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作者：清热解毒2号
近日，欧洲心脏病学会（ESC）药理学和药物治疗工作组在&American College of Cardiology 上发布了心血管药物性别差异的立场文件。本文为对该立场文件的 10 点总结。1. 女性在临床试验中的代表人数不足，心血管药物试验中女性约占 1/3。由于身体组成、血浆蛋白结合、代谢酶和排泄特征之间存在性别差异，药物的药代动力学存在性别相关的差异。女性的体脂通常更高，从而使亲脂性药物起效更快，且作用时间更长。外源性性激素与血清结合球蛋白水平的升高可以影响与球蛋白结合的药物（如华法林）的疗效。女性肝脏药物清除水平更低，这会影响许多不同类型的心血管药物。当根据体重校正时，肾脏排泄的性别相关差异通常会变得正常。尽管药代动力学存在着上述差异，但许多药物都缺乏对潜在的性别差异进行深入研究。2. 阿司匹林可用于心血管事件的一级预防和二级预防。阿司匹林对女性和男性血小板反应性的降幅相似，但阿司匹林用于一级预防时似乎并不能降低女性心肌梗死的风险。小剂量阿司匹林似乎可以降低卒中风险。在二级预防中，女性和男性的获益似乎相似，与出血相关的风险也相似。3. 在 DIG 研究中，与男性相比，地高辛与女性死亡和心衰恶化的风险升高有关，推测与药物过量有关。然而，地高辛的药代动力学研究并未观察到性别差异。4. 由于清除率和分布容积更低，女性中美托洛尔和普萘洛尔的血浆水平更高。因此，与男性相比，女性出现运动相关心率和收缩压的降幅更大。口服避孕药有可能影响美托洛尔的效果。有许多研究显示，应激导致的心绞痛、高血压和心力衰竭的治疗效果均存在性别差异，但一项 Meta 分析显示，女性和男性心力衰竭和心肌梗死后的生存获益相似。5. 由于潜在的致畸作用，不推荐有育龄女性使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。如果绝经前女性需要使用这类药物的话，强烈推荐与患者进行详细的讨论并制定具体的避孕计划。到目前为止，ACE 抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂或阿吉利伦在降压治疗中未明确观察到已知的药代动力学的性别差异。一项 Meta 分析显示，ACE 抑制剂在心力衰竭中对女性和男性的效果相似。EPHESUS 试验显示，女性使用依普利酮在死亡率方面的获益高于男性。RALES 试验中未观察到螺内酯有性别差异。6. 二级预防试验显示，他汀类药物对男性和女性的益处相似，女性的血浆浓度通常高于男性。鉴于女性 CYP3A4 的浓度更高且对亲脂性他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀）的代谢能力更强，这些药物通常不需要剂量调整。女性药物不良反应的总体风险高于男性。7. 女性使用钙通道阻滞剂非常普遍，维拉帕米、硝苯地平和氨氯地平的药代动力学存在性别差异，女性对维拉帕米和氨氯地平的清除高于男性。研究观察到氨氯地平的降压作用更强，大部分使用钙通道阻滞剂的高血压试验未发现在患者转归方面有性别差异。8. 一项 Meta 分析显示，男性使用糖蛋白 IIb/IIIa 在非 ST 段抬高型事件方面的获益大于女，这主要是由于男性和女性的风险组成不同。女性和男性接受溶栓治疗的获益相似，但女性出血性卒中的发生率更高。华法林剂量调整与性别有非常大的关系，达到有治疗作用的国际标准化比率（INR）时，女性的需要的记录低于男性。外源性性激素可通过蛋白结合影响剂量。尽管缺少新型抗凝药性别差异的证据，但这类药物的试验中并未观察到安全性方面有显著的性别差异。9. 部分心血管药物对不良事件的影响存在性别差异。此外，女性出现更容易出现严重的不良事件。女性使用利尿剂和其它的心血管药物更容易出现药物诱导的尖端扭转型室性心动过速和皮肤病。女性出现出血性并发症更常见。10. 临床医生应警惕心血管药物药代动力学的性别差异。进行药代动力学研究，进一步明确心血管药物治疗的性别差异。
