肝纤维化大鼠血清肿瘤坏死因子和表皮生长因子的变化--《医学研究杂志》2006年03期
肝纤维化大鼠血清肿瘤坏死因子和表皮生长因子的变化
【摘要】：目的探讨肝纤维化大鼠血清肿瘤坏死因子(TNF-α)、表皮生长因子(EGF)的变化及其意义。方法SD大鼠随机分成正常组和模型组,模型组大鼠前4周以0.3ml/100g体重皮下注射40%的CCl4,2次/周,首次用量加倍;后5周以0.2ml/100g体重皮下注射40%的CCl4,2次/周;共9周。正常组以等量生理盐水皮下注射9周,造模结束后空腹取血,放免法检测血清中TNF-α、EGF的水平。取肝组织常规HE染色,半定量计分法评价肝组织炎症活动度和肝纤维化程度。结果模型组大鼠肝组织纤维化程度计分、血清TNF-α和EGF水平均较正常组明显增高,差异有非常显著性(P0.01)。结论TNF-α、EGF参与肝纤维化的形成,对肝纤维化的形成有促进作用。
【作者单位】：
【关键词】：
【分类号】：R575.2【正文快照】：
肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理学基础,是慢性肝病向肝硬化发展的必须途径;其机制为细胞外基质(ECM)的合成与降解失调,ECM过度沉积所致。肝星状细胞(HSC)是肝脏ECM产生的主要细胞,而HSC的激活、增生及产生ECM的活性受各种细胞因子和ECM本身的调控,细胞因子调控失衡是肝纤
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干扰素治疗肝纤维化机制的研究进展[1]|专​业​资​料
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抗肝纤维化药物研究新进展
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[关键词]：抗肝纤维化药物,抗氧化剂,噻唑烷二酮,马洛替酯
健康网讯：
&&&&过去的几年中，值得我们重视的是Schiff等主编、堪称肝脏病学领域“圣经”的“Schiff’s Diseases of the Liver"一书再版（2003），约3万字的“肝纤维化”章节由Friedman编写，无肝硬化独立章节，说明“肝纤维化”将成为更为通用的“病名”，2006年国内译本—希夫肝脏病学（黄志强主译）已有市售。2006年美国第三届肝纤维化专题会议，均显示肝纤维化研究已有令人兴奋的进展，逐渐明确不仅肝纤维化可逆，而且代偿性肝硬化也是可逆的。动物实验证实，具有抗肝纤维化作用的药物已有数十种之多。已有几种药物在美国进人2期临床试验。我国食品药品监督管理局（SFDA）已批准多种抗肝纤维化药物，市售且研究较多的有IFN-γ、扶正化瘀胶囊、复方鳌甲软肝片（简称软肝片）、复方牛胎肝提取物片（安珐特）等。当务之急需进行多中心、大样本、随机、双盲、对照的临床研究。笔者就抗肝纤维化药物研究新进展，作扼要介绍。
&&&&1　肝纤维化的新概念
&&&&肝纤维化是慢性非自限性肝损伤的后果，是一种可逆性创伤修复反应，与肝细胞再生、肝脏炎症反应共同构成机体抗损伤反应。有学者认为肝纤维化的研究进入“整体创伤愈合反应”新时代，形成了相当广泛的主题。肝纤维化是发展到肝硬化的必经阶段，并与肝癌有关，是所有慢性肝病晚期并发症（门脉高压、腹水、肝性脑病等）的共同病理基础。纤维化不仅对肝功能有直接损害，也是门静脉阻力增加的直接原因。对肝硬化病人而言，导致肝功能衰竭通常是瘢痕形成不是损伤，因此抗肝纤维化的治疗十分重要。对肝纤维化必需有一个全面的认识，肝纤维化从形态学上讲是肝结缔组织（间质细胞、纤维、基质-蛋白多糖和非胶原糖蛋白）异常增生，肝窦毛细血管化（基底增厚和窗孔消失）。