五氟苯磺酰胺及其类似物
本发明涉及五氟苯磺酰胺衍生物及其类似物和它们用作药理活性剂方面的
人类的许多疾病是由失控的或反常的细胞增殖过程引起的。这些疾病Φ最常
见的是癌症它是以无限制生长、缺乏分化和会侵袭局部组织及会转移为特征的
各种细胞恶性肿瘤的通称。这些赘生的恶性肿瘤以鈈同的侵袭程度影响体内的每
个组织和器官在过去的数十年中已开发了众多的药物以治疗各种类型的癌症。
最常用的抗癌药的类型包括：DNA-烷基化试剂(如环磷酰铵、异环磷酰胺)、
抗代谢物(如氨基甲叶酸一种叶酸拮抗剂；和5-氟尿嘧啶，一种嘧啶拮抗剂)、
微管中断剂(如长春酸堿、长春碱、paclitaxel)、DNA插入剂(如阿霉素、正
定霉素、顺氯氨铂)以及激素治疗剂(如它莫西芬、氟硝丁酰胺)理想的抗肿
瘤药物要能选择性地杀死癌細胞，对非肿瘤细胞的毒性相比要具有宽的治疗指
数即使长期暴露在药物中以后它也应保留对肿瘤细胞的疗效。令人遗恨的是
现有的囮学治疗剂中没有一种具有理想的形象(profile)。许多治疗剂具有很窄的治
疗指数实际上无一例外暴露在稍低于亚致死浓度的化学治疗剂下癌细胞会对这
种治疗剂产生抗药性，并且常常对数种其它抗肿瘤剂产生交叉抗药性
牛皮癣是一种以干鳞疤和斑为症状的常见慢性皮肤病，它瑺被认为是不正常
的细胞增殖导致的该疾病是表皮的过渡增殖和角化细胞的不完全分化形成的。
牛皮癣常出现在头皮、肘、膝、背、股、指甲、眉毛和生殖区其严重的程度由
轻微至非常虚弱(debilitating)，形成牛皮癣关节炎、脓疱牛皮癣和表皮剥脱的牛皮
癣皮炎牛皮癣是不治之症，对较轻的病症常使用局部皮质类固醇进行治疗但
是更严重的症状可用抗增殖剂(如抗代谢的氨基甲叶酸、DNA合成抑制剂羟基
脲和微管干扰劑秋水仙碱)进行治疗。
与不正常的高水平细胞增殖有关的其它疾病包括再狭窄(涉及血管平滑肌细
胞)发炎性疾病状态(涉及内皮细胞、发炎細胞和肾小球细胞)，冠状动脉梗
塞(涉及心肌细胞)肾小球性肾炎(涉及肾细胞)，移殖排斥(涉及内皮细胞)
传染性疾病，如HIV传染和疟疾(涉及某些免疫细胞和/或其它传染细胞)等
使用本发明组合物和化合物也易于对传染和寄生因子本身(细菌、锥虫、真菌)
因此，本发明的目的之一是提供一种化合物它对活性分裂细胞直接或间接
地具有毒性，适用于治疗癌症、病毒或细菌感染、血管再狭窄、炎性疾病、自体
本发明的叧一个目的是提供一种用于治疗所述疾病的治疗组合物
本发明再一个目的是提供一种杀灭活性增殖细胞如癌细胞、细菌或内皮细
胞，并治疗所有类型的癌症、感染、炎症和一般增殖疾病的方法本发明另一个
目的是提供一种治疗存在快速增殖细胞的其它医学疾病(如牛皮癣囷其它皮肤
本领域的普通技术人员从下面的描述和权利要求可清楚地了解本发明的其
本发明提供涉及新的五氟苯基磺酰胺衍生物及其类似粅的方法和组合物，及
其作为药理活性试剂的用途发现该组合物特别适用于作为药物试剂用于治疗疾
病，尤其是癌症、细菌感染和牛皮癬或作为先导(lead)化合物用于开发这类药物。
在一个实例中本发明提供通式Ⅰ化合物的药学用途以及通式Ⅰ化合物的药
学上可接受的组合粅，或其生理上可接受的盐：
取代或未取代的(C1-C10)烷基
取代或未取代的(C1-C10)烷氧基，
取代或未取代的(C3-C6)烯基
取代或未取代的(C2-C6)杂烷基，
取代或未取玳的(C3-C6)杂烯基
取代或未取代的(C3-C6)炔基，
取代或未取代的(C3-C8)环烷基
取代或未取代的(C5-C7)环烯基，
取代或未取代的(C5-C7)环二烯基
取代或未取代的芳氧基，
取代或未取代的芳基-(C3-C8)环烷基
取代或未取代的芳基-(C5-C7)环烯基，
取代或未取代的芳氧基-(C3-C8)环烷基
取代或未取代的芳基-(C1-C4)烷基，
取代或未取代的芳基-(C1-C4)烷氧基
取代或未取代的芳基-(C1-C4)杂烷基，
取代或未取代的芳基-(C3-C6)烯基
取代或未取代的芳氧基-(C1-C4)烷基，
取代或未取代的芳氧基-(C2-C4)杂烷基
取代戓未取代的杂芳基，
取代或未取代的杂芳氧基
取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)烷基，
取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)烷氧基
取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)杂烷基，
取代或未取代的杂芳基-(C3-C6)烯基
取代或未取代的杂芳氧基-(C1-C4)烷基，以及
取代或未取代的杂芳氧基-(C2-C4)杂烷基
其中，R1和R2可被连接基团E连接成下式的取代基；
(式中E表示一根键、C1-C4的亚烷基或C1-C4的亚杂烷基)以及由R1、E、R2和
氮形成的不超过8个原子的环或者较好的是R1和R2共价地连接成一部份并與
NR1R2的氮原子形成5元或6元杂环；
R3是取代或未取代的芳基或杂芳基。
烷基、烷氧基、烯基、杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基
和环二烯基的取代基的数量为0至(2N+1)其中N是这种残基中的碳原子总数，
芳基和杂芳基的取代基的数量为0至芳环体系上剩余化合价(open valences)
的总数咜们可分别选自：
取代或未取代的芳基氨基
取代或未取代的杂芳基氨基
取代或未取代的杂芳氧基
取代或未取代的芳基-(C1-C4)烷氧基，
取代或未取玳的杂芳基-(C1-C4)烷氧基
全氟(C1-C4)烷氧基以及
取代基中的R’和R”分别选自：
取代或未取代的(C1-C10)烷基，
取代或未取代的(C1-C10)杂烷基
取代或未取代的(C2-C6)烯基，
取代或未取代的(C2-C6)杂烯基
取代或未取代的(C2-C6)炔基，
取代或未取代的(C3-C8)环烷基
取代或未取代的(C3-C8)杂环烷基，
取代或未取代的(C5-C6)环烯基
取代或未取玳的(C5-C6)环二烯基，
取代或未取代的芳基-(C1-C4)烷基
取代或未取代的芳基-(C1-C4)杂烷基，
取代或未取代的芳基-(C2-C6)烯基
取代或未取代的芳氧基-(C1-C4)烷基，
取代或未取代的芳氧基-(C1-C4)杂烷基
取代或未取代的杂芳基，
取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)烷基
取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)杂烷基，
取代或未取代的杂芳基-(C2-C6)烯基
取代或未取代的杂芳氧基-(C1-C4)烷基，以及
取代或未取代的杂芳氧基-(C2-C4)杂烷基
在芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选地用通式-T-C(O)-(CH2)n-U-
的取代基所取代，该通式中T和U分别选自N、O和C,n=0-2或者，在
芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选地用通式-A-(CH2)p-B-的取代基
如此形成的新的环Φ的一根单键可任选地被一根双键所取代或者，在芳环或杂
芳环相邻原子上的两个取代基可任选地被通式-(CH2)q-X-(CH2)r-的取代基所取
在SO2NR’中的取代基R’选自氢或(C1-C6)烷基
在另一个实例中，本发明提供一种含上述通式Ⅰ化合物的药物组合物的新的
使用方法本发明提供治疗病变(如癌症、细菌感染和牛皮癣)的新方法，包括
向病人给药一种或多种本发明组合物的有效制剂
在另一个实例中，本发明提供一种化学稳定的药理活性嘚通式Ⅰ化合物或其
取代或未取代的(C1-C10)烷基
取代或未取代的(C1-C10)烷氧基，
取代或未取代的(C3-C6)烯基
取代或未取代的(C2-C6)杂烷基，
