《药理学》精品课程
第三章 药物效应动力学
中南大学药理学 周宏灏
[目的要求]
掌握药物的基本作用、受体理论、构效关系、量效关系、药物安全范围、治疗指数、不良反应及药物作用的影响因素。
熟悉不同给药方法对药物效应的影响。
[讲授重点]
1．药物的基本作用：作用的基本表现、作用的选择性、治疗作用和不良反应；
2．药物剂量与效应的关系：量效曲线的理论与实际意义；效能、效价强度及治疗指数、安全范围的概念和意义；
3. 作用原理（机制）：作用于受体及其它生理化过程；受体的基本概念，亲和力、内在活性与药物作用强度、效能、激动药、拮抗药和部分激动药的关系；亲和力参数pD2和拮抗参数pA2的概念；受体类型、受体的调节及第二信使在受体―效应之间的作用重点]
[讲授难点]
1.药效学的基本概念；
2.药物作用机理。
药理学，周宏灏主编，科学出版社，2003，北京
― 药物的基本作用
（―）药理作用和药理效应
药物作用: 药物对机体细胞的初始作用
图1-1 药物作用的特异性
特异性 (Specificity)：药物作用于特定的靶点（受体）。例如：分子大小，形状，电荷不同的肾上腺素类药物特异性的作用于?受体导致血管收缩，心率加快以及血压升高。
药理效应：药物引起的机体反应。例如：阿托品选择性的阻断腺素，眼，平滑肌，心脏，血管以及中枢神经系统上的M受体产生相应的药物效应。
兴奋 (Excitation)：功能增强 抑制 (Inhibition)：功能降低
（二）治疗作用和不良反应
药物作用：
治疗作用：对因治疗，对症治疗，补充(替代)治疗
不良反应（对机体不利、不符用药目的）：副反应，毒性反应，后遗效应，停药反应，变态反应，特异质反应
图1-2 药物作用
副反应(Side reaction)：治疗剂量出现的与治疗无关的作用。例如：阿托品在治疗为痉挛时，因抑制唾液腺分泌引起的口干和扩张瞳孔引起的视物模糊。
毒性反应(Toxic reaction, Toxicity) ：用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。 药理作用延伸。急性毒性 (Acute
toxicity)，LD50，慢性毒性 (Chronic toxicity)，致畸胎 (Teratogenesis)，致癌 (Carcinogenesis)，致突变
(Mutagenesis)。
后遗效应（After effect）：停药后残留药物引起的生物效应。如苯巴比妥催眠 ? 次晨头晕、困倦。长期用糖皮质激素?肾上腺皮质功能低下，持续数月。
4. 停药反应(Withdrawal reaction) ：突然停药后原有疾病加重也称反跳 (Rebound reaction)。长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高。
5. 变态反应（Allergy）：仅见于少数特异质病人，很小量即可引起。
6. 特异质反应（idiosyncrasy） 特异质病人对某种药物反应异常增高。例如遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血。
二 药物剂量与效应的关系（Dose-effect Relationship）
半数中毒量（TD50或TC50）：产生毒性反应剂量的50%。
半数致死量（LD50或LC50）：引起死亡剂量的50%。
治疗指数(Therapeutic Index)：表示药物安全性。
安全范围 (Safety range): ED95和TD5之间的范围。
治疗窗(Therapeutic Window)：产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人，少数可有毒性或无效。
图1-3 1-4 1-5 1-6药物剂量与效应的关系
三 药物作用机制
药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）：
改变理化条件
影响细胞物质代谢
影响生理物质转运、递质释放、激素分泌
改变酶的活性
影响细胞膜离子通透
影响核酸代谢
影响免疫功能
非特异性作用
作用于受体
四 药物与受体（Interaction of Drug and Receptor）