若伴有肝细胞结节性再生，假小叶形成称肝硬化；从生化考虑则为细胞外间质（ECM）合成、分泌增加，降解减少，肝内沉积增加，肝纤维化逐渐形成也即瘢痕形成；从细胞考虑是产生ECM的主要细胞肝星状细胞（HSC）被激活、增殖，合成、分泌大量的 ECM，促ECM降解物质合成减少；免疫学认为肝纤维化是 CD8介导的疾病，活化的HSC可抑制T细胞的活化，活化的 NK细胞可杀伤活化的HSC，但B细胞促进HSC的活化；现认为通过免疫调节作用可抗肝纤维化；从基因水平考虑则为参与ECM代谢的基因调控失调造成肝纤维化，促肝纤维化因子（TGFβ、NF-κB、肾素、血管紧张素等）致ECM基因表达增强，抑制纤维化因子（IFN-γ等）致促降解的基因表达下降；促使基因表达到正常调控水平是抗肝纤维化的治疗目的。目前的治疗主要针对HSC。从基因（DNA，RNA）水平、细胞水平、生化与形态学去研究肝纤维化，已认识到它们之间关系的不一致性，例如HSC活化后分泌大量胶原沉积在肝脏（纤维化），是一个从mRNA→形态学的复杂过程，众多因素可以影响其最后结果。目前临床常用的肝纤维化指标在无肝纤维化的急性肝损伤期也可增高，但有肝纤维化病理改变者也可无肝纤维化指标异常，病理改变也不可能与血清生化改变完全一致。对肝纤维化发生与发展机制的全面认识有利于治疗药物的选择、疗程的安排与疗效的判断。学者认为抗肝纤维化治疗将很快用于临床，临床医生应转变观念，就是即使晚期肝硬化也有逆转之可能，代偿性肝硬化已证实可逆。
&&&&2　抗肝纤维化某些新的认识
&&&&20世纪末，笔者“对肝纤维化治疗的基本认识”曾作详尽讨论，其中提及①肝纤维化治疗与抗肝纤维化两者含义不同，前者相当于慢性肝病的治疗，包括原发病与抗肝纤维化治疗；②抗炎、抗肝损害药物与抗肝纤维化药物不同，后者是直接抗纤维化效果（下调瘢痕反应），而不是损伤消失后的间接效果；③彻底治疗疗原发病不能代替抗肝纤维化治疗；④动物实验结果与临床结果差距可能甚大；⑤不同程度、不同病期肝纤维化治疗方法不同，效果也不一；⑥正确评价抗肝纤维化药物临床疗效很难，需综合分析，近年肝纤维化研究有较大进展，笔者有关抗肝纤维化有如下新认识：①对HSC 的活化已有了更多了解。总结HSC的活化过程，认为细胞因子、多肽、ECM等均能致HSC的活化，并认为促肝纤维化形成的细胞因子有TGF-β、TGF-α、IL-1、IL-4、IL-6、胰岛素样生长因子、PDGF、单核细胞趋化因子、成纤维细胞生长因子、凝血酶、血管内皮生长因子、内皮素一1、去甲基肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、CTGF、血小板反应蛋白、瘦素、激活素A。其中主要为TGFβ1、PDGF、单核细胞趋化因子、胰岛素样生长因子等，肝细胞生长因子列入可能促肝纤维化因子。有报道HCV 的核心蛋白与HBXAg也有直接激活HSC的作用。②HSC与脂肪细胞相似性，如贮存脂肪，对脂肪介质反应及被相似的信号分子—过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）调节，PPARγ在维持HSC静止状态的表型具有重要作用，其减少有助于HSC的活化。PPARγ属配体激活的核因子，因此 PPARy配体有望成为抗肝纤维化的新一类药物。脂肪有益于HSC，有害于肝细胞。活化HSC有一定的胰岛素抵抗川。 ③调亡与肝纤维化关系密切。总结肝细胞凋亡与炎症、肝纤维化关系时，指出肝细胞的凋亡能诱导HSC的活化，抑制肝细胞凋亡的一个小分子半胱氨酸-天门冬氨酸蛋白酶抑制剂近已临床试用；还可以通过RNA干扰技术（iRNA）阻止肝细胞凋亡从而达到抗肝纤维化目的。现认为抗肝纤维化治疗应更多考虑能促进和加速活化HSC的凋亡，其较抑制HSC 的活化更为重要。动物试验发现，一个真菌代谢物可通过加速活化HSC的凋亡，减轻肝纤维化的程度，而对肝细胞与静止HSC的凋亡均无影响。