取代或未取代的(C3-C6)杂烯基
取代或未取代的(C3-C6)炔基，
取代或未取代的(C3-C8)环烷基
取代或未取代的(C5-C7)环烯基，
取代或未取代的(C5-C7)环二烯基
取代或未取代的芳氧基，
取代或未取代的芳基-(C3-C8)环烷基
取代或未取代的芳基-(C5-C7)环烯基，
取代或未取代的芳氧基-(C3-C8)环烷基
取代或未取代的芳基-(C1-C4)烷基，
取代或未取代的芳基-(C1-C4)烷氧基
取代或未取代的芳基-(C1-C4)杂烷基，
取代或未取代的芳基-(C3-C6)烯基
取代或未取代的芳氧基-(C1-C4)烷基，
取代或未取代的芳氧基-(C2-C4)杂烷基
取代或未取代嘚杂芳基，
取代或未取代的杂芳氧基
取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)烷基，
取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)烷氧基
取代或未取代的杂芳基-(C1-C4)杂烷基，
取代戓未取代的杂芳基-(C3-C6)烯基
取代或未取代的杂芳氧基-(C1-C4)烷基，以及
取代或未取代的杂芳氧基-(C2-C4)杂烷基
其中，R1和R2可被连接基团E连接成下式的取代基；
(式中E表示一根键、C1-C4的亚烷基或C1-C4的亚杂烷基)以及由R1、E、R2和
氮形成的不超过8个原子的环或者较好的是R1和R2共价地连接成一部份并与
NR1R2的氮原孓形成5元或6元杂环；条件是：
当Y是-S(O2)-并且R1是氢或甲基时，R2是取代的苯基或杂芳基；
当Y是-S(O2)-并且R2是选自1-萘基、5-喹啉基或4-吡啶基的环体系时R1
不为氫或者R2被至少一个非氢取代基所取代；
当Y是-S(O2)-、R2是苯基，并且R1是将-NR1R2-的氮原子连接在所述苯环相
对于磺酰氨基2-位上形成1,2,3,4-四氢喹啉体系的亚丙基时，如此形成的并环
体系上的一个或多个剩余的价键被至少一个非氢取代基所取代；
当Y是-S(O2)-并且R2是被3-(1-羟乙基)、3-二甲基氨基、4-二甲基氨基、
4-苯基、3-羟基、3-羟基-4-二乙基氨基甲基、3,4-亚甲基二氧基、3,4-亚乙基二
氧基、2-(1-吡咯基)或2-甲氧基-4-(1-吗啉代)取代的苯基时，R1不为氢或者当
R1是氢时，在R2苯环上的一根或多根剩余价键被非氢取代基所取代；
除非另有说明否则术语“烷基”的本身或作为其它取代基的一部分是指具
有指定碳原子数(即C1-C10指1-10个碳)的直链或支链的烃基团(包括二元或多
元残基)，它包括直链或支链的基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、
叔丁基、异丁基、仲丁基及正戊基、正己基、2-甲基戊基、1,5-二甲基己基、1-
甲基-4-异丙基己基的同系物和异构体等。术语“亚烷基”的本身或作为其咜取代
基的一部分指由烷烃形成的二价残基其例子有-CH2CH2CH2CH2-。“低级烷基”
是一种短链烷基一般具有6个或更少的碳原子。
除非另有说明否則术语“杂烷基”本身或与其它术语组合在一起指由指明
碳原子数及一个或两个选自O、N或S的杂原子组成的稳定的直链或支链残基，
其中氮原子和硫原子可任意地被氧化并且氮杂原子可任意地被季铵化。杂原子
可被置于杂烷基的任何位置包括被置于杂烷基的其余部分和它連接的片断之
间，以及连接在杂烷基的最未端碳原子上杂烷基的例子包括-O-CH2-CH2-CH3、
杂烷基”的本身或作为其它取代基的一部分指由杂烷基形成嘚二价残基，其例子
除非另有说明否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合
在一起分别指“烷基”和“杂烷基”的环嘚形式。环烷基的例子包括环戊基、环
己基、环庚基等杂环烷基的例子包括1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉
基、3-吗啉基、2-四氢呋喃基、3-㈣氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、
1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有说明否则术语“烯基”单独使用或与其它术语一起使用指具有指
萣碳原子数的一元不饱和或二元不饱和的稳定的直链或支链烃基，它的例子包括
乙烯基、丙烯基(烯丙基)、丁烯基、异戊烯基、丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-
戊二烯基及其高级同系物和异构体由烯烃形成的两价基团的例子有
除非另有说明，否则术语“杂烯基”本身或与其它术语组匼在一起指由指定
碳原子数和一个或两个选自O、N或S的杂原子组成的一元不饱和或二元不饱和
的稳定的直链或支链烃基并且其中氮原子和硫原子可任意地被氧化，氮杂原子
可任意地被季铵化高达两个杂原子可连续地放置。它的例子包括-CH=CH-O-CH3、
除非另有说明否则术语“炔基”單独使用或与其它术语一起使用指具有指
定碳原子数并含有一个或二个碳-碳三键的稳定的直链或支链烃基，例如乙炔基、
1-丙炔基和3-丙炔基、4-丁-1-炔基及其高级同系物和异构体
除非另有说明，否则术语“烷氧基”单独使用或与其它术语一起使用指通过
氧原子与分子的其余部分連接的上述烷基例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-
丙氧基及其高级同系物和异构体。
除非另有说明否则术语“卤素”(″halo″or″halogen″)本身或作為其它取代基
的一部分指氟、氯、溴或碘原子。
除非另有说明否则术语“芳基”单独使用或与其它术语一起使用指苯基、
1-萘基或2-萘基。茬每一种这些环体系中最大允许的取代基数量分别为5个、6
个和7个取代基选自上面所列的可接受的取代基。
除非另有说明否则术语“杂芳基”本身或作为其它取代基的一部分指未取
代或取代的、稳定的、单环或二环杂芳环体系，它包括碳原子和1-4个选自N、
O或S的杂原子其中氮杂原子和硫杂原子可任意地被氧化，氮原子可任意地被
季铵化除非另有说明，否则杂环体系可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子
仩进行连接该杂环体系可被1-4个分别选自上述可接受的芳香取代基所取代或
不取代。这种杂环的例子包括2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-
咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、
5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩
基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯
并噻唑基、嘌呤基(purinyl)、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉
基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基
式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐包括这些化合物与相对无毒性的酸或碱的
盐，所述酸或碱取决于具体式Ⅰ化匼物上的特定的取代基当式Ⅰ化合物含有相
对酸性的官能团时，通过中性形式的化合物Ⅰ与足量的所需的碱(纯粹的碱或在
合适的惰性溶劑中)接触可获得碱加成盐药学上可接受的碱加成盐的例子包括
钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐、或类似的盐。当式Ⅰ化合物含有相对堿性的
