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非酒精性脂肪肝的中西医结合治疗
复旦大学中西医结合研究所
一、非酒精性脂肪肝概述
（一）、非酒精性脂肪肝现在是最常见的慢性肝病。它常伴有胰岛素抵抗。所以，虽然没有列入代谢综合症的诊断标准，但它也是代谢综合症的特征之一。
在除外过量的酒精饮用史后（每周少于40克酒精），有肝脏脂肪变性的证据（病史、B超、CT等） 。
须排除继发性脂肪肝，如营养、药物、中毒等原因引起者。
（二）、非酒精性脂肪肝概况
1、患病率：美国：31％（MR），超声检查：12.9～16.4％
&&&&&&&&&& 中国：超过20％（城市）
2、表现：无症状肝脏脂肪性变性 → 肝酶升高 → 肝纤维化 → 肝功能衰竭、肝癌
3、非酒精性脂肪肝和一系列的代谢紊乱关系非常密切，以下是患者患病率：
肥胖患者：76％ 血脂异常患者：42％
代谢综合征：48％ 糖尿病患者：50％
肥胖兼糖尿病患者：几乎100％
4、非酒精性脂肪病：50％有脂肪性肝，19％为肝硬化
5、冠心病、糖尿病（尤其肝酶升高者）的独立危险因子
6、死亡率高于一般人群
单纯脂肪肝:较少演变成肝硬化和死于肝病，预后良好。
脂肪性肝炎：11％死于肝脏相关疾病，肝酶升高预示糖尿病。
合并糖尿病：肝纤维化危险因子，能增加患者的总死亡率和肝病相关死亡率。
7、隐源性肝硬化患者：
脂肪性肝病可能是其病因。肝脏脂肪浸润会因肝硬化而消失。据报告13％的肝细胞癌患者是脂肪性肝炎引起的。
二、脂肪肝的主要病因和发病机制
（一）、脂肪肝的主要病因
脂肪肝是一个代谢病，主要是代谢的紊乱。由于人体摄取和合成脂肪酸的酶与氧化和输出脂肪酸的酶之间平衡失调（既包括局部也包括全身的失调），使得肝细胞中甘油三酯的升高引起。
其基本病理环境为胰岛素抵抗，即使腹部体形没有中心性肥胖，但存在胰岛素抵抗，这样的人群仍然容易发生脂肪肝。这说明，胰岛素抵抗是脂肪肝引起的一个重要的原因。
（二）、脂肪肝的发病机制
1、正常肝细胞的FFA和TG代谢
肝脏主要从血液中摄取游离脂肪酸，而血浆中间的游离脂肪酸大部分是来自脂肪细胞。那么还有一部分肝脏中的游离脂肪酸是新生脂质，主要是进入肝脏的葡萄糖、果糖、氨基酸等等转化而来，这一部分新生脂质在整个肝脏的脂质里面约占25%。
无论是摄取的游离脂肪酸，还是肝脏里新生成的脂质，都经过两个途径：一是通过线粒体、过氧化体和微粒体进行氧化，最后降解；二是游离脂肪酸重新经过脂化的作用合成甘油三酯，最后以结缔面的脂蛋白形式（即VIDI）输出到肝脏外面去。
游离脂肪酸的另一个作用是通过对β细胞的刺激，刺激胰岛素分泌。由于胰岛素分泌可以抑制脂肪细胞的水解，进而减少游离脂肪酸的生成。通过这样的反馈效应，维持血液中游离脂肪酸的正常的水平，使得肝脏代谢中的脂代谢达成一个平衡。
对于肥胖的患者，游离脂肪酸刺激β细胞生成胰岛素的功能减弱，所以在肥胖的患者不能有效的减少脂肪细胞游离脂肪酸的生成，使得血液中游离脂肪酸越来越高，打破了脂代谢的平衡。
2、FFA、TG的蓄积
胰岛素可以减少脂肪细胞内脂质的水解，进而减少游离脂肪酸的生成。其本身亦可促进肝脏对糖代谢的利用。以下多种因素可使胰岛素的敏感性降低。
（1）、肿瘤坏死因子α，一个炎症因子。可以下调胰岛素诱导的底物磷酸化，减少葡萄糖转运T4的表达。阻断了胰岛素促进糖代谢的作用。
（2）、RUD，即糖尿病相关的RUS基因。可以干扰细胞的生长、分化、脂质在肝脏中小泡内的运输，以及胰岛素的信号传导。
（3）、PCE，一种摩糖蛋白，能够降低胰岛素刺激的酪氨酸肌酶的活性。
（4）、受素，可以诱导胰岛素底物的去磷酸化。
（5）、游离脂肪酸，可以抑制胰岛素刺激的外周葡萄糖的摄取，抑制线粒体呼吸链。
这些因子的存在使得脂肪细胞对胰岛素不敏感，胰岛素抑制脂肪细胞脂肪水解的作用减弱，造成游离脂肪酸的增加。肝脏细胞摄取过多。
肝细胞中游离脂肪酸的增加可以诱导两个酶――细胞色素P4504A和细胞色素P4502E，而这两个酶都有诱导脂质过氧化反应的作用，可造成细胞的损伤。
