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乳腺肿块服用化疗药三个月，请给我治疗建议
状态：就诊前
希望提供的帮助：
请问手术还是化疗效果好？还是中药？
所就诊医院科室：
山东省立医院东院 心内转肿瘤科
用药情况：
药物名称：替吉奥胶囊
服用说明：一日两次，一次3粒，吃了四个疗程了。
检查资料：
没做手术？
状态：就诊前
心脏不好，您能手术吗？我带资料过去找您？
找心内科大夫好好评价心脏
状态：就诊前
在省立医院心内呢，您什么时候在，我们过去找您
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希望得到的帮助：骨扫描已经确诊骨转移，下一步该怎么办
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病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：
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乳腺及甲状腺良、恶性疾病
田兴松，男，医学博士，教授，主任医师，博士生导师。山东省立医院乳腺甲状腺外科主任，从事临床、教学工作...
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乳腺癌化疗常用的细胞毒药物（1）
乳腺癌化疗常用的细胞毒药物（1）
&&& 自第1个细胞毒药物氮芥（HN2）应用于乳腺癌治疗之后，化疗药物的开发研制得到不断发展，已经开发出许多对乳腺癌有效的化疗药物。综合文献资料，对乳腺癌较为有效而常用的药物单药有效率为20％～40％，其中CR率&5％，中位缓解期4～6个月。单药化疗毒性相对较轻，而且有效者的生存状况与联合化疗有效者大致相当，所以，对年老体弱等不能耐受联合化疗的晚期乳腺癌患者可考虑首选单药化疗。
&&& 传统上根据药物的来源和作用机制，将化疗药分为烷化剂、抗代谢、抗癌抗生素、植物和杂类5大类。
&&& 烷化剂含有1或2个烷基，分别称为单功能或双功能烷化剂，所含的烷基可以使DNA、RNA和蛋白质的亲核基因烷化，产生多种生物效应的细胞毒作用。核酸鸟嘌呤等7位氮原子是最易烷化的部位，烷化后导致：①鸟嘌呤发生改变，使得和胸腺嘧啶错误配对；②鸟嘌呤之间联合导致DNA双链交联，使DNA不能复制；③DNA分子解嘌呤使DNA链断裂，结果抑制或杀灭癌细胞。烷化剂类药物属周期非特异性的药物，对增殖周期和非增殖周期内的癌细胞均敏感，具有显著的剂量-效应关系，为骨髓移植支持下的大剂量化疗方案中的首选药物。烷化剂类药物分为氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝基脲类、甲基磺酸酯类及环氧化物类5个亚类。对乳腺癌有效的烷化剂有CTX、HN2、苯丙氨酸氮芥（L-PAM）、TSPA以及卡氮芥（BCNU）等。
&&& 抗代谢物的化学结构与机体内某些正常代谢物相似，但不具有正常代谢物的功能，以相似的化学结构干扰核酸、蛋白质的生物合成和利用，导致肿瘤细胞死亡。该类药物的作用机制虽不相同，但均系作用于细胞周期中的某一时相，属细胞周期特异性药物。根据其作用机制可分为叶酸抗代谢类、嘧啶抗代谢类和嘌呤抗代谢类3大类。应用于乳腺癌的叶酸抗代谢类主要为甲氨喋呤(MTX)；嘧啶抗代谢类主要为5-氟尿嘧啶（5-FU）及其衍生物，如喃氟啶（FT-207）、氟脲脱氧核苷(5′-DFUR)、优福定(UFT)和卡莫氟(HCFU)等；嘌呤抗代谢类类药物如6-巯基嘌呤（6-MP）目前主要用于治疗白血病，较少用于治疗乳腺癌。