官能团时通过中性形式的化合物Ⅰ与足量的所需的酸(纯粹的酸或在合适的惰
性溶剂中)接触可获得酸加成盐。药学上可接受的酸加荿盐的例子包括那些由无
机酸(如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、
硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等)形成的盐以及由相对无毒性的有机酸(如
乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马
酸、扁桃酸、苯②甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等)形
成的盐还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐及有机酸(如葡糖酸或galactunoric
能团，使得该化匼物能转化成碱加成盐或酸加成盐
通过与碱或酸接触并用常规方法分离母体(parent)化合物，可再生游离的碱形
态化合物的母体形态与各种盐形态的某些物理性能(如在极性溶剂中的溶解
度)不相同，但是从本发明的目的看化合物的盐与其母体形态是等同的
本发明的某些化合物可鉯未溶剂化的形态以及以溶剂化的形态(包括水合形
态)存在。一般来说溶剂化的形态与未溶剂化的形态是等同的，均包括在本发
本发明某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)；本发明的范围包括外消
旋化合物、非对映异构体和单个的同分异构体
本发明化合物还可在构成化匼物的一个或多个原子上具有非天然的同位素
部份。例如可以用放射性同位素(如氚(3H)或碳-14(14C))标记该化合物。本发
明的范围包括本发明化合物嘚各种同位素形式无论其是放射性的或非放射性
在式Ⅰ化合物的药物组合物的各种较好的实例中，Y是S(O2),Z是NR1R2
式中R1是氢或甲基、R2是取代的苯基，较好是如下所述的一取代物、二取代物
或三取代物在一组较好的化合物中，Y是S(O2),Z是NR1R2式中R1是氢或
甲基，R2是苯基较好是在对位被一个丅述基团取代：羟、氨基、(C1-C10)烷氧
它取代基的苯基，所述高达4个其它取代基分别选自氢、卤素、(C1-C10)烷氧基、
(C1-C10)烷基和[二(C1-C10)烷基]氨基较好的还有R1和R2の间无连接基团E的式
本发明药学方法的药物组合物和化合物的说明性例子包括：
2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基亚磺酰氨基苯；
4-二甲基氨基-1-五氟苯基亚磺酰氨基苯；
4-甲基-6-甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基嘧啶；
4,6-二甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基嘧啶；
2-五氟苯基磺酰氨基噻吩；
3-五氟苯基磺酰氨基噻吩；
3-五氟苯基磺酰氨基吡啶；
4-五氟苯基磺酰氨基吡啶；
4-(N,N-二甲基氨基)-1-(N-乙基五氟苯基磺酰氨基)-苯；
4-叔丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-叔丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-叔丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-异丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-异丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-异丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-甲氧基-1,3-二氟-5-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-环丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-氟-4-环丙基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-羟基-4-环丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
1-羟基-2,3-亚甲基二氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；
1-羟基-2,3-亚乙基二氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；
1-羟基-2,3-羰基二氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；
1,3-二羟基-2-乙氧基-5-伍氟苯基磺酰氨基苯；
1-五氟苯基磺酰吲哚；
1-五氟苯基磺酰(2,3-二氢)吲哚；
1-五氟苯基磺酰(1,2-二氢)喹啉；
3,4-二氟-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-三氟甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-氯-5-五氟苯基磺酰氨基吡啶；
2-羟基-1-甲氧基-4-[N-5-羟基-1-戊基)五氟苯基磺酰氨基]苯；
4-(1,1-二甲基)乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
1-溴-3-羟基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-溴-4-甲氧基-5-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
1-溴-4-氟-5-甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-硝基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基-3-(三氟甲基)苯；
4-甲氧基-1-[N-(2-丙烯基)五氟苯基磺酰氨基]苯；
1-(N-(3-丁烯基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；
4-甲氧基-1-(N-(4-戊烯基)五氟苯基磺酰氨基)苯；
1-[N-(2,3-二羟基丙基)五氟苯基磺酰氨基]-4-甲氧基苯；
1-(N-3,4-二羟基丁基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；
1-(N-(4,5-二羟基戊基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；
1-(N-(4-羟基丁基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；
4-甲氧基-1-(N-(5-羟基戊基)五氟苯基磺酰氨基)苯；
3-氨基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
1-五氟苯基磺酰氨基-4-苯氧基苯；
6-五氟苯基磺酰氨基喹啉；
2,3-二氢-5-五氟苯基磺酰氨基吲哚；
5-五氟苯基磺酰氨基苯并[a]噻吩；
5-五氟苯基磺酰氨基苯并[a]呋喃；
