遗传学改变最常见的突变基因。2、BRAF基因点突变BRAF编码的蛋白是丝氨酸-苏氨酸激酶，其由RAS蛋白激活并转运结合到质膜后可以改变细胞的位置。甲状腺癌BRAF基因通过点突变而被激活。最常见的是第1799位单个碱基错义突变（T1799A）导致翻译蛋白质第600位密码子的缬氨酸（Valine）被谷氨酸（Glutamate）替换，成为活化蛋白质激酶（BRAF V600E)。其中甲状腺癌BRAF 突变有99%为BRAF V600E突变。乳头状癌遗传学改变中最常见的类型就是BRAFV600E氨基酸置换且40%-45%的肿瘤已被确认会发生BRAFV600E突变。在典型的乳头状及高细胞甲状腺癌、1/3的髓样癌和未分化癌中都被证实有BRAF基因突变。去分化型拥有分化型甲状腺癌的特点（如两者都包括BARF基因突变），这说明分化型可以进展为去分化型。一项多学科的研究表明，BRAF与淋巴结转移，甲状腺外扩散，疾病晚期（III期和IV期）及癌复发密切相关。之前还认为，BRAF基因突变与PTC复发后与放射碘亲和力的缺失密切相关，致使放射性碘131治疗抵抗。此项发现也被其他研究所证实。普遍认为，BRAF基因突变会导致很多肿瘤促进分子的过度表达，比如血管内皮生长因子（VEGF）及肝细胞生长因子（MET）。在国际多中心学科中，研究结果也说明了BRAF基因突变与甲状腺乳头状癌死亡率密切关系。一项基于前瞻性研究的Meta分析报道了超过5000份甲状腺细针穿刺标本的最终病理及BRAFV600E蛋白检测的结果，最终显示BRAF基因突变将导致99.3%患癌风险。鉴于BRAF基因突变与PTC的易转移性及癌症复发后放射碘亲和力缺失密切相关，因此手术根治切除突变阳性的癌灶很重要。在本文中，比如对于微小乳头状癌（小于或者等于1mm）术式的选择上，美国甲状腺协会推荐应该施行甲状腺腺叶切除，但是如果术前检测BRAF显示阳性，推荐甲状腺全切才安全。另外，大于5mm的微小型甲状腺乳头状癌也推荐全切，因为大于5mm比小于5mm的甲状腺癌复发率将明显提高。因为基于多种敏感性和特异性的PCR扩增技术，术前细针抽吸细胞学样本检测BRAF的方法（比如比色法检测突变试验）简单可行。鉴于BRAF基因突变与PTC复发（甚至是低危癌复发）之间的密切关系，因此术前检测对于常规显示低危但BRAF基因突变阳性的患者判断复发更具有意义。因此，建议临床医生处理这些患者时可通过放射碘消融正常的甲状腺组织以提高甲状腺球蛋白（TG）检测的可靠性。此外，检测BRAFV600E 是预测中央区淋巴结转移的一项相当可靠的方法。因此术前检测BRAFV600E结果显示阳性的甲状腺乳头状癌患者比首次广泛切除更有益处。随机化临床试验一直在研究是否预防性施行PTC中央区淋巴结清扫会提高患者预后，但是术前检测BRAF将会对扩大切除甲状腺及淋巴结的范围做出指导。另外，BRAFV600E通过基因调控肿瘤基础微环境以触发肿瘤的浸润及转移，从而对PTC进展到ATC中起重要的作用。此外，甲状腺癌患者检测BRAFV600E可以为潜在肿瘤的进展及将来是否使用选择BRAFV600E靶向治疗阻滞剂提供重要的信息。总之，以上的研究表明，放射碘131抵抗及手术不能够治愈的甲状腺癌患者可适用于抗BRAFV600E疗法。已经有文献报道，对于早期甲状腺癌与微小癌中BRAFV600E和疾病高侵袭性特点之间存在关联。已运用BRAF基因变异联合其他导致不利预后的因素（如年龄、特殊病理类型）对甲状腺微小癌及癌症大者进行危险分级。这将对甲状腺癌患者将来个体化手术治疗及术后管理带来益处。3、RET/PTC基因重排尽管甲状腺乳头状癌可能在第10号染色体上隐匿RET/PTC1及 PTC3基因重排，但是RET基因被认为在髓样癌中与种系或者体细胞突变最为密切相关。