目前认为，HSC是肝脏炎症后的效应细胞，不直接参与炎症，肝脏炎症反应重要的细胞内介质NF-κB，有促肝细胞凋亡，抗HSC凋亡作用，通过下调NF- κB活性，可发挥抗肝纤维化作用。因此，认为NF-κB是一个切合实际的治疗肝纤维化的靶标。④肝纤维化是一种多基因调控失调病。总结通过基因修饰法进行肝纤维化动物实验，显示候选基因至少有14种。人类肝纤维化研究，相关基因有17种，并指出目前研究中存在较多的是方法学问题。有学者认为宿主的基因表型是肝纤维化进展的内源性决定因素，更多的与特异的基因和单个核苷酸多态性的联系，很可能在以后5～10年内明确。近对HCV感染者全基因组扫描分析，从1 500例中明确了400多个单核苷酸多态性，其中7个与肝纤维化进展有关。基因治疗的研究从单基因进入多基因方面考虑。用α-平滑肌肌动蛋白与Ⅰ型胶原双基因转入原代培养HSC和小鼠，可提供更多的表示纤维产生细胞株的特征和评价抗肝纤维化药物的有用工具。 ⑤不同病因慢性肝病肝纤维化发生的相关因素不完全相同。总结慢丙肝与酒精性肝病肝纤维化进展相关基因完全不同，另尚有非基因因素参与，提示在研究与选择治疗时也应考虑。⑥通过免疫调节抗肝纤维化。2006年美国肝病年会， Muhanna等报道经小iRNA（siRNA）作用活化NK细胞杀伤活化HSC已获可喜的苗头。已有较多关于T、B细胞、NK 细胞与HSC的关系的报道。免疫调节的抗肝纤维化作用值得重视。认为幼稚T细胞通过肝窦有孔的窦内皮细胞与肝细胞接触而活化，HSC有免疫负调节作用。关于肝纤维化发生机制有诸多研究进展，因此对肝纤维化治疗时应全面考虑，要针对致纤维化主要因子，但因该因子对人体无重要生理功能，正常生理情况下无（或少）分泌的物质，例如抗 TGF6制剂，是迟迟不能用于临床的主要原因，也有关于组织金属蛋白酶抑制物(TIMP)-1抗体的抗肝纤维化作用的动物实验报道。
&&&&3　抗肝纤维化药的分类
&&&&2006年美国学者Albanis和Friedman总结抗肝纤维化治疗药物时，认为去除原发病因最为重要，尽管不能彻底治愈原发病，但抗肝纤维亦可获益，分为①下调HSC的活化： IFN-γ和HGF在动物实验证明，有抗肝纤维化作用，HGF抗肝纤维化可能涉及TGFβ1且活化的抑制，但由于TGFβ1可抑制肝细胞的生长，因此，要密切追踪以避免发生肝癌危险增加。近有报道对乙肝纤维化在未作抗病毒治疗者也获一定效果。噻唑烷二酮类（PPARγ配体）、抗氧化剂（维生素E、水飞蓟素、小柴胡汤），抗收缩药物（内皮素受体拮抗剂）和NK细胞激活物；②中和HSC的增殖、纤维形成和收缩应答，主要有 PDGF受体拮抗剂，对抗肾素-血管紧张系统（RAS）的药物； ③促进基质降解[TGFβ1拮抗剂，增加基质金属蛋白酶（MMP）表达，抑制TIMP表达]；④促进HSC凋亡。
&&&&2006年德国学者Gressner等将抗肝纤维化分为①纤维化的预防（Fibroprevention），即保护肝细胞，减少肝细胞损伤；②纤维静止（Fibroetasis），即抑制HSC的转化和ECM的合成，分为作用于HSC、细胞因子及其受体、氧应激类和胶原合成：③纤维分解（Fibrolysis），即降解ECM和促进活化HSC 的坏死和凋亡。既往抗纤维化治疗药物分类是根据作用 ECM代谢过程而分类，请参考《当代肝胆疾病的治疗学》，不赘述。
&&&&4　抗肝纤维化的适应证