由于胰岛素抵抗的存在。机体会出现高胰岛素血症。而高胰岛素血症可诱导肝脏里的糖酵解增加，使得FFA的合成增加。大量FFA的存在超过了线粒体β氧化的负荷，造成FFA的大量蓄积。同时高胰岛素血症还有一个非常重要的作用，它可以使脂蛋白B100合成和分泌相对不足。而脂蛋白B100在我们肝脏中的甘油三酯向外以DIDI的形式输出的过程中发挥重要的作用。如果脂蛋白100合成不足，则肝脏中的甘油三酯就不能正常输出，造成肝脏中甘油三酯的蓄积。
3、FFA、TG的氧化障碍
甘油三酯和游离脂肪酸在肝细胞里面蓄积可造成一系列的氧化障碍。
甘油三酯和游离脂肪酸在肝脏中的代谢主要依靠微粒体y氧化，过氧化物体β氧化和线粒体β氧化。这个情况已经造成了胰岛素抵抗，导致FFA大量的进入肝细胞。
对于一些长链的脂肪酸，通过脂酰辅酶合成酶的作用生成脂酰辅酶。脂酰辅酶本身又是一个过氧化体β氧化的底物。正常它也可以通过过氧化体β氧化以后，进入线粒体β氧化。而在胰岛素抵抗的情况下，脂酰辅酶合成酶发生了障碍。使得脂酰辅酶不能正常的通过过氧化体β氧化，成为一个PPARα的底物。PPAR-α对肝脏中涉及微粒体，过氧化体和线粒体中脂肪酸氧化体系的基因有诱导调控作用。可能还会促进肝脏中解偶联蛋白－2
（UCP-2）的合成，可以促使在肝细胞受到二次打击时，加速肝脏细胞的损伤。
微粒体ω氧化生成的二羟酸积累到一定量时具有潜在的细胞毒作用。脂肪酸的这一代谢途径与线粒体β氧化和过氧化体β氧化密切相关。过氧化体β氧化酶的缺陷是微泡脂肪变性和脂肪性肝炎的重要原因。脂酰辅酶A氧化酶的不足影响了极长链脂肪酸和二羟酸的氧化，导致广泛的微泡脂肪变性和脂肪性肝炎。这一酶的丧失还会引起持久的PPAR-α的过度激活，造成
PPAR-α所调节的基因在转录水平的上调。PPAR-α与促进肝脏UCP-2的合成有关，后者在非酒精性脂肪肝的患者中有所表达。高水平的FFA可损坏
4、肝细胞损伤：从脂肪变性到脂肪性肝炎和肝硬化
脂质过氧化反应：可直接导致细胞死亡，也可释放MDA和HNE，引起蛋白交联，Mallory’s玻璃样变，激活星状细胞，促进组织炎症和纤维化。
TNF-α，TGF-β，IL-8：激活caspase，通过星状细胞激活胶原合成，破坏细胞支架蛋白，损害线粒体氧化链电子流。
&Fas配基：正常是表达Fas，此时表达FasL，引起细胞间的相互作用而导致细胞死亡。
三、非酒精性脂肪肝的治疗
（一）、治疗要求：保护靶器官
1、减少肝内TG的积聚
2、增加TG的输出和清除
3、减少炎症性因子的释放
4、抑制脂质过氧化反应
（二）、关键治疗靶点
1、增加胰岛素敏感性
2、减少FFA从脂肪细胞的溢出
（三）、行为干预：饮食控制和加强运动
1、增加热量的消耗
2、提高胰岛素的敏感性
（四）、减低血TG水平
1、减少脂肪和糖分的摄入
2、TG水平较高时，应用贝特类药物。（如肝酶不超过上限3倍，可谨慎使用）
思考：如何正确的选用β类药物？
（五）、药物治疗
1、合并糖尿病者，选择罗格列酮或二甲双胍
2、肥胖且有糖耐量减退者，可用二甲双胍
3、多烯磷脂胆碱( 易善福）：具有修复肝细胞生物膜、促进肝细胞代谢酶活性、改善血液脂质代谢、抗脂质过氧化和抗肝纤维化等功效。
四、中医在非酒精性脂肪肝上的应用
（一）、中医对非酒精性脂肪肝的认识
中医认为脂肪肝为“积聚之证”。
1、病因：多由饮食不节、气郁湿阻、瘀血内阻或脏腑虚衰所引起。
2、辨证分型：肝气郁结型、痰湿内阻型、痰瘀互结型和肝肾亏虚型等。
3、基本病理：其实气机不利，物不化正，导致痰、湿、瘀互结，形成聚证。
（二）、中医益气散聚治疗非酒精性脂肪肝
1、纳入标准：符合中华医学会《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》诊断标准
2、分组（随机）洗脱和健康教育基础上按分组给药：
中药组39例（男25，女14）：黄芪、泽泻、黄连等颗粒剂
安慰剂组28例（男19，女9） ：安慰剂 配方颗粒
3、疗程：3个月
4、检测指标：临床症状、肝／脾CT比值、BMI、HOMA-IR 、肝功能、血脂、TNF-α、hs-CRP等
（三）药效成分对3T3-L1脂肪细胞的影响