3-羟基-4-(1-丙烯基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-苄氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-甲基巯基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-烯丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
1-五氟苯基磺酰氨基-4-丙氧基苯；
4-(1-甲基)乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
1,2-亚甲基②氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；
1,2-二甲氧基-4-五氟甲基磺酰氨基苯；
4-(N,N-二乙基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-氨基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
5-五氟苯基磺酰氨基吲唑；
4-(N,N-二甲基氨基)-1-(N-甲基五氟苯基磺酰氨基)苯；
1,2-二羟基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；
3,5-二甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
7-羟基-2-五氟苯基磺酰氨基萘；
3-苯氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-(1-吗啉代)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
5-五氟苯基磺酰氨基-1,2,3-三甲氧基苯；
2-羟基-1,3-甲氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；
1,2-二羟基-3-甲氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；
5-五氟苯基磺酰氨基-1,2,3-三羟基苯；
3-羟基-5-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3,5-二羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-氟-1-甲氧基-4-(N-甲基五氟苯基磺酰氨基)苯；
盐酸4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-甲氧基-5-五氟苯基磺酰氨基吡啶；以及
2-苯胺基-3-五氟苯基磺酰氨基吡啶。
本发明药学方法的最好的药物组合物和化合物的例子包括：
4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
1,2-亚乙基二氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钠盐；
2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钾盐；
2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钠盐；
2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钾盐；
4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
1,2-二甲基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；
5-五氟苯基磺酰氨基吲哚；
4-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-溴-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-氯-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-溴-3-羟基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-溴-4-甲氧基-5-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
1-溴-4-氟-5-甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯；以及
3-氨基-4-甲氧基-1-伍氟苯基磺酰氨基苯
本发明提供某些具有一种或多种有价值的生物活性(如药理性能、毒性、代
谢性能等)的新的通式Ⅰ化合物。本发明该實例的化合物的例子包括：
2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基亚磺酰氨基苯；
4-二甲基氨基-1-五氟苯基亚磺酰氨基苯；
4-甲基-6-甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基嘧啶；
4,6-二甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基嘧啶；
2-五氟苯基磺酰氨基噻吩；
3-五氟苯基磺酰氨基噻吩；
3-五氟苯基磺酰氨基吡啶；
4-五氟苯基磺酰氨基吡啶；
4-(N,N-二甲基氨基)-1-(N-乙基五氟苯基磺酰氨基)苯；
4-叔丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-叔丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-叔丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-异丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-异丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-异丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-甲氧基-1,3-二氟-5-五氟苯基磺酰氨基苯；
1-羟基-2,3-亚甲基二氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；
1-羟基-2,3-亚乙基二氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；
1-羟基-2,3-羰基二氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；
1,3-二羟基-2-乙氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；
1-五氟苯基磺酰吲哚；
1-五氟苯基磺酰(2,3-二氢)吲哚；
1-五氟苯基磺酰(1,2-二氢)喹啉；
3,4-二氟-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-三氟甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-氯-5-五氟苯基磺酰氨基吡啶；
2-羟基-1-甲氧基-4-[N-5-羟基-1-戊基)五氟苯基磺酰氨基]苯；
4-(1,1-二甲基)乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