（一）受体概念（Definition of Receptor）:Any [large] molecule in a cell to which
a drug binds to produce its effect.即：任何能与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子。
（二）受体的特性
图1-7药物和特异性受体结合方式:
高敏高特异性（Specificity）
高选择性 (Selectivity)
高亲和力 (Affinity )：1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应
图1-8 1-9 受体的亲和力和内在活性
可饱和性 (Saturable): 与受体数量有限有关
可逆性 (Reversible)：结合后可解离；可置换
感性（Sensitivity）：受体分子含量极微 (10fmol/1mg组织)
（三）受体与药物的相互作用
受体结合量与效应的关系：
反应平衡时：KD (解离常数) =[D][R]/[DR]
受体总量RT = [R] + [LR]， 故：DR/RT=D/KD+D
受体相对结合量（[DR] / RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）
E/Emax=DR/RT=D/KD+D
D = 0 效应为0
D&& KD DR/R= 100%,达最大效应
DR/ RT=50% 即EC50时，KD= D, KD值为EC50时的药物浓度值。
亲和力 (Affinity) 与受体结合的能力 作用强度
KD反映亲和力大小
KD与亲和力成反比
pD2 (=-logKD) 与亲和力成正比
内在活性 (Intrinsic activity, a)：激活受体的能力就是效能。
E/Emax=?[DR]/ RT 100%≥?≥0
(四) 作用于受体的药物分类
激动药（Agonist）a = 100％; 部分激动药 (Partial agonist) 0% & a & 100%；
拮抗药 （Antagonist）a = 0％
图1-10 受体调节效应
竞争性拮抗药(Competitive antagonist与激动药竞争同一受体，可逆性结合
降低其亲和力，而不改变内在活性；增加激动药剂量后量效曲线平行右移
图1-11 1-12 竞争性拮抗药与药效
剂量比 (Dose ratio)：增加后的激动药剂量（D’）/原激动药剂量（D）
拮抗参数(antagonist parameter, pA2, ) p for logarithm, like pH; A for antagonist：
剂量比为2时（ D’/D = 2 ）竞争性拮抗药浓度的负对数。反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强。
图1-13 非竞争性拮抗药与药效
非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist)：在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax。
拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体
拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响
储备受体 (Spare receptors ) ：通常全部受体被占领才产生Emax。高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体。酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应
KD & EC50 ，有储备受体。意义：提高激动药的敏感性。
（五）受体类型 (Receptor classes)
1. ligand gated ion channels (ionotropic)：门控离子通道型受体（离子通道型受体) 配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）
图1-14门控离子通道型受体