平均20%的相关文献表明此种基因重排具有高度变异性。异质性可能归因于检测敏感性的变异度及细胞克隆的差异。在临床上，RET/PTC基因变异与因年轻或者辐射暴露而患癌相关。组织学诊断上来讲，RET/PTC1在典型的甲状腺乳头状癌中常见；而RET/PTC3在罕见的实性亚型中常见，这是一种有争议但具有高度侵袭性的由不同基质包围的实性层状细胞组成的组织亚型。从预后方面来讲，RET/PTC1与淋巴结转移相关；但是，变异与肿瘤演化为低分化或者未分化不相关。已经在细胞学样本中通过单项测试及更大型的分子面板证实了RET对诊断的作用--RET的使用对形态学不确定的标本提供益处。对于一个细胞学不确定的标本，如果RET显示阳性就需要甲状腺全切（如同BRAF阳性）。由于RET与典型变异PTC的区域淋巴结转移相关，故RET阳性对判断预后提供益处（如同BRAF阳性）。在一个多机构研究中，97例PTC患者比较了遗传学改变(BRAF, RET, RAS）、组织形态学、临床表现及预后特点。作者发现，RET基因重排与区域淋巴结转移高发呈正相关，BRAF与高肿瘤分期相关，RAS与低危的滤泡型乳头状癌相关。4、RAS点突变FNAB细胞学未明确的标本常是因为RAS基因发生了突变。RAS基因包括HRAS、KRAS、NRAS及特定密码子核苷酸置换。RAS在细胞膜上编码G蛋白从而G蛋白在激活酪氨酸激酶/MAPK通路。在大部分人类肿瘤中都隐匿着RAS基因中KRAS基因第12/13位密码子的点突变，而甲状腺肿瘤通常存在NRAS第61位密码子点突变或者HRAS第61位密码子点突变。由于RAS在甲状腺良恶性肿瘤都存在，因此限制了其在诊断中的运用。45%的滤泡型乳头状癌和26%的滤泡性癌都存在RAS基因突变。在滤泡状腺癌中，囊性肿瘤RAS常阳性，浸润性肿瘤RAS常阴性。这表示RAS与肿瘤惰性相关。另外在低分化及未分化癌甚至是髓样癌中均发现了RAS，这显示了RAS与这些肿瘤的侵袭性临床病程相关。RAS可作为癌细胞亚型的一个标记，可以显示形态学分化良好但已有潜在转移及去分化的癌灶。在连续检测甲状腺FNA样本中，RAS突变是第二大常见的变异类型并具有重大的诊断意义。在少数前瞻性研究中显示，RAS突变对诊断恶性具有74%-88 %阳性预测值。在甲状腺结节中检测RAS基因突变虽不能确定恶性诊断，但可以为诊断肿瘤提供了有利凭证。检测RAS基因作为一种标记滤泡型乳头状癌癌细胞，它的重要性在于其他方式难于判断结节性质，尤其是FNA细胞学难于诊断时。但有些RAS阳性的结节最终诊断为良性滤泡状肿瘤，这就导致了假阳性率。5、PAX8/PPARc基因重排PAX8/PPARc基因重排是第2号染色体q13与第3号染色体p25发生了异位。PAX8/PPARc基因重排是FTC中继于RAS后第二大常见的遗传学改变，大概占FTCs的30%-40%，占甲状腺Hu&rthle 癌的5%。在临床上，FTCs中PAX8PPARc阳性多发生在年轻患者。此种变异与滤泡状原位/浸润前癌的关系尚未清楚。只检测PAX8PPARc重组阳性不能诊断为恶性。在组织学或者细胞学样本中检测PAX8PPARc对进一步的诊断分析提供了暗示。6、分子诊断技术临床实验室里有很多方法允许在几种样本中检测分子的变异。样本包括但不局限于血液、 口腔试子样本、新鲜速冻组织、FNA活组织样本及福尔马林固定石蜡包埋组织。临床实验室中常用的分析技术包括：DNA测序、免疫细胞化学(ICC)、荧光原位杂交、PCR和许多相关PCR技术的延伸包括逆转录PCR、实时PCR、聚合酶链反应单链构象多态性分析。