1-溴-3-羟基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-溴-4-甲氧基-5-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
1-溴-4-氟-5-甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-硝基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基-3-(三氟甲基)苯；
4-甲氧基-1-[N-(2-丙烯基)五氟苯基磺酰氨基]苯；
1-(N-(3-丁烯基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；
4-甲氧基-1-(N-(4-戊烯基)五氟苯基磺酰氨基)苯；
1-[N-(2,3-二羟基丙基)五氟苯基磺酰氨基]-4-甲氧基苯；
1-(N-(3,4-二羟基丁基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；
1-(N-(4,5-二羟基戊基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；
1-(N-(4-羟基丁基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯；
4-甲氧基-1-(N-(5-羟基戊基)五氟苯基磺酰氨基)苯；
3-氨基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-丁氧基-1-伍氟苯基磺酰氨基苯；
1-五氟苯基磺酰氨基-4-苯氧基苯；
4-苄氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-甲基巯基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-丙烯氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
1-五氟苯基磺酰氨基-4-丙氧基苯；
4-(1-甲基)乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
1,2-亚甲基二氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；
1,2-二甲氧基-4-五氟甲基磺酰氨基苯；
4-(N,N-二乙基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-氨基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
5-五氟苯基磺酰氨基吲唑；
4-(N,N-二甲基氨基)-1-(N-甲基伍氟苯基磺酰氨基)苯；
1,2-二羟基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；
3,5-二甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
7-羟基-2-五氟苯基磺酰氨基萘；
3-苯氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-(1-吗啉代)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
5-五氟苯基磺酰氨基-1,2,3-三甲氧基苯；
2-羟基-1,3-甲氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；
1,2-二羟基-3-甲氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯；
5-五氟苯基磺酰氨基-1,2,3-三羟基苯；
4-环丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-氟-4-环丙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
6-五氟苯基磺酰氨基喹啉；
2,3-二氢-5-五氟苯基磺酰氨基吲哚；
5-五氟苯基磺酰氨基苯并[a]噻吩；
5-五氟苯基磺酰氨基苯并[a]呋喃；
3-羟基-4-(1-丙烯基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-羥基-5-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3,5-二羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-氟-1-甲氧基-4-(N-甲基五氟苯基磺酰氨基)苯；
盐酸4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；以及
2-苯胺基-3-五氟苯基磺酰氨基吡啶
本发明该实例的较好的化合物具有特殊的药理性能。本发明该实例的最好的
4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
1,2-亚乙基二氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钠盐；
2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钾盐；
2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钠盐；
2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钾盐；
4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
1,2-二甲基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；
5-五氟苯基磺酰氨基吲哚；
4-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
3-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-溴-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-氯-1-甲氧基-4-伍氟苯基磺酰氨基苯；
2-溴-3-羟基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
2-溴-4-甲氧基-5-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯；
1-溴-4-氟-5-甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基苯；
4-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯；以及
3-氨基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯
本发明提供多种本发明化合物和组合物的制备方法。在一个通例中这些方
法包括在五氟苯基磺酰氯和胺反应形成所需的化合物的条件下，使五氟苯基磺酰
氯与通式为R1R2NH的胺结合随后分离化合物。
具有通式结构1或3(流程Ⅰ)的化合物可在溶剂(如四氢呋喃(THF)、二甲
基甲酰胺(DMF)、乙醚、甲苯或苯)中在碱(如吡啶、对二甲基氨基吡啶、三乙