2. G-protein-coupled receptors：G 蛋白耦联受体。最多，其作用需G-蛋白参与。
图1-15 1-16 1-17 G 蛋白耦联受体
3 具酪氨酸激酶活性的受体（Receptors with tyrosine kinase activity）
细胞外段，与配体结合区； 中间段，穿透细胞膜；细胞内段，酪氨酸激酶。
配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子。
图1-18具酪氨酸激酶活性的受体
4. Intracellular receptors：细胞内受体。配体皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D。
图1-19 细胞内受体
（六）第二信使(Second Messengers) ：细胞外信号如何进入细胞内？通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用
图1-20 1-21 1-22第二信使
（七）受体的调节： 维持机体内环境稳定
脱敏(desensitization) ：长期用激动药 后反应性下降
特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏。机制：p受体磷酸化；受体内移。
非特异性脱敏：对某类激动药 脱敏后，对其它受体激动药也反应性下降。机
制：p 受体有共同反馈调节机制。p 信号传导通路某共同环节被调节。
图1-22受体的调节
增敏（hypersensitization）：长期用拮抗药后反应性增强。
试论述如何从药物的效应决定临床的用药方案。
试论述最主要的药物作用机制。
试论述药物与受体相互作用以至产生效应的诸环节。
试从药物与受体的相互作用论述激动药与拮抗药的特点。
试论述从药物的量效曲线上可以获哪些与临床用药的有关资料。
金有豫 主编. 药理学，第五版，北京：人民卫生出版社，2001
杨世杰 主编. 药理学，北京：人民卫生出版社，2001
周宏灏 主编。药理学，北京：科学出版社，2003
KenakinTP,Bond RA,Bonner TI.1992.Definition of pharmacological receptors.Pharmacol
Rev,44:351-362
Stephenson RP.1956.A modification of receptor theory.Br J Pharmacol,379:393药师专业知识模拟试题题库
本试题来自：（2009年药师专业知识模拟试题，）简单单选：一、以下每道考题下面有A、B、C、D、E五个备选答案。请从中选择一个最佳答案。受体阻滞药的特点是A．对受体有亲和力，有内在活性B．对受体无亲和力，有内在活性C．对受体亲和力高，内在活性低D．对受体无亲和力，无内在活性E．对受体无亲和力，无外在活性正确答案：有， 或者 答案解析：有，
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药师专业知识模拟试题最新试卷
药师专业知识模拟试题热门试卷非那雄胺 _百度百科
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非那雄胺为一种4-氮杂它是睾酮代谢成为更强的二氢睾丸酮过程中的细胞内酶-II型5a-的特异性而良性前列腺增生或称作取决于前列腺内向二氢睾丸酮的转化本药能非常有效地减少血液和前列腺内的二氢睾丸酮非那雄胺对没有亲和力非那雄胺属于5α抑制剂其是通过其激素作用机制即抑制睾酮转化成DHT使前列腺体积缩小而改善症状增加尿流速率预防BPH进展英文名Finasteride别&&&&称非那司提，非那甾胺其制剂商品名保列治包&&&&装塑料包装
非那雄胺为一种4-氮杂甾体化合物它是睾酮代谢成为更强的二氢睾丸酮过程中的细胞内酶-II型5a-还原酶的特异性抑制剂而良性前列腺增生或称作前列腺肥大取决于前列腺内睾酮向二氢睾丸酮的转化本药能非常有效地减少血液和前列腺内的二氢睾丸酮非那雄胺对没有亲和力