分析候选蛋白标记物的ICC技术虽然在技术上的变化会引起结果解释的差异，但是因价格便宜成为是一种受欢迎的诊断手段。半乳糖凝集素3（GAL3）是最多研究的标记物，它与细胞粘附、细胞周期调控、细胞凋亡及肿瘤进展相关。一项Meta分析显示，最常用于检测单一标记物额ICC技术检测GAL3时显示出了最高的敏感性（85%）及特异性（90%）。每种检测方法必须调整以适应满足诸如病理学、内科内分泌学及外科学等临床服务的需要。靶向治疗在最近大多数临床试验和Meta分析中均表明，新的分子靶向药物对放射碘131治疗抵抗及手术不能治愈的甲状腺癌的疗效显示前景广阔。在史无前例的分子甲状腺癌医学时代中，这些新颖的基于分子的处理甲状腺结节和TC的疗法是最令人兴奋的进展。分化型甲状腺癌靶向治疗的研究包括：靶向VEGF通路、新靶向MAPK通路及新靶向PI3K通路。在此文中讨论了研究最多的靶向药物。1、索拉菲尼索拉菲尼是一种同时靶向于VEGFRs、 RET/PTCs及BRAF的口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。2013年12月22号美国食品及药物管理局（FDA）批准索拉菲尼为治疗局部复发或者转移、放射碘抵抗的进展期 DTC（400mg，一日两次）。此次批准是基于一项受试对象一共417名的多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验的最终结果。独立评估肿瘤组织学类型，其中57%的为PTC，25%为FTC及10%为低分化癌。治疗组与对照对无进展中位生存期分别是10.8个月VS5.8个月（HR：0.59）；没有一例完全缓解、但部分缓解有12例占0.5%、次稳定有42例占33%。78例需要剂量的调整，19%的受试对象不得不中止治疗。最近一项关于研究索拉菲尼对DTC、MTC及ATC疗效的系统回顾表明，部分缓解率、次稳定率及次进展率分别是21%、60%及20 %。另外，占16%的患者因药物毒性及患者不耐受中止治疗，剂量也进一步降低了56%。与次进展无关的死亡率大概为4%。我们也成功完成了低剂量（200mg，一天两次）索拉菲尼治疗甲状腺癌肺和脑转移的两项研究，结果尤其显示有助于治疗对药物耐受性差及放射碘131治疗抵抗的DTC。我们的研究吸引人的地方不仅在于缓解经济负担而且还降低不良反应的发生率及严重性。2、帕唑帕尼帕唑帕尼也是一种酪氨酸酶抑制剂（TKI）。该药经过了美国国家癌症机构赞助的受试对象一共是37位分化型甲状腺癌患者的无对照多中心II期临床试验。反应率在滤泡癌及Hurthle 细胞癌中显示较高，分别是73%、45%；在乳头状癌中显示较低，为45%。一年无进展生存期和总生存率分别是为47%及81%。但是，最近一项关于帕唑帕尼单药治疗ATC的多中心II期临床试验的最终结果令人失望。该试验一共15名受试对象，结果没有一名显示有确切的疗效。因此作者得出结论：单独使用帕唑帕尼几乎没有疗效，可能在联合药物疗法中起一定的作用。紫杉醇和帕唑帕尼联合与安慰剂对照的进一步的研究正在进行，用来补充多中心II期临床试验结果的不足。同时，有一项研究报道了帕唑帕尼联合微管抑制剂如紫杉醇通过加强抑制有丝分裂对未分化型甲状腺癌细胞和异种移植能够提高及协同抗癌的疗效。此研究表明，帕唑帕尼联合紫杉醇疗法治疗未分化型甲状腺癌（ATC）是一种有希望的候补疗法，同时极光激酶A对ATC也具有潜在可行的靶向分子治疗疗效。在此基础上，一项放射治疗肿瘤组（RTOG）随机临床试验已设计出并施行，在调强颈部放射疗法的基础上旨在比较紫杉醇单独疗法与紫杉醇联合帕唑帕尼疗法的疗效(ClinicalTrials.gov identifier NCT)。