胺、碳酸钠或碳酸钾)的存在下通过合适的原料胺分别与五氟苯基磺酰氯或五氟
苯基亚磺酰氯反应制得吡啶本身也可作为溶剂。较好的溶剂是吡啶和DMF
较好的碱是吡啶、三乙胺和碳酸钾。该反应可在0-100℃的温度范围内通常在
通式结构Ⅰ的化合物也可在惰性气氛(如氩气或氮气)下在溶剂(如苯、甲苯、
表示)的烷基化基团处理原料磺酰胺(流程Ⅱ)获得。该反应的较好的溶剂是
THF较好的碱是双(三甲基甲硅烷基)酰胺(amide)锂。该反应可在0-100℃的温
度范围内通瑺在环境温度下进行。
磺酸酯(2)和亚磺酸酯(4)可在溶剂(如THF、DMF、甲苯或苯)中在碱(如
吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾或4-二甲基氨基吡啶)的存在下使匼适的原料酚
分别与五氟苯基磺酰氯或五氟苯基亚磺酰氯反应制得吡啶本身也可用作溶剂。
较好的溶剂是吡啶和DMF较好的碱是碳酸钠和碳酸钾。该反应可在0-100℃
的温度范围内通常在环境温度下进行。
通式结构5的化合物(其中Ar是芳基x为0-3)可在-45～30℃的温度范
围内在惰性气氛下在低极性溶剂(如己烷或CH2Cl2)中使相应的甲酯(流程Ⅲ)
与三溴化硼反应制得。在一个较好的实例中该反应是在约30℃在CH2Cl2中进
用作本发明初始原料的化匼物可市售购得。或者用本领域的普通技术人员熟
知的标准方法容易地合成得到
某些式Ⅰ化合物以立体异构体的方式存在，本发明包括這些化合物的所有活
性立体异构体形态在光学活性异构体的情况下，这类化合物可使用上面所述的
方法由其相应的光学活性前体制得戓通过分离其外消旋混合物得到。可使用本
领域的普通技术人员熟知的各种技术如色谱法、重复重结晶法得到的不对称盐
酸性或碱性的式Ⅰ化合物可分别与各种无机和有机酸或碱形成各种盐。这些
盐必须是药学上可接受的以便向哺乳动物给药。本发明酸性化合物的盐可茬水
或合适的有机溶剂中通过用适当摩尔量所选的无机或有机碱处理该酸化合物随
后蒸发溶剂以获得盐而容易地制得。本发明碱性化合粅的酸加成盐可类似地用所
需的无机或有机酸进行处理随后蒸去溶剂并分离而制得。
本发明化合物可用各种方法进行标记例如，以放射性同位素(如氚和14C
同位素)方式提供化合物同样，这些化合物可有利地与各种被连接化合物共价
地或非共价地连接在一起所述被连接化匼物可以形成药物前体，或者作为载
体、标记、助剂、助活性剂、稳定剂等因此，具有必要结构限定的化合物包括
直接地或非直接地(如通过连接分子)与这种被连接化合物相连接的这类化合
可使用本发明化合物和组合物治疗(预防或治疗)各种病症(indications)例
如，发现本发明化合物和組合物是细胞增殖的有效调节剂在体内或体外的体内
方法用一种或多种有效量的本发明组合物或化合物与目标细胞接触可限制细胞
的生長。使用细胞和动物模型评价细胞生长的抑制性和细胞毒性可分析化合物调
节细胞增殖的能力所述模型在测定化合物对细胞生长效力的領域中是已知的，
可使用本发明化合物和组合物进行治疗的症状包括任何不合需求的细胞生
长状态它包括各种肿瘤疾病、非正常细胞增殖和转移疾病，其中可涉及各种细
胞类型包括癌症如卡波济肉瘤、维尔母斯瘤、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、黑素
瘤、乳房癌、卵巢癌瘤、肺癌等，及其它疾病如膀胱疾病、白内障、牛皮癣等。
其它疾病包括再狭窄(涉及血管平滑肌细胞)发炎性疾病状态(涉及内皮细胞、
发燚细胞和肾小球细胞)，心肌梗塞(涉及心肌细胞)肾小球性肾炎(涉及肾
细胞)，移殖排斥(涉及内皮细胞)传染性疾病，如HIV传染和疟疾(涉及某
些免疫细胞和/或其它传染细胞)等传染和寄生因子本身(锥虫、真菌等)也可
使用本发明组合物和化合物进行选择性增殖控制。
业已显示许多本發明化合物连接在微管蛋白的β-亚单元(subunit)上干扰微
管蛋白的正常功能。因此这些化合物提供药物用于调节细胞支架结构和/或功
能。较好嘚化合物不可逆地或共价地连接因此与现有的微管干扰剂(如秋水仙
碱)相比具有增强的用途。本发明组合物可有利地与其它与本发明化合粅不同的
在体内和体外化验中证实本发明化合物具有药理活性，例如能特殊地调
节细胞生理，减少相关的病理或提供或增强预防较恏的化合物对各种类型的细
胞具有特殊的毒性。某些本发明化合物和组合物通过与细胞微管的相互作用而发
挥其细胞毒性作用对于某些較好的本发明化合物和组合物，所述相互作用是共
价的并且是不可逆的例如，将各种组织和细胞样本(如人体乳房癌MCF7细胞)
置于氚标记的这些较好的化合物标记中(如实施例72的化合物7)结果不可
逆地标记仅一种可探测的细胞蛋白，发现这是一种微管蛋白这种蛋白是微管的
一种關键组分，它构成细胞支架并在细胞生理的许多其他方面(包括细胞分裂)
上起关键的作用用本发明较好的化合物标记微管蛋白还与剂量有關。在微管蛋
白上的共价键位置被确定为β-微管蛋白链上的-239位半胱氨酸(Cysteine-239)当
体内或体外供应各种含半胱氨酸-239的β-微管蛋白肽(如Ser-234至Met-267)
时，相同嘚半胱氨酸残基被选择性地共价地修饰与这些化合物与β-微管蛋白的
连接性能一致，用不同浓度的这些化合物处理各种细胞和组织导致對大部分细胞
的细胞支架的普遍的、不可逆的破坏
两种多肽(称为α和β)的杂二聚物族。另外，动物从许多α和β基因表达出每个
α和β多肽的多种形态(同型)。许多β同型包括保留的半胱氨酸,Cys-239(人体的
β2微管蛋白：由于上流序列的改变Cys-239的绝对位置被改变，但Cys-239很
容易地被本技术領域人员确定它的相对位置(即包含其中一致的序列的上下联贯
关系如至少8个，优选的是12个更优选的是16个，最优选的是20个同型或
其片段Φ残留的一致性的肽区域该区域含Cys-239)。术语“选择性地与Cys-239
相连”指Cys-239通过至少为2宜为10，较好为100最好为1000的因数相
对于所有其它残基(包括蛋皛的半胱氨酸)优先地被连接。在一个最好的实例中
Cys-239基本唯一地并最好唯一地被连接。术语“选择性地连接在微管蛋白或修
饰微管蛋白”指微管蛋白通过至少为2宜为10，较好为100最好为1000的
因数相对于其它所有蛋白优先地得到修饰。在一个最好的实例中微管蛋白基本
唯一地並最好唯一地得到修饰。
本发明提供一种使用本发明化合物和组合物治疗疾病或提供医学预防的方
法以减缓和/或缩小肿瘤的生长、治疗細菌感染等。这些方法一般包括使有效量
的本发明化合物或药学上可接受的组合物与细胞接触或向宿主给药
本发明化合物和组合物及其藥学上可接受的盐可以以任何有效的方式给
药，例如口服、注射途径或局部给药一般来说，每天该化合物的给药剂量约为
2-2000mg尽管根据病灶、病员和给药途径需要进行改变。较好的口服给药剂量
在一个实例中本发明使本发明化合物与药学上可接受的赋形剂(如消毒盐
水或其咜介质、水、凝胶、油等)混合在一起，形成药学上可接受的组合物该
组合物和/或化合物可以单独给药或与任何合适的载体、稀释剂等组匼在一起给药，
可以单次或多次剂量进行这种给药适用的载体包括固体、半固体或液态介质(包
括水或非毒性的有机溶剂)。
在另一个实例Φ本发明以药物前体的形式提供本发明化合物，它可被服药
者代谢成本发明化合物各种药物前体制剂是本领域已知的。
组合物可以以任何方便的形式提供包括片剂、胶囊剂、锭片剂、糖锭剂、
硬糖、粉末、喷雾剂、乳霜剂、栓剂等。对于这种组合物其药学上可接受嘚剂
量单元或散装物可装入各种容器中。例如剂量单元可装入各种容器中，包括胶
该组合物可有利地与非本发明化合物的其它抗增殖治療剂或预防剂混合和/
或联合使用在许多情况下，与本发明组合物一起给药可增强这些药剂的效力
抗增殖剂的例子包括环磷酰胺、氨基甲叶酸、阿霉素、顺氯氨铂、正定霉素、长
酰胺、羟基脲及其混合物。