&&& 抗肿瘤抗生素是微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。抗肿瘤抗生素的研究始于20世纪40年代初，迄今已筛选1 500多种，是抗肿瘤新药的主要来源之一。现已有近10种广泛应用于临床，在肿瘤化疗中占据重要地位。抗肿瘤抗生素的作用机制各异，主要作用于遗传信息传递的不同环节，甚至生物大分子本身，从而抑制DNA［如博来霉素（BLM）和链黑霉素（SYN）等］、RNA［如多柔比星（ADM）、柔红霉素（DRN）和放线菌素（Act.D）等］和蛋白质（如嘌呤霉素等）的生物合成。抗肿瘤抗生素大多为周期非特异性抗肿瘤药，临床上具有广泛的抗瘤谱，对多种实体瘤都有一定疗效。用于乳腺癌的治疗主要有ADM、表柔比星（表阿霉素，EPI）、吡柔比星（吡喃啊霉素，THP）、米托蒽醌（MA）和丝裂霉素（MMC）等。抗肿瘤植物药临床用于治疗乳腺癌的药物主要有长春碱类和鬼臼类两种，新近开发的紫杉醇类药物也属于抗肿瘤的植物药。它们共同的作用机制是作用于细胞的微管和微丝系统而抑制细胞的分裂。长春新碱类药物是从夹竹桃长春花中提炼出来的具有抗癌活性的生物碱，在已提取的70多种生物碱中，有抗癌活性的有6种，其中长春新碱（VCR）、长春花碱（VLB）、长春地辛（VDS）和长春瑞滨（诺维本，NVB）均已应用于临床。紫杉类药物提取于紫杉树的树皮，因此得名。是新近开发出来的一类化疗药物，主要作用于细胞的微管及微丝系统阻断细胞的有丝分裂，达到阻止癌细胞分裂的目的。该类药物主要有紫杉醇（PTX）与多西紫杉醇（TXT）两种药物。
&&& 铂类化合物是重金属抗肿瘤药物，特点是抗肿瘤谱广，活性强。目前临床广泛应用的是顺铂（DDP）与卡铂（CBDCA）。主要的作用机制是药物水解为阳离子水化物，具有烷化剂双功能基团的作用，与细胞内亲核基团结合，主要与DNA上的碱基发生作用，改变其作为正常复制模板的功能，引起DNA复制障碍，抑制肿瘤细胞的分裂增殖。
4.1 环磷酰胺
环磷酰胺（Cycophosphamide，CTX）化学名为N,N-双-（2-氯乙基）N′-丙撑基一磷酸脂二胺，分子式为C7H15Cl2N2O2P，化学结构式见图50-1。CTX是最常用的烷化剂，不但疗效肯定，而且用法灵活，既可口服又可静脉应用。CTX治疗乳腺癌单药疗效为35％～40％，联合化疗方案CMF（CTX＋MTX＋5-FU）有效率为43％～82％，CR 9％～23％，缓解期8～11个月。CMF作为4个以下淋巴结阳性、绝经前乳腺癌患者的术后辅助治疗，能明显延长无瘤生存期，常用于这类乳腺癌患者的术后辅助治疗。CTX对乳腺癌的疗效与卵巢的功能有关，对绝经前或绝经后＜1年的乳腺癌患者的有效率为38％，对绝经后患者的有效率为18％。
4.1.1 药代动力学& CTX在体内外无活性，在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环为中间产物醛磷酰胺（alolophosphamide），经血液循环到达肿瘤细胞内，分解出有强大作用的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化，形成交叉联结，影响DNA的功能，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。CTX 口服易吸收，约1 h后达血浆峰浓度。血浆半衰期4～6.5 h，48 h内经肾排除50％～70％，其中30％以原形由尿排出，对肾和膀胱有一定的刺激性，代谢产物丙烯醛也有刺激作用。本药在肝脏中分布较多。CTX有明显的量／效关系，提高药物的剂量强度，能明显增加疗效。
4.1.2 性状及剂型& CTX为白色结晶，室温中稳定，易溶于水，但溶解度小，水溶液不稳定，应在溶解后短时间内使用。注射粉剂：100 mg，200 mg；片剂：50 mg（肠溶糖衣片）。
4.1.3 用法
&&& （1）静脉推注或从输液器滴管冲入：单药1次用15～20 mg／kg+生理盐水30～40 mL静脉推注，也可加5％葡萄糖液200 mL静脉滴入，每周1次。联合化疗1次用500～600 mg／m2+生理盐水60 mL，静脉推注，每周1次，连用2次，休息1～2周重复。
&&& （2）口服：2～4 mg／（kg·d)，分3次服用，连用10～14 d，2～3周重复。