在一项本药长期疗效和安全性研究中PLESS对有中度至严重前列腺增生症状的3016名服用4年本药的患者前列腺增生相关的泌尿系统处置外科介入如经尿道切除前列腺和其他前列腺切除术或需插入导尿管的急性尿潴留进行了评价在这项双盲随机安慰剂对照的多中心研究中用本药治疗使泌尿系统处置的总体危险性降低了51%并伴有显著且持续的前列腺体积缩小以及持续的最大尿流速增高和症状改善保列治口服5mg/次1次/日5 mg/日早晚饭前饭后均可服用建议长期服用
肾功能不全患者对各种肾功能程度不全患者肌酐清除率低至9 mL/分不需调整剂量
老年人70岁以上患者药代动力学研究显示非那雄胺的清除率有所降低但不需调整剂量
非那雄胺用于脱发治疗时口服1mg/次1次/日4个月为1疗程·前列腺增大下尿路症状的BPH患者
·前列腺体积较大≥40ml和/或血清PSA水平较高PSA≥1.4ng/ml的患者效果更好注意事项 妇女儿童和对本品过敏者禁用对于有大量残留尿和/或严重尿流减少的患者应密切监测其尿路梗阻的情况药理作用非那雄胺是4-氮甾体激素化合物为特异性Ⅱ型5α-还原酶抑制剂抑制外周睾酮转化为二氢睾酮降低血液和前列腺皮肤等组织中二氢睾酮水平前列腺的生长发育和良性增生依赖于二氢睾酮非那雄胺通过降低血液和前列腺组织中的二氢睾酮水平而抑制前列腺增生改善良性的相关临床症状遗传毒性体外细菌哺乳动物细胞突变试验及体外碱性洗脱试验结果均未显示出致突变作用体外CHO细胞研究中非那雄胺在450～550μmol浓度下CHO细胞染色体畸变率轻度增加该浓度相当于人口服本品5mg后血浆峰浓度的倍体内染色体畸变试验中小鼠给予非那雄胺250mg/kg/天按AUC计相当于人临床推荐日用剂量5mg的228倍下述所有毒理研究剂量的计算方法相同染色体畸变没有升高生殖毒性非那雄胺80mg/kg/天同上计算相当于人日用剂量的543倍连续给药12周对性成熟雄兔和雄性大鼠的生育力没有影响当大鼠持续24周以上给予非那雄胺80mg/kg/天时导致其精囊和前列腺的重量也显著减轻交配时精栓形成失败从而使大鼠生育力下降但对大鼠和兔的睾丸及交配行为没有影响上述毒性效应在停药后6周内恢复前列腺特异抗原
对前列腺特异抗原及前列腺癌检查的影响
目前为止用本药治疗癌患者还未见临床疗效在对照的临床研究中通过系列PSAs和前列腺活检对前列腺增生和前列腺特异抗原升高的患者进行监测在这些研究中本药未改变前列腺癌的且使用本药与使用安慰剂的患者前列腺癌的总发病率没有显著差异
建议在接受本药治疗前及治疗期间应定期做直肠指检以及其它的前列腺癌检查血清PSA也用于前列腺癌的检查一般来说基线PSA超过10/毫升则提示应进一步检查并考虑活检PSA在4-10/毫升之间者建议做进一步检查在患有或未患有前列腺癌的男性中PSA水平存在一定的重叠因此患前列腺增生的男性不管是否服用本药若PSA值在正常参考范围内并不能排除前列腺癌的可能性基线PSA小于4/毫升者也不能排除前列腺癌
即使伴有前列腺癌本药可使前列腺增生患者的血清PSA浓度大约降低50%在评价PSA数据且不排除伴有前列腺癌时应考虑到本药会使前列腺增生患者的血清PSA水平降低虽然患者有个体差异其PSA数值降低的程度是可预测的对来自3000多名患者的双盲安慰剂对照的4年期本药长期疗效和安全性研究的PSA数据的分析证明典型患者服用本药治疗6个月或更长与未经治疗的男性正常PSA值比较其PSA值应该加倍这种调整不但保留了PSA检测的灵敏性和特异性而且保持它检查前列腺癌的效能
应谨慎评价使用非那雄胺治疗的患者的PSA水平持续增高包括考虑本药治疗的不顺从性血清PSA浓度与患者的年龄和前列腺体积有关而前列腺体积又与患者的年龄有关当评价PSA实验室测定结果时应考虑接受本药治疗的患者PSA水平降低的事实大多数患者在治疗的第一个月内PSA迅速降低随后PSA水平稳定在一个新的基线值上治疗后基线值约为治疗前基线值的一半因此用本药治疗6个月或更长时间的患者在与未经治疗男性的正常PSA值相比较时PSA值应该加倍本药禁用于怀孕和可能怀孕的妇女由于包括非那雄胺在内的II型5a-还原具有抑制转化为的作用当怀孕妇女服用后可引起男性胎儿外生殖器异常由于存在吸收非那雄胺后继而对男性胎儿产生危险的可能性当服用或可能受孕时不应触摸本药的碎片和裂片避免接触其活性成分
哺乳妇女尚不知非那雄胺是否从人乳汁排泄据57版PDR文献资料
吸收非那雄胺5mg单剂口服生物利用度为63%34～108%其生物利用度不受食物影响血药浓度于服药后1～2小时达峰值Cmax为37ng/mL范围为27～49ng/mL