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关注丁香园微信号基于药物代谢的临床合理用药研究--《浙江大学》2011年博士论文
基于药物代谢的临床合理用药研究
【摘要】：在临床药学实践中,会遇到很多科学问题,例如复杂用药的相互作用管理、个体化给药方案设计、疗效波动控制、药物作用个体间差异的解释、疗效不佳原因分析、不良反应分析与预防、同类药品的合理选择等,这些问题与药物代谢学密切相关。药物代谢学主要关注的是药物代谢特征、药物代谢酶与转运体介导的药物相互作用、药物代谢酶与转运体的药物基因组学等。临床药师要熟练应用药物代谢学知识,为临床解决实际问题,让治疗方案变得更为安全、有效和经济。
他汀类药物(Statins),也称为HMG-CoA还原酶抑制剂,可用于治疗饮食不能控制的原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常,并可延缓动脉粥样硬化的进展。他汀药物除降脂以外,还具有抗炎、抗氧化、稳定动脉粥样斑块、抗血小板聚集等活性。该类药物在心脑血管疾病防治中具有非常重要的临床价值。他汀类药物相关的药物代谢酶主要为CYP3A4和CYP2C9,相关的转运体主要涉及OATP1B1、P-gp和BCRP等。本课题从临床、基础两方面着手,围绕药物代谢学,以他汀类药物相关代谢酶与转运体为重点,展开临床合理用药研究。
分析了综合性三甲医院三种他汀药物的的临床合并用药情况。发现辛伐他汀、阿托伐他汀在该院联合用药的合理性尚有较大的改善空间。在辛伐他汀合并用药处方中,与CYP3A4底物合用的处方占47.3%,与CYP3A4抑制剂合用的处方占7.0%。在阿托伐他汀合并用药处方中,与CYP3A4底物合用占41.7%,与CYP3A4抑制剂合用占3.9%。合用的CYP3A4底物共21种,CYP3A4抑制剂共16种。有9种药品(秋水仙碱、伊曲康唑、吉非罗齐、地尔硫卓、红霉素、维拉帕米、西沙比利、克拉霉素和环孢素)能显著影响辛伐他汀或阿托伐他汀的代谢,临床一般应避免使用,但在本次调查中发现了这些配伍,与辛伐他汀(或阿托伐他汀)的配伍发生率分别为0.063%、0.32%、0.096%、2.5%、0.064%、0.096%、0.22%、0.32%和0.063%。同时并用2种CYP3A4抑制剂或同时并用1种CYP3A4抑制剂和1种以上CYP3A4底物,或同时联用2种以上CYP3A4底物的处方占处方总量的百分比分别为0.19%、2.4%和3.8%。氟伐他汀与CYP2C9底物合用的处方占9.5%,与CYP2C9抑制剂合用的处方占2.9%。与氟伐他汀合用的CYP2C9底物共4种,CYP2C9抑制剂共2种。对于接受高剂量氟伐他汀治疗者或CYP2C9*3携带者,CYP2C9相关药物相互作用的临床意义更为突出。
另外还分析了综合性三甲医院9种CYP3A4抑制剂和5种CYP3A4诱导剂的合并用药现状。在1919张审查的处方中,未检出CYP3A4抑制剂或诱导剂相关的配伍禁忌。相互作用具有临床意义的合并用药处方占所调查处方总数的3.65%。按CYP3A4抑制剂与CYP3A4底物合用的处方占CYP3A4抑制剂处方总数的百分比大小排序,结果如下：环孢素(54.54%)地尔硫卓(41.54%)小檗碱(14.9%)维拉帕米(14.28%)氟西汀(9.40%)红霉素(5.88%)甲硝唑(3.68%)伊曲康唑(1.48%)。未发现伏立康唑与CYP3A4底物合用的处方。卡马西平、苯妥英钠、地塞米松、利福平和苯巴比妥与CYP3A4底物合用的处方分别占各自诱导剂处方总数的4.91%、19.35%、3.33%、5.77%和12.50%。