&&&&对一个具体病人而言，是否需抗肝纤维化治疗至今尚缺乏讨论。笔者根据进行IFN-γ治疗肝纤维化临床研究与日常临床工作中的体会，粗谈某些具体问题：①凡适应抗病毒的乙、丙肝患者，首先应进行抗病毒治疗。现认为慢性HBV 感染能被控制，但不能治愈，在急性乙肝康复若千年后，多数患者血清、肝内仍然测到HBV-DNA和ccc DNA，即使出现抗 HBs+也可测到HBV DNA。2006年美国《慢性乙型肝炎治疗规范》已未将拉米夫定列入第一线药物。曾有专家提出同时进行抗肝纤维治疗，近期有研究发现，活化的HSC 具有抑制T细胞活化作用，不利于病毒清除。活化的NK细胞具有杀伤活化HSC的作用，临床证实，慢性肝病患者，特别是肝硬化者均有T细胞与NK细胞活性下降，数目减少，现也发现较多的抗肝纤维化药也具有免疫增强作用。美国 FDA希望开始抗病毒药与抗肝纤维化药联合治疗，单一组分应有生物学的合理性与安全性，但每一组分的自身有效并非需要；②若血清HBV-DNA或HCV-RNA为阴性，肝活检肝纤维化分级≥S2或血清肝纤维化指标＞正常值上限2倍（科研对象）应予抗肝纤维化治疗；③戒酒后酒精性肝纤维化、脂肪性（非酒精性脂肪肝发病率与乙肝相近）肝纤维化（治疗原发病后）、彻底杀虫后日本血吸虫病肝纤维化或其他原因引起的慢性肝病患者，若有血清肝纤维化指标增高或肝纤维化程度≥S2者，应予抗肝纤维化治疗；④经降酶、退黄等对症治疗后，或肝功能正常的乙型、丙型感染者，若有肝纤维化指标异常，或蛋白电泳异常，或肝活检肝纤维化程度≥S2者；⑤ 笔者在2007年调查收集的552例肝活检HBV携带者，有 25.4%≥S2（80.9%的S2期患者年龄＞40岁，71.4%脾长度＞10 cm，厚度＞4 cm）。应予抗肝纤维化治疗；⑥肝硬化伴明显黄疽、腹水者，或伴其他严重器质疾病，对这类病人目前尚无有效的抗肝纤维化治疗方法。临床发现，单纯降酶治疗，似有助于肝纤维化发展。在抗肝纤维化无效或疗效欠佳时，要注意有无并发肝癌。
&&&&5　抗肝纤维化治疗药物的选择
&&&&5.1　西医抗肝纤维化的治疗
&&&&总结慢性肝病抗肝纤维化治疗时，将直接作用在纤维化损伤者称特异性抗肝纤维化治疗，列为动物实验有效者的28 种，不予介绍。列于试验于人体的有12种。用于丙肝者有 IL-10、IFN-γ和维生素E。用于酒精性肝病有6种，马洛替酯、多不饱和卵磷脂、丙基硫脲嘧啶；腺苷蛋氨酸（思美泰），抗肿瘤坏死因子-α、飞水蓟宾。熊去氧胆酸主要用于原发性胆汁性肝硬化。PPARγ配体，维生素E作用于非酒精性脂肪肝。另有秋水仙碱用于各种病因肝纤维化疗效差；2001年收集1 138例治疗者，进行荟萃分析发现，对肝纤维化程度与病死率均无明显疗效。2002年多中心，安慰剂对照研究，共 549例也未证实有效。近有评论认为，大麻素Ⅰ受体拮抗剂作为抗肝纤维化新治疗的策略。
&&&&国外学者未提及乙肝肝纤维化治疗药物。全世界仅有 SFDA已批准有多种用于抗肝纤维化治疗药物。临床应用的 IFN-α和1FN-γ，均有抗肝纤维化作用，一般认为IFN-α是通过抑制病毒，可减轻和逆转肝纤维化。有学者报道，IFNγ可以促进活化HSC凋亡，而IFN-α则有抑制活化HSC凋亡。 IFN-γ有肯定的抗肝纤维化作用，用3种不同剂量（大、中、小）的IFN-γ，经3种动物模型研究证实，均有甚好的抗肝纤维化疗效，在1998年12月通过SFDA专家评审，批准进行临床研究，获新药研究批件。
&&&&2004年在全国中西医结合肝病会上，笔者对IFN-γ抗肝纤维化机制作小结，认为IFN-γ有较好的抗肝纤维化作用，主要通过直接抑制HSC的活化，抑制其胶原的分泌；通过促进MMP的表达，抑制TIMP，促进ECM的降解，还可促进活化HSC的凋亡。体内、动物实验和临床研究表明，IFN-γ可通过对抗TGFβ1受体及信号传导发挥作用。同时也不排除通过免疫调节而发挥作用。