分布平均稳态分布容积为76L范围44~96L血浆蛋白结合率约为90%多剂量口服后有少量缓慢蓄积连续服用非那雄胺5mg/d17天45~60岁年龄组受试者多剂口服后血浆浓度比单剂口服后血浆浓度高出47%在70岁以上年龄组受试者其血药浓度比单剂口服时高出54%平均谷浓度在两年龄组分别为6.2 ng/ml 和8.1 ng/ml另一项研究表明年龄平均65岁的服用非那雄胺(5mg/d)一年以上的良性前列腺增生症BPH患者平均谷浓度为9.4ng/ml非那雄胺可通过血脑屏障在健康受试者使用非那雄胺6~24周精液中检出的浓度0~10.54 ng/ml
非那雄胺主要在肝脏通过细胞色素P450酶3A4代谢其两个主要代谢产物在非那雄胺对5α-的抑制活性中仅起很少部分作用
排泄非那雄胺血浆清除率为165ml/min血浆平均为6小时范围3~16小时男性单剂量口服组给予 14C-非那雄胺后给药剂量的39%从尿液中以的形式排泄总量的57%从粪便中排泄
70岁以上老人非那雄胺的终未半衰期为8小时6~15小时
特殊人群18岁以下青年或儿童未进行药代动力学研究
没有可利用的女性资料
老年人尽管减低但无实际临床意义老年人用药无需进行剂量调整
种族未进行种族人群的研究
肾功能不全肾功能不全者无需进行剂量调整伴有慢性肾功能障碍肌酐在9-55ml/min范围内的病人单剂量给予14C-非那雄胺后的AUCCmax以及t1/2与健康志愿者没有差别部分正常时由肾脏排泄的代谢产物从粪便中排泄因此出现代谢产物粪便排泄增加而相应地尿液排泄减少
肝功能不全未进行肝功能不全患者的研究但非那雄胺主要经肝脏代谢肝功能不全者慎用临床研究表明接受保法止治疗的男性患者有≥1%的人出现下列与用药有关的不良反应性欲减退非那雄胺1.8%安慰剂1.3%及阳痿非那雄胺1.3%安慰剂0.7%此外接受保法止治疗的男性患者有0.8%出现射精量减少安慰剂对照组0.4%中止保法止治疗后这些不良反应消失在另一项研究中检测了非那雄胺对射精量的影响发现与安慰剂无差异
保法止非那雄胺上市后报告的不良事件还包括乳房触痛或肿大过敏反应包括皮疹瘙痒荨麻疹和口唇肿胀和睾丸疼痛非那雄胺片保法止在脱发领域的应用
非那雄胺是一种合成的甾体类化合物它是雄激素代谢成为过程中的细胞内酶II型5α的特异性抑制剂非那雄胺对雄激素受体没有亲和力也没有雄激素样抗雄激素样雌激素样抗雌激素样或促孕作用对该酶的抑制能阻碍外周组织中睾酮象雄激素双比可使血循环中睾酮的水平升高约10～15%但仍在生理范围内非那雄胺能使血清中浓度迅速下降在给药24小时内使之显著减少
毛囊内含有II型5α-在男性患者的秃发区头皮内毛囊变少并且增加给予非那雄胺可使这些患者头皮及血清中的浓度下降先天性缺乏II型5α-的男子不会患男性秃发这些资料以及临床研究的结果证实非那雄胺能抑制头皮毛囊变小逆转脱发过程
[男性研究]
三项岁的男子参加的临床研究已经证明了本品的疗效这些男子患有轻度至中度脱发在这些研究中采用四项指标来评估头发的生长即头发记数皮肤科专家组根据作的分级评定研究者的评估以及患者的自我评估
两项接受本品治疗5年头顶部脱发的男子参加的临床研究发现与治疗前和安慰剂组相比早在治疗的前三个月患者的情况就已经得到改善患者接受本品治疗5年的结果表明根据评定有90%的患者停止脱发根据研究人员评估有93%的患者停止脱发另外根据头发计数65%的接受治疗的患者头发生长增加而安慰剂组为0%根据评定48%的接受本品治疗的患者头发生长增加而安慰剂组为6%根据研究人员评估77%的接受本品治疗的患者头发生长增加而安慰剂组为15%
对一项为期12个月前头顶脱发的男子参加的研究使用上述同样的方法进行评估结果也证实了接受本品治疗的患者头皮头发生长和外观有显著改善
总之这些研究证明接受本品治疗能增加头发生长并防止雄性激素秃发的男性患者继续脱发
[女性研究]
一项为期12个月安慰剂对照的临床研究(n=137)证实接受本品治疗对患有雄性激素秃发的绝经后妇女无效与安慰剂组相比在头发记数患者自我评估研究者评估和根据标准进行分级评定的方面改善
[非那雄胺作为治疗脱发药物在不同国家的品牌名称] 保法止[]Propecia[美国] 保康丝[] 柔沛[],Finpecia[印度]
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