考虑到克拉霉素临床应用的广泛性以及CYP3A4和P-gp双重抑制剂的特点,对克拉霉素的合并用药特别是胃肠疾病治疗时的合并用药进行相互作用分析。发现可能具有不良临床后果、发生CYP3A4水平代谢性相互作用的处方的发生率为0.85%～1.80%。克拉霉素通过抑制经CYP3A4的代谢和/或经P-gp的外排作用,与奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑等质子泵抑制剂联用有协同作用。
开展了四种他汀(氟伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀)的人体药动学研究。应用临床试验的标准设计,运用先进的HPLC-MS/MS、HPLC-荧光检测法测定血浆药物浓度,用TaqMan探针法检测SNP,考察了CYP2C9*3(1075AC)、MDR1C1236T、 MDR1G2677T/A、MDR1C3435T、CYP3A5*3g.6986AG、BCRP c.34G A、BCRP c.421CA、SLCO1B1c.388AG、SLCO1B1c.521TC、SLCO1B1g.11187GA、 SLCO1B1c.571TC、SLCO1B1c.597CT12种SNP对他汀药动学的影响。联合考察代谢酶和转运体的药物基因组学对他汀药动学的综合影响,揭示了他汀类药动学个体间差异的遗传分子机制。
研究结果显示,不同他汀的药动学受12种SNP的影响不同,这种不同可能与他汀的化学结构、理化性质差异有关。相比而言,药动学个体间差异最小的他汀是辛伐他汀。CYP2C9*3(1075AC)只对氟伐他汀、匹伐他汀药动学有影响。MDR1C1236T只对瑞舒伐他汀有影响。MDR1G2677T/A对瑞舒伐他汀和匹伐他汀的AUC或Cmax有影响,对氟伐他汀和辛伐他汀的t1/2有影响。MDR1C3435T只对氟伐他汀和瑞舒伐他汀有影响。BCRPc.421CA和SLCO1B1c.388AG只对瑞舒伐他汀有影响,SLCO1B1c.521TC、SLCO1B1g.11187GA只对匹伐他汀酸和匹伐他汀酯药动学有影响。SLCO1B1c.571TC和c.597CT对四种他汀的AUC、Cmax和t1/2无显著影响。
1.氟伐他汀
12名健康男性志愿者单剂量空腹口服40mg氟伐他汀钠胶囊后的主要药动学参数如下：tmax为0.59±0.18h; Cmax为551.16±210.28μg-L-1;AUC(0-∞)为610.51±251.54μg-h-L-1;t1/2为1.57-±0.73h。氟伐他汀的药动学参数表现出有较大的个体间差异,其遗传分子机制至少包括以下三方面：
(1)CYP2C9*3(1075AC) SNP对氟伐他汀AUC的影响在统计学上具有极显著性,P0.01。C/A型(杂合子突变体)携带者的AUC比A/A型(纯合子野生型)携带者平均高出46.2%。可以预期,与CYP2C9*1/*1相比而言,突变基因C携带者(杂合子突变体+纯合子突变体)服用氟伐他汀后AUC显著增高。
(2)发现MDR1C3435T SNP显著影响了氟伐他汀的Cmax。 T突变基因(TT+CT)携带者中的Cmax比野生型纯合子(C/C)平均高出39.9%,P0.05。T突变基因导致P-gP外排转运活性下降,Cmax增高。鉴于MDR1C3435T T突变基因发生率较高,携带T突变基因的患者接受氟伐他汀治疗,其血药浓度比未携带T突变基因患者中的血药浓度要高,疗程中应注意剂量相关的不良反应发生。
(3)氟伐他汀的Cmax和AUC在MDR12677non-G个体与MDR12677G个体中的差异未具统计学意义,在MDR1non-G-3435T个体与MDR1G-3435C个体中的差异也未具统计学意义。但与MDR12677G相比,2677non-G个体中的t1/2明显延长(2.21±0.47h vs1.25±0.62h, P0.05);与MDR1G-3435C个体相比,氟伐他汀在MDR1non-G-3435T个体中的t1/2明显延长(2.31±0.51vs1.32±0.62h, P0.05).