&&&&IFN-γ治疗乙型肝炎肝纤维化临床研究协作组经2年多的共同努力，得出研究结果报送SFDA审批，2002年获批准为抗肝纤维化治疗药物，2003年在《中华医学杂志》发表， 2005年在美国胃肠病学会下属《临床胃肠病与肝病学杂志》发表，证实代偿性肝硬化可逆，部分可达正常肝小叶（5/ 26），可供参考。治疗前后有肝活检资料仅54例，肝纤维化半定量计分降2分以上为有效63%，显效（降5分，纤维间隔明显好转）为27.8%，对照组（常规治疗）分别为24.1%和 13.8%，另尚有未作活检资料亦可参考。经多年临床应用，也发现IFN-γ有诸多不足之处，如腹水、黄疸、ALT水平很高，白细胞与血小板明显减少等病情严重者不宜使用。国外报道治疗丙肝肝纤维化治疗一年无效，但讨论中指出，乙、丙肝纤维化有不同。近期笔者等用安珐特与IFN-γ进行抗肝纤维化动物实验比较研究，20余项指标比较两者无明显差异，但该药无明显不良反应，李谦等对安珐特治疗肝纤维化在多中心的研究中获较好的疗效。另水飞蓟宾（国产称西列宾胺）、维生素E等药物也用于临床。特别引人注目的是血管紧张素Ⅱ（AT-Ⅱ）受体阻滞剂（ARB）及内皮素受体拮抗剂的研究，已有较多的临床与动物实验报道。笔者临床发现，氯沙坦（科素亚）有一定的抗肝纤维化作用。但均缺乏按 GCP要求研究。依贝沙坦及GSK公司开发的PPARγ激活剂均已进入Ⅱ期临床研究，前者已进行了200例为期2年多的双盲安慰剂对照研究。而近有述评认为，PPARγ激活剂治疗人与小鼠非酒精性脂肪肝有不同的结果，小鼠无效，人有效，但停药后不能维持疗效，有认为其对心脏有影响。 2006年国外学者提出抗肝纤维化治疗药物需1年，治疗前后需作肝穿，从左右两叶作肝穿肝纤维化分期至少有33%的差异。
&&&&5.2　中医药抗肝纤维化治疗
&&&&上海中医药大学研制的扶正化瘀胶囊（目前正在美国进行Ⅱ期临床），北京302医院研制的复方鳖甲软肝片，已获 SFDA批准上市，动物实验证实有较好的疗效，临床研究结果亦有效。北京友谊医院研制的由10味中药组成的复方861 合剂，不仅体外实验、动物实验均获较好疗效，临床研究论文也已发表，但市场尚无供应。国内已有较多中成药用于肝纤维化治疗，且发现某些活化破瘀中成药长期应用，有肝损害。小柴胡汤（结构与水飞蓟宾相似）虽有一定的抗肝纤维化疗效，但也发现有肝损作用。多种杂志发表了甚多的抗肝纤维化中药方或中成药组方，甚至被列入一些大型肝病参考用药之内，但未经很好研究，疗效不确切，因此提醒医护人员在选择抗肝纤维化药物治疗时需慎重，Rockey也提醒要注意中草药的不良反应。软坚散结、化瘀／破瘀的中成药，中医认为此类药物易损伤正气，不可久服。强调“扶正”的重要性。
&&&&值得重视的是近有报道影响HBV携带者预后的因素，包括年龄、性别、肝组织炎症分级、肝纤维化分期、病毒水平、 ALT、脾脏长度和厚度。多因素cox回归分析结果显示，年龄、肝纤维化分期是进展的代偿和失代偿期肝硬化的独立危险因素，由此肯定了抗肝纤维治疗在慢性肝病的重要性。许多医务工作者均愿投入肝纤维化研究中，但肝纤维化的研究涉及生化、生理、病理、药理、分子生物学、细胞学等多个领域，需要加强这方面的基础知识的学习。动物实验与临床研究，均应按规范进行，特别强调应设已获SFDA批准药物作阳性对照。同时应寻找更为可信非创伤性肝纤维化指标，近期正在研究基因组、蛋白组和糖组学，例如血清蛋白多糖（protein N-glycan）对肝纤维化的诊断与疗效考核作用。至于考核疗效的“金标准”，对肝检标本大小也有明确要求，长度≥2.5 cm为佳，总之，目前特别需要找寻评价疗效的好方法、抗肝纤维化治疗的终点必须明确，最好应用非创伤性指标，替代终点指标包括病毒载量、转氨酶、肝纤维化指标和影像等〔国外更多的关心肝移植后的肝纤维化，国外认为在移植后的5年内有25％～33％的患者发生肝纤维化，以致再进行移植，国内以乙型肝炎后肝硬化移植者较多，治疗更难。近有总结肝纤维化研究进展，指出今后研究的11 大方面，其中提及血吸虫病是否与肝脏实质细胞损害有关？从实际需要出发，提出诊断多项指标（方法）联合、治疗方法抗病毒治疗与抗肝纤维化治疗联合，考核疗效创伤性与非创伤指标的联合应用，从而推动抗肝纤维化研究的进展。
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