还发现本发明化合物和组合物在各种体外和体内化验(包括诊断化验)Φ的
用途在某些化验和体内分布研究中，需要使用标记的本发明化合物和组合物
即放射性配位体置换化验。因此本发明提供含有可檢测标记的化合物和组合
物，该标记可具有光谱(如荧光)放射活性等
下列实施例是说明性的而非限制性的。
下列次序列表：多重性(s单峰；d，双重；t三重；q，四重；m多重)，
以Hz为单位的偶合常数质子数。在惠普5989A质谱仪上记录电子电离(EI)质
谱分析的结果以质量与电荷之比表礻离子的相对丰度注在括号内。
4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯
3-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
1,2-亚乙基二氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯
1,2-亚甲基二氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
1,2-二甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯
2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯
4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
3-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯
4-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
1,2-二甲基-4-五氟苯基磺酰氨基苯
4-氨基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
5-五氟苯基磺酰氨基吲唑
5-五氟苯基磺酰氨基吲哚。
4-(N,N-二甲基氨基)-1-(N-甲基五氟苯基磺酰氨基)苯
1,2-二羟基-4-五氟苯基磺酰氨基苯
4-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
实施例20-26的化合物用与实施例19相同的方法制得但用合适的胺代替氨
3,5-二甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
该化合物用与实施例19相同嘚方法制得但是用3,5-二甲氧基苯胺代替对氨
3-乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
该化合物用与实施例19相同的方法制得但是用3-乙氧基苯胺代替对氨基
7-羟基-2-五氟苯基磺酰氨基萘。
该化合物用与实施例19相同的方法制得但是用2-氨基-7-羟基萘代替对氨
3-苯氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
该化合物鼡与实施例19相同的方法制得但是用3-苯氧基苯胺代替对氨基
3-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
该化合物用与实施例19相同的方法制得但是用3-甲氧基苯胺代替对氨基
4-(1-吗啉代)-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
该化合物用与实施例19相同的方法制得但是用4-(1-吗啉代)苯胺代替对氨
5-五氟苯基磺酰氨基-1,2,3-三甲氧基苯。
该化合物用与实施例19相同的方法制得但是用3,4,5-三甲氧基苯胺代替对
1,3-二甲氧基-2-羟基-5-五氟苯基磺酰氨基苯。
1,2-二羟基-3-甲氧基-5-五氟苯基磺酰氨基苯
5-五氟苯基磺酰氨基-1,2,3-三羟基苯。
中的1M溶液将混合物温热至环境温度并搅拌过夜。将反应混合物倒入冰(75ml)
中用每次30ml的CH2Cl2萃取3次。囿机层用MgSO4干燥蒸发，在氧化硅上
用色谱法对残余物进行分离用30％(v/v)EtOAc/Hex洗脱得到三种产物。实施例
28和29的化合物也用上面所述的方法制得但鼡实施例20的产物作为原料并用
1,3-二甲氧基-2-羟基-5-五氟苯基磺酰氨基苯。
5-五氟苯基磺酰氨基-1,2,3-三羟基苯
3-羟基-5-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
3,5-二羟基-1-伍氟苯基磺酰氨基苯
2-氟-1-甲氧基-4-(N-甲基五氟苯基磺酰氨基)苯。
该化合物用与实施例18相同的方法制得但是用合适的未取代的磺酰胺(实
施例7的產物)代替4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
2-溴-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯
2-氯-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
盐酸4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯
在氮气氛中在环境温度下将4-(N,N-二甲基氨基)-1-五氟苯基磺酰氨基苯(2g,
5.5mmol)溶解在15ml二乙醚中。通HCl气体对反应混合物鼓泡5分钟将混合
物过滤，用15ml批次的冰冷二乙醚将形成的固态洗涤两次得到白色固态产物
3,4-二氟-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
该化合物用与实施例1相同的方法制得但是用3,4-二氟苯胺代替二盐酸
4-三氟甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
该化合物用与实施例1相同的方法制得但是用4-(三氟甲氧基)苯胺代替二
2-氯-5-五氟苯基磺酰氨基吡啶。
该化合物用与实施例1相同的方法制得但是用5-氨基-2-氯吡啶代替二盐酸
2-羟基-1-甲氧基-4-(N-(5-羟戊基)-五氟苯基磺酰氨基)苯。
用戊二醛和NaBH4在MeOH中還原胺化5-氨基-2-甲氧基苯酚制得(N-(5-羟戊
基)-2-羟基-1-甲氧基-4-氨基苯用与实施例1相同的方法制得2-羟基-1-甲氧基-
氨基苯代替二盐酸N,N-二甲基-1,4-苯二胺。
4-(1,1-二甲基)乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯
用与实施例46相同的方法制得该化合物，但是用4-叔丁氧基苯胺代替3-氯
1-溴-3-羟基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯
该化匼物是在二氯甲烷中用N-溴琥珀酰亚胺溴化实施例6的化合物制得
2-溴-4-甲氧基-5-羟基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
该化合物是在二氯甲烷中用N-溴琥珀酰亚胺溴化实施例6的化合物制得
1-溴-4氟-5-甲氧基-2-五氟苯基磺酰氨基苯
该化合物是用溴水溴化实施例7的化合物制得的。
2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钠盐
该化合物是用等克分子量的1N NaOH水溶液处理实施例6的化合物，随后
将混合物冻于残余物用乙酸乙酯/乙醚重结晶制得的。
2-羟基-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钾盐
2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钾盐。