MDR1C1236T、CYP3A5*3g.6986AG、BCRP c.34GA、SLCO1B1c.388AG、 c.521TC、c.571TC和c.597CT不影响氟伐他汀的药动学。
2.瑞舒伐他汀钙
开展了1mg、2mg和4mg不同剂量强度下以及2mg多剂量连续给药7天后瑞舒伐他汀钙片在中国健康志愿者中的药动学研究。研究结果显示：瑞舒伐他汀钙片在中国人体内,符合线性药动学特征,消除半衰期在15h左右,多次给药的药动学特征与单次给药基本相似。瑞舒伐他汀的药动学存在较大的个体间差异。
志愿者服用多剂量10mg瑞舒伐他汀钙达到稳态后,平均稳态浓度呈现MDR1C1236T. MDR1G2677T/A和MDR1C3435T基因型的相关性。突变型纯合子个体中的相应药动学参数值要比杂合子和纯合子个体的参数值要高,增幅分别为67.0%(P=0.037),97.5%(P=0.%(P-0.0238).稳态AUC也呈现MDR1C1236T、 MDR1G2677T/A和MDR1C3435T基因型的相关性。突变型纯合子个体中的相应药动学参数值要比杂合子和纯合子个体的参数值要高,增幅分别为67.1%(P=0.%(P=0.%(P=0.0236). BCRP c.421CA SNP对瑞舒伐他汀的稳态谷浓度的影响具有极显著的统计学意义,纯合子突变型和杂合子突变型个体中的稳态谷浓度明显增加(+107%,P=0.0064)
以剂量校准后的药动学参数(Cmax和AUC(o-∞)与SNP进行数据挖掘,发现更多的信息。包括：发现MDR1C1236T. MDR1G2677T/A和MDR1C3435T对瑞舒伐他汀钙药动学的影响有统计学意义。总体来说,突变基因携带的个体中Cmax和AUC(0-∞)要明显增高。MDR1单倍体1236TT-2677TT-3435TT型个体与Non-1236TT-2677TT-3435TT个体相比,Cmax和AUC(0-∞)要明显增高。
BCRP c.421CA对瑞舒伐他汀药动学的影响也具有统计学意义。突变基因携带的个体中Cmax和AUC(0-∞)要明显增高(AACA,CC)。BCRP c.421CA SNP对5mg单剂量瑞舒伐他汀的tmax的影响有极显著的统计学意义(P=0.0069)。杂合子突变体与纯合子突变体基因型个体中的tmax要明显长于野生型纯合子个体的tmax。
SLCO1B1c.388AG对瑞舒伐他汀的AUC(0-∞)的影响具有统计学意义。GG型与AG型相比,AUC明显增高。GG型为纯合子突变体,OATP1B1的肝脏摄取能力明显下降,造成瑞舒伐他汀经肝胆排泄清除的能力下降,使得瑞舒伐他汀的血浆暴露增加。
CYP2C9*3(1075AC)、CYP3A5*3g.6986AG、BCRP c.34G A、SLCO1B1c.521TC. SLCO1B1g.11187GA、SLCO1B1c.571TC和SLCO1B1c.597CT对瑞舒伐他汀的药动学影响不具有统计学意义。
研究结果为“瑞舒伐他汀在亚洲中的AUC高于西方人中的AUC”这个种属差异提供了机制上的解释。
瑞舒伐他汀的药动学未呈现性别差异。
3.匹伐他汀钙
采用随机交叉试验设计,进行了一项匹伐他汀钙分散片单次给药(lmg、2mg、4mg)、2mg多次给药的药动学研究。研究表明,匹伐他汀钙分散片在中国人体内,符合线性药动学特征,匹伐他汀酸的消除半衰期在5h左右,匹伐他汀酯的消除半衰期在15h左右,多次给药的药动学特征与单次给药基本相似。
CYP3A5*3g.6986AG对匹伐他汀酸t1/2的影响具有统计学意义,与纯合子突变体(GG)携带者中的t1/2相比,杂合子突变体(AG)携带者中匹伐他汀酸t1/2明显延长。CYP3A5*3g.6986AG对匹伐他汀酯药动学也有显著影响。与纯合子突变体(GG)相比,杂合子突变体(AG)携带者中匹伐他汀酯的AUC(0-∞)明显增高,t1/2明显延长。