非酒精性脂肪肝的治疗主要有两个关键的问题。第一个关键问题是要增加胰岛素的敏感性。第二个关键问题是减少游离脂肪酸从脂肪细胞中间的溢出。因此，以下两个实验分别针对这两个关键问题建立模型并进行分析。
1、药效成分对3T3-L1脂肪细胞摄取葡萄糖的影响
在这个模型里面小擘碱（黄连的主要成分）、黄芪多糖（黄芪的主要成分）、蒲黄总黄酮（蒲黄主要成分）都是治疗药物中的，加入后葡萄糖的代谢作用明显加强。说明这些药物对胰岛素具有增敏的作用，能使胰岛素抵抗细胞的糖代谢能力加强。故药物符合第一个治疗的关键――胰岛素的增敏作用。
2、药效成分对3T3-L1脂肪细胞FFA溢出的影响
同样三种药物都可使胰岛素抵抗细胞的游离脂肪酸溢出明显减少。这符合第二个治疗的关键点――减少游离脂肪酸从脂肪细胞的溢出。
（四）、非酒精性脂肪肝治疗效果比对
1、非酒精性脂肪肝患者人口统计学基数资料
注：肝／脾CT比值≤1. 0但大于0.7者为轻度；
肝／脾CT比值≤0.7但大于0.5者为中度；
肝／脾CT比值≤0.5者为重度。
2、益气散聚组与安慰剂组治疗前后比较
3、非酒精性脂肪肝治疗前后分级程度变化
4、非酒精性脂肪肝患者治疗前后比较
非酒精性脂肪肝患者治疗前后BMI和腰围的变化
注：自身治疗前后比较 ** P＜0.01。治疗后与安慰剂组比较，▲ ▲ P＜0.01。
非酒精性脂肪肝患者治疗前后HOMA-IR和肝/脾CT比值的变化
5、非酒精性脂肪肝患者治疗前后CT图像
患者叶**，女，55岁
治疗前CT肝/脾比值：29.3/45.5=0.64 （）
治疗后CT肝/脾比值：49.2/48.6=1.01 （）
6、非酒精性脂肪肝患者治疗前后ALT、AST和炎症因子水平比较
注：自身治疗前后比较 * P＜0.05; ** P＜0.01。
治疗后与安慰剂组比较，▲ P＜0.05;▲▲ P＜0.01。
7、益气散聚组与安慰剂组治疗前后血脂水平比较（mmol/L）
注：自身治疗前后比较 * P＜0.05。
治疗后与安慰剂组比较，▲ P＜0.05。
（五）、益气散聚方治疗非酒精性脂肪肝疗效
1、疗效考核标准：按CT扫描脂肪肝分级程度，肝功能改善等客观检查作疗效考核。
治疗组显效31例，占79.49％；有效6例，占15.38％；无效2例，占5.13％，总有效率94.87％。
安慰剂组显效3例，占10.71％，有效6例，占21.43％；无效19例，占67.86％，总有效率32.14％。两组比较，P&0.01。
（六）、益气散聚方治疗非酒精性脂肪肝不良反应
益气散聚组在治疗过程中有3例患者出现轻度腹泻、胃肠不适、纳差等，症状缓解后继续完成疗程，未见其他明显不良反应。
※ 由此文中可知，中医中药临床上对非酒精性脂肪肝的疗效十分突出。而西药在本病症上的表现却不是十分理想，往往由于一些特殊因素而无法达到预计目标。故在非酒精性脂肪肝的防治上应大力推进中西医结合治疗，以达到在流行病学范畴内控制该病在我国的发展。504 Gateway Time-out
504 Gateway Time-out非酒精性脂肪肝的治疗研究进展The Development of Treatment for NAFLD
董姝;刘平;孙明瑜;
随着人们生活水平的不断提高,脂肪肝的发病率也逐年提高。人们日益意识到脂肪肝给生命健康带来的重大影响。近年来医学界为有效的治疗非酒精性脂肪肝不懈努力,取得了一定的疗效与成果,目前西医多从生活方式的改变来纠正脂肪肝,辅助对症处理,药物治疗。中医多从整体观念出发,以人为本,辨证论治。文章主要就中、西医常见治疗方法和药物做一综述。
关键词： 非酒精性脂肪肝;;中西医结合;;治疗;;综述
上海中医药大学首届杏林学者项目;;
上海市重点科技攻关项目(11DZ1971702);;
国家自然科学基金();;
上海市教育委员会E-研究院建设计划项目(E03008);;
上海高校创新团队建设项目;;
国家中医药管理局中医肝胆病重点学科;;
慢性肝病虚损重点研究室;;
上海市中医临床重点实验室
作者: 董姝;刘平;孙明瑜;
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