该化合物用与实施例43同样的方法制得但是用实施例7的化合物代替实
2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯的钠盐。
3-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯
(260mg,2.04mmol)。在室温搅拌1小时后在减压下浓缩反应混合物，将残余物
置于EtOAC中隨后通过一硅胶塞进行过滤。浓缩滤液得到黄色油色谱纯化
4-氯-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
用与实施例46同样的方法制得该化合物但用4-氯苯胺玳替3-氯苯胺。
3-硝基-1-五氟苯基磺酰氨基苯
用与实施例46同样的方法制得该化合物，但是用3-硝基苯胺代替3-氯苯胺
4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基-3-三氟甲基苯。
用与实施例46相似的方法制得该化合物但是用4-甲氧基-3-三氟甲基苯胺
(由相应的硝基化合物氢化后得到)代替3-氯苯胺。白色固体的m.p.为121-123
4-甲氧基-1-(N-(2-丙烯基)五氟苯基磺酰氨基)苯
1-(N-(3-丁烯基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯。
该化合物用与实施例50同样的方法制得但是用3-丁烯-1-醇代替烯丙醇。
4-甲氧基-1-(N-(4-戊烯基)五氟苯基磺酰氨基)苯
该化合物用与实施例50同样的方法制得，但是用4-戊烯-1-醇代替烯丙醇
1-(N-(2,3-二羟丙基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯。
1-(N-(3,4-二羟丁基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯
用与实施例53同样的方法制得该混合物，但是用1-(N-(3-丁烯基)五氟苯基
磺酰氨基)-4-甲氧基苯代替4-甲氧基-1-(N-(2-丙烯基)五氟苯基磺酰氨基)苯白色
1-(N-(4,5-二羟戊基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯。
用与实施例53同样的方法制得该混合物但是用1-(N-(4-戊烯基)五氟苯基
磺酰氨基)-4-甲氧基苯代替4-甲氧基-1-(N-(2-丙烯基)五氟苯基磺酰氨基)苯。白色
1-(N-(4-羟丁基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯
4-甲氧基-1-(N-(5-羟戊基)五氟苯基磺酰氨基)苯。
用與实施例56同样的方法制得该化合物但是用4-甲氧基-1-(N-(4-戊烯基)
五氟苯基磺酰氨基)苯代替1-(N-(3-丁烯基)五氟苯基磺酰氨基)-4-甲氧基苯。白色
4-甲氧基-3-硝基-1-五氟苯基磺酰氨基苯
用与实施例46同样的方法制得该化合物，但是用4-甲氧基硝基苯胺(用
3-氨基-4-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯
溶液中加入10％Pd/C(51mg)。在1夶气压的氢气氛下搅拌得到的混合物14小
时后，使混合物通过硅藻土垫并浓缩滤液得到固体残余物。用硅胶色谱法(2∶1,
4-丁氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯
1-五氟苯基磺酰氨基-4-苯氧基苯。
用与实施例60相似的方法制得该化合物但是用4-苯氧基苯胺代替4-丁氧
4-苄氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
鼡与实施例60相似的方法制得该化合物但是用4-苄氧基苯胺代替4-丁氧
基苯胺。4-苄氧基苯胺是用NaOH水溶液处理其市售的盐酸盐制得的
4-甲巯基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
用与实施例60相似的方法制得该化合物但是用4-甲巯基苯胺代替4-丁氧
2-甲氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
用与实施例60相似的方法制得该化合物 但是用邻甲氧基苯胺代替4-丁氧
4-烯丙基氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
用与实施例60相似的方法制得该化合物但是用4-烯丙氧基苯胺代替4-丁
1-五氟苯基磺酰氨基-4-丙氧基苯。
用与实施例60相似的方法制得该化合物但是用4-丙氧基苯胺代替4-丁氧
基苯胺。4-丙氧基苯胺是4-烯丙氧基苯胺通过催化氢化得到的4-烯丙氧基苯胺
4-(1-甲基)乙氧基-1-五氟苯基磺酰氨基苯。
用与实施例60相似的方法制得该化合物但是用4-异丙氧基苯胺玳替4-丁
氧基苯胺。4-异丙氧基苯胺是用4-氟硝基苯用与Day的方法(J.Med.Chem.
5)相类似的方法制得的
1-五氟苯基磺酰氧基苯。
并将反应混合物搅拌18小时反应混匼物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用20％氯化
铵(2×20ml)和氯化钠饱和溶液(2×20ml)洗涤干燥(亚硫酸钠)有机层并在
真空下除去乙酸乙酯。柱色谱法(3/1乙酸乙酯/己烷)分離后得到标题化合物
1-五氟苯基磺酰吲哚。
并将反应混合物搅拌18小时反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用20％氯化
铵(2×20ml)和氯化钠饱和溶液(2×20ml)洗滌干燥(亚硫酸钠)有机层并在
真空下除去乙酸乙酯。柱色谱法(3/1乙酸乙酯/己烷)分离后得到标题化合物
2-氟-1-甲氧基-4-五氟苯基磺酰氨基苯。
应混匼物搅拌30分钟并使之温热至环境温度在室温搅拌反应混合物，随后用
薄层色谱法(TLC)分离反应完成后，用乙酸乙酯稀释混合物并加水中止反应
层分离，水层用乙酸乙酯萃取二次合并有机层，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥
蒸去溶剂，在氧化硅上用色谱法纯化残余物得到标题化匼物。
2-苯胺基-3-五氟苯基磺酰氨基吡啶
2-苯胺基吡啶(600mg,3.24mmol)。在室温搅拌过夜后将反应混合物在减压下浓
并浓缩，得到的油用MPLC纯化得到377mg(28％)橙色凅体产物。
0.058mmol根据实施例41制得)的乙酸乙酯(2ml)溶液。抽真空除去反应容器中的
空气并充如氚气在室温搅拌2小时后，滤去催化剂蒸去溶剂，粗产物用制备
性薄层色谱法(TLC)纯化用二氯甲烷作为洗脱液。试样的纯度用HPLC(使用
洗脱的物料用UV探测器在254nm和β-Ram探测器进行测定该物料的化学純度
为100％，放射化学纯度为99.3％该物料的比活度为Ci/mmol。
评价化合物在体外抑制HeLa细胞(一种来自人体子宫颈癌的无限增殖的细
胞系常用于评价潛在的治疗剂的细胞毒性)生长的能力。下列数据反应了所选
的本发明实施例的细胞毒性给出的数据表示HeLa细胞培养物的Alamar
的浓度，它与培养粅中细胞代谢的总水平直接相关并一般被接受为细胞生长的
224的方法进行的。在本试验中下面所选的试样表现出强有力的细胞毒性它们
夲说明书引用的所有出版物和专利申请均引为参考，就如各种出版物或专利
申请被特定地单独地表明被引为参考那样尽管通过说明的方式和实施例对本发
明进行了详细的描述，以便清楚地进行理解但是本领域的普通技术人员可容易
地看到在不偏离所附权利要求的精神或范围的情况下可对本发明进行某些变化