SLCOIBI c.521TC对志愿者服用lmg匹伐他汀钙片后匹伐他汀酸的药动学有显著影响。与纯合子野生型个体(T/T)相比,杂合子突变体和纯合子突变体个体中匹伐他汀酸的CL明显下降(-57.9%),AUC(0-∞)明显增加(+116%)。SLCOIBI c.521TC纯合子突变基因的存在,使得匹伐他汀从血液到肝脏的摄取下降,降低了药物的肝清除。
以剂量校准后的Cmax和AUC(0-∞)与SNP进行数据挖掘,发现更多的信息。包括：
发现CYP2C9*3(1075AC) SNP对匹伐他汀酸的Cmax和AUC(0-∞)均有显著性的影响。与纯合子野生型个体相比,杂合子突变体携带者中emax增加97.1%, AUC(o-∞)增加192%。首次发现,CYP2C9*3(1075AC) SNP对匹伐他汀酯AUC(0-∞)也有显著性的影响。与纯合子野生型个体相比,杂合子突变体个体中Cmax未明显改变,但AUC(0-∞)增加72%。
MDR1G2677T/A SNP对匹伐他汀酸的Cmax和AUC(0-∞)均有显著性的影响。与纯合子野生型个体相比,杂合子突变体携带者中Cmax增加66.3%,AUC(o-∞)增加98.7%. MDR1G2677T/A SNP对匹伐他汀酯的Cmax的影响具有统计学意义。与G/T+G/A+G/G个体相比,杂合子突变体携带者中Cmax增加27%。
SLCOIBI c.521TC SNP对匹伐他汀酸的Cmax和AUC(0-∞)均有显著性的影响。纯合子野生型TT、杂合子突变体CT和纯合子突变体CC三种基因型携带者中呈现极明显的基因剂量效应,Cmax和AUC(0-∞)表现出CCCTTT。SLCO1B1c.521TC SNP对匹伐他汀酯的Cmax和AUC(0-∞)均有显著性的影响。纯合子野生型TT、杂合子突变体CT和纯合子突变体CC三种基因型携带者中呈现明显的基因剂量效应,Cmax和AUC(0-∞)表现出CCCT, TT。 CC与TT比较,Cmax和AUC(0-∞)分别增加48.8%和80%。
SLCO1B1g.11187GASNP对匹伐他汀酸的Cmax和AUC(0-∞)均有显著性的影响。纯合子野生型GG、杂合子突变体AG和纯合子突变体AA三种基因型携带者中呈现明显的基因剂量效应(AAAG,GG), Cmax和AUC(0-∞)分别增加138%和225%。 SLCOIBI g.11187GA SNP对匹伐他汀酯的Cmax和AUC(0-∞)均有显著性的影响。纯合子野生型GG、杂合子突变体AG和纯合子突变体AA三种基因型携带者中呈现明显的基因剂量效应(AAAG, GG), AA与GG比较,Cmax和AUC(0-∞)分别增加38%和58.2%。
与SLCO1B1*1b (388AG)和未携带SLCO1B1*17(c.388G-c.521C-11187A)个体中的药动学参数相比,匹伐他汀酸和酯在SLCO1B1*17个体中的Cmax和AUC(0-∞)升高1～2倍。按中国人中SLCO1B1*15(c.388G-c.521C)的发生频率14%推算,与未携带*15突变基因型患者相比,约有14%的患者服用匹伐他汀钙后其血药浓度和药物暴露会增加1～2倍,临床应注意药品不良反应的预防和观察。
CYP3A5*3g.6986AG和CYP2C9*3(1075AC)SNP可能通过影响匹伐他汀酸或酯相关的转运体继而影响匹伐他汀酸和酯的药动学。转运体与代谢酶之间可能存在相互作用,这些假设需要进一步的研究来证实。
发现匹伐他汀酸的AUC(0-∞)呈现性别差异；匹伐他汀酯的Cmax和AUC(0-∞)均呈现性别差异。在c.521TT基因型的女性中,匹伐他汀酯的Cmax和AUC(0-∞)要显著高于同样是c.521TT基因型的男性中的相应数据。这种性别差异是性别因素直接影响匹伐他汀药动学还通过影响OATP1B1的活性或表型继而影响匹伐他汀药动学,需要进一步深入研究。
4.辛伐他汀
中国健康男性志愿者服用单剂量辛伐他汀40mg后,测得的主要药动学参数如下：tmax为1.444±0.39h;Cmax为9.83±2.41μg-L-1;t1/2为4.85±1.23h:AUC(0-∞)为40.32±6.82μg·h·L-1。辛伐他汀药动学的个体间差异较小。