3、凡德他尼凡德他尼是一种口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于肿瘤细胞VEGFR-1、VEGFR-2和RET。 2011年4月，凡德他尼成为第一个被FDA批准的治疗症状性或者进展性甲状腺髓样癌。此次批准是基于一项国际的随机化、双盲、安慰剂对照III期临床试验的最终结果。在此III期随机临床研究中，331名受试对象按2:1随机化分为两组，其中大组接受凡德他尼，另一组接受安慰剂治疗。此研究的首要观察终点是比较两组延长的无进展生存期。次要观察终点包括客观反应率、总死亡率、生化反应(CT and CEA降低)及疼痛加剧的时间。主要的结果和不良反应见表1中。最近的一项研究凡德他尼治疗癌症患者的Meta分析表明，non-TC组QT间期延长的发生率与重度级别分别是16.4 %和3.7 %：TC组QT间期延长的发率生与重度级别分别是18.0 %及12.0 %。4、Cabozantinib (XL184)Cabozantinib是一种口服的小分子多靶向治疗药物，可同时作用VEGFR-1及VEGFR-2、 MET 还有RET，其半数最大抑制浓度分别是5.2 & 4.3, 0.035 & 0.01,和 1.3 & 1.2 nmol/L。2012年12月Cabozantinib被FDA批准为治疗进展期转移性甲状腺髓样癌的药物。2013年1月Exelixis公司宣布了，欧洲药物管理局（EMA）已经通过了对Cabozantinib治疗进展期、不能切除、局部高级别或者转移的甲状腺髓样癌的营销批准的申请。批准Cabozantinib是基于一项随机化、双盲、安慰剂对照III 期国际临床试验。Cabozantinib对甲状腺高级别髓样癌的疗效在一项队列研究及延长的I期临床试验中因显著抗肿瘤活性所被证实。因为研究纳入了330名按照实体瘤疗效评价标准经14个月的筛选证实为进展期、不能切除、局部高级别或者转移的甲状腺髓样癌受试对象，因此此项I期临床试验中又包括了一项队列研究。5、LenvatinibLenvatinib是一种口服的选择性受体酪酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于肿瘤细胞VEGFR-1及VEGFR-3、FGFR1&4、 PDGFR-b、 KIT和RET，从而影响血管生成及肿瘤增殖。2014年2月2日卫材( Eisai)公司公布了实验性抗癌药物lenvatinib Ⅲ期SELECT 研究达到主要终点的数据。与安慰剂组相比，lenvatinib在治疗放射性碘131抵抗的分化型甲状腺癌的疗效上显示有高度显著的统计学意义。基于这些临床结果，卫材( Eisai)将会向美国、日本及欧洲卫生当局呈交批准营销lenvatinib的申请。其他VEGF-靶向药物包括舒尼替尼、莫特塞尼及阿西替尼，仅经过了II期临床试验。结果的数据见表1.关于甲状腺癌靶向治疗还有很多问题尚未清楚。比如什么时间使用这些靶向药物，是否提高了总体生存率，什么时候顺序给药，什么时候联合给药，是否这些靶向药物可够恢复放射碘治疗的敏感性？在适合使用靶向药物的患者中生物标记和分子诊断的作用尚不清楚。由于现在没有充足的直接研究比较，因此是否其中一种比其他所有的靶向药物作用显著也尚未可知。结论运用新兴的分子标记技术有望显著提高甲状腺结节诊断的准确性，同时对个体化手术及术后管理提供益处。研究现状表明甲状腺癌新颖的靶向治疗是一种有前途的方向，由此倡导进一步的研究和调查。分子诊断指导的靶向治疗的启蒙研究应该被批准。
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