CYP3A5*3g.6986AG对辛伐他汀药动学的影响未具统计学意义。发现MDR1G2677T/ASNP对辛伐他汀的半衰期有影响。非G(A/T+T/T)与G/A+G/T+G/G相比,t1/2的差异具有统计学意义(P=0.0429)。非G(A/T+T/T)携带者中辛伐他汀的半衰期相对来说延长(+1.24h)。突变基因A或T的存在,使得P-gp外排能力下降,药物滞留体内的时间延长。ABCG2c.421CA SNP杂合子突变体携带者与纯合子野生型携带者中,辛伐他汀的主要药动学参数并无显著性差异,SLC0181多态性对辛伐他汀酯(即母体药物)的药动学无显著影响,类似于国外研究结果。
本实验构建了真核表达载体pCDNA3.1(H)／OATP1B1*1a基因(野生型),再将pcDNA3.1(H)一OATP1B1*1a质粒转染LLC-PK1-BCRP细胞,成功构建了一个双转染OATP1B1和BCRP的细胞株。Western Blot结果表明,在双转染细胞株内BCRP与OATP1B1均得到稳定及大量的表达。通过OATP1B1和BCRP的外源性共同底物瑞舒伐他汀的摄取实验,筛选出了摄取活性比较高的单克隆细胞株,通过内源性底物雌酮硫酸盐的积聚实验,证明构建好的细胞具有定向转运能力,为今后模拟药物的肝胆转运过程提供了研究平台。
用TaqMan探针法检测了中国人他汀类药物相关的2种药物代谢酶(CYP2C9和CYP3A5)和3种转运体(P-gp、OATP1B1和BCRP)的14种单核苷酸多态性。
237名个体的血样中,SLCOIBI c.388AG与c.521TC的多态性与国内周宏灏团队数据基本一致。系统测定了SLCOIBI g.11187GA、c.571TC、c.597CT和c.463CA在中国人种的多态性,结果与国外报道接近。报道了SLCO1B1g.11187GA、c.571TC、c.597CT和c.463CA在男性中的突变基因频率分别为12.4%、28.8%、46%和0。SLCO1B1*15(c.388G-c.521C)的发生率为23.2%, SLCOIBI*lb的发生率为55.7%,这两种变异体是中国人SLCO1B1常见的遗传变异。SLCO1B1*15变异降低了OATP的转运活性,使得一些OATP底物的系统暴露和消除有显著影响。在本样本量(男性125例,女性112例)下,SLCO1B1c.521TC的基因型发生率和等位基因发生率均没有呈现性别差异(P0.05)。结合第二章的研究结论“匹伐他汀药动学呈现性别差异,而且在同样在SLCO1B1521TT个体中,匹伐他汀酯在女性中的Cmax和AUC要高于男性个体”,提示OATP1B1的活性存在性别差异,有必要对OATP1B1的表型进行测定和分型。
对于BCRP c.34G A, A等位基因的发生频率为34.6%。对于BCRPc.421CA SNP,A等位基因的发生频率为29.3%。检测结果与文献接近。BCRP c.34G A和BCRP c.421CA变异体会造成转运蛋白转运活性下降,近三分之一的中国人群中BCRP的排泌活性下降。CYP2C9*3(1075AC)突变基因C的发生率并没有表现出性别差异。CYP3A5和MDR1突变基因频率符合中国健康人群分布。
【关键词】：
【学位授予单位】：浙江大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2011【分类号】：R969【目录】：
致谢5-6摘要6-13Abstract13-21缩写与术语表21-25引言25-27第一章 药物代谢酶介导的他汀类药物相互作用分析27-40 1 资料与方法27-28 2 结果与讨论28-39
2.1 辛伐他汀、阿托伐他汀的代谢性相互作用分析结果28-31
2.2 氟伐他汀的代谢性相互作用分析结果31-32
2.3 CYP3A4抑制剂或诱导剂合并用药的合理性分析32-35
2.4 CYP3A4和P-gp抑制剂克拉霉素的相互作用分析35-39 3 小结39-40第二章 四种他汀药物的药物基因组学研究40-100 1 材料与仪器40-43 2 实验方法43-49
2.1 血浆药物浓度测定方法的建立43-44
2.2 血浆浓度测定方法的验证和质控44
2.3 临床研究44-49
2.3.1 受试者45
2.3.2 药品45-46
2.3.3 研究方案46
2.3.4 生物样本的采集和处置46-47
2.3.5 不良事件的观察及分析47
2.3.6 基因组学测定47-48
2.3.7 数据处理和统计方法48-49 3 结果与讨论49-97
3.1 生物分析方法验证结果49-57
3.1.1 氟伐他汀49-50
3.1.2 瑞舒伐他汀钙50-52
3.1.3 匹伐他汀钙52-55
3.1.4 辛伐他汀55-57
3.2 基因组学测定结果57-60
3.3 药动学数据60-97
3.3.1 氟伐他汀60-64
3.3.1.1 血药浓度-时间曲线60
3.3.1.2 药动学参数60
3.3.1.3 氟伐他汀钠胶囊的药动学与基因型的关系60-64
3.3.2 瑞舒伐他汀钙64-74
3.3.2.1 药-时曲线64
3.3.2.2 药动学参数64-65
3.3.2.3 药物基因组学对瑞舒伐他汀药动学影响65-74
3.3.2.4 性别对瑞舒伐他汀药动学的影响74
3.3.3 匹伐他汀钙74-93
3.3.3.1 药动学参数74-76
3.3.3.2 药-时曲线76-79
3.3.3.3 药物基因组学对匹伐他汀酸和内酯药动学的影响79-92
3.3.3.4 性别对匹伐他汀药动学的影响92-93
3.3.4 辛伐他汀钙93-96
3.3.4.1 血药浓度-时间曲线93
3.3.4.2 药动学参数93
3.3.4.3 辛伐他汀的药动学参数与基因型的关系93-96
3.3.5 12种SNP对四种他汀药动学影响结果比较96-97 4 小结97-100第三章 双转染OATP1B1和BCRP细胞株的构建及瑞舒伐他汀的细胞积聚分析100-110 1 实验仪器和材料101-102 2 实验方法102-106
2.1 细胞培养102
2.2 真核表达载体pCDNA3.1(H)/OATP1B1*1a基因(野生型)的构建102-103
2.3 确定细胞株LLCPK1-BCRP对潮霉素抗性的浓度103
2.4 野生型pcDNA3.1(H)-BCRP质粒转染LLC-PK1-BCRP细胞103-104
2.5 Western blot检测BCRP和OATP1B1的表达104
2.6 瑞舒伐他汀和雌酮硫酸盐的积聚104
2.7 UPLC/MS测定瑞舒伐他汀和雌酮硫酸盐104-105
2.8 统计分析105-106 3 实验结果与讨论106-109
3.1 真核表达载体pCDNA3.1(H)/OATP1B1*1a基因(野生型)的构建106
3.2 确定野生型pcDNA3.1(H)-OATP1B1质粒转染LLCPK1-BCRP细胞的最优条件106
3.3 瑞舒伐他汀在细胞内的积聚106-107
3.4 Western Blot检测BCRP和OATP1B1的表达107-108
3.5 单克隆细胞株对雌酮硫酸盐的积聚108-109 4 小结109-110第四章 中国人他汀类药物相关的药物代谢酶和转运体的单核苷酸多态性测定与分析110-119 1 材料与仪器110 2 实验方法110-112
2.1 样本收集110
2.2 样本基因型测定110-112 3 实验结果与讨论112-118
3.1 SLCO1B1多态性112-115
3.1.1 基因型分型结果112-114
3.1.2 性别对SLCO1B1c.521 T>C基因型和等位基因发生率的影响114-115
3.2 CYP2C9多态性115
3.3 BCRP多态性115-117
3.4 CYP3A5和MDR1多态性117-118 4 小结118-119参考文献119-124第五章 从药物代谢酶学角度合理选择胃肠道疾病用药的同类品种(综述)124-142 Reference139-142作者简介142-143
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