4.1.4 不良反应
&&& （1）骨髓抑制：白细胞、血小板减少，严重时全血细胞减少。该药骨髓抑制的高峰期为用药的第7～14天。
&&& （2）胃肠道反应：包括食欲减退、恶心和呕吐。单药常规剂量应用时，消化道反应多数在中等程度以下。
&&& （3）出血性膀胱炎：大剂量静脉推注缺乏有效预防措施时，可致膀胱刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿，系其代谢产物丙烯醛刺激膀胱所致。长期严重刺激可致膀胱纤维化。
&&& （4）其他：脱发是CTX的常见不良反应，发生率大约50％，一般在用药后3～4周出现，停药后可恢复；偶见皮肤色素沉着、中毒性；长期使用可致无月经、无精子和不育及肺纤维化；大剂量应用可导致心肌炎。CTX化疗与膀胱癌发生有关，有文献报道该药100 mg/（m2·d)，口服2～4年，膀胱癌累积危险性在8年为3.5%，12年为10.7%，发生膀胱癌的相对危险性为6.8［10］。
4.1.5 注意事项& ①CTX水溶液仅能稳定2～3 h，最好现配现用，加热溶解时温度不宜超过60 ℃。②由于CTX大剂量应用时有明显的不良反应，尤其是非血液学毒性如出血性膀胱炎，大剂量使用时应水化利尿，同时应用尿路保护剂，如美安（美斯钠，Mesna），以预防出血性膀胱炎。如果出现血尿应立即停药。
4.2 异环磷酰胺
异环磷酰胺（Ifosfamide，IFO）商品名有匹服平（国产）、和乐生（Holoxan，进口）等，化学名为（±）N，N′-双-（2-氯乙基）-N′-O-丙撑磷酰二胺，分子式为C7H15Cl2N2O2P。化学结构式如图50-2。
图50-2& IFO的化学结构式
&&& IFO抗瘤谱广，是乳腺癌的二线治疗药物，单药有效率为48％，与EPI或MTX、5-FU联合应用，有效率可达80％。应用时必需同时与美安Mesna并用，以减少对尿路的不良反应。
4.2.1 药理学& IFO的作用机制类似于CTX,静脉滴入很快分布在各组织中。先在肝脏内经酶激活后，变成4-羟异环磷酰胺，再进一步经酶活化，转化成有细胞毒作用的异磷酰胺氮芥，同时产生具有尿路毒性的丙烯醛。异磷酰胺氮芥干扰完整的细胞核中的DNA-RNA交叉链的形成。IFO的代谢活化过程见图50-3。与药物接触后DNA的修复过程可在细胞分裂G1和G2期中检出。血浆半衰期为程序依赖性，一次大剂量用药（3.8～5.0 g／m2）的半衰期为16 h，而分次小剂量（1.6～2.4 g／m2）的半衰期为6.9 h。给药72 h后，原药以代谢物的形式从尿中排出。
图50-3& IFO的代谢活化
4.2.2 性状与剂型& IFO为白色结晶或结晶状粉末。溶于水，其水溶液性质稳定。注射粉剂：匹服平，0.5 g／瓶和1.0 g／瓶；乐生，200 mg／瓶、500 mg／瓶、1 g／瓶及2 g／瓶。
4.2.3 用法
&&& （1）单一用药：每次2.5 g／m2溶于林格氏液或生理盐水500～1 000 mL静脉滴入3～4 h，d1~d5，21 d为1个周期。用上述剂量时必需同时给予尿路保护剂。
&&& （2）联合用药：IFO与其他化疗药物联合应用时，剂量应相应减少，1.5～2.0 g／m2，静脉滴入，1次/d，连用5 d。同时应用美安解毒。
4.2.4 不良反应
&&& （1）出血性膀胱炎：在缺乏有效的尿路保护剂美安时，其为剂量限制性毒性，随美安、水化利尿及分次剂量的应用，出血性膀胱炎显著减轻或消失。美安通过与IFO毒性代谢产物丙烯醛结合，发挥尿路保护作用，不影响IFO的疗效。
&&& （2）骨髓抑制：白细胞、血小板减少。尿路保护剂应用后，骨髓抑制已成为其剂量限制性毒性。
&&& （3）中枢神经系统毒性：精神错乱、嗜睡、昏睡和表情淡漠，偶有短暂性癫痫发作，停用药物可消失。
&&& （4）其他：中等程度的胃肠道反应，包括食欲下降、恶心和呕吐。中等程度的脱发，偶尔发生低钠血症。
4.2.5 注意事项
&&& （1）禁忌证：对IFO过敏、严重骨髓抑制、肝、肾功能不佳、双侧输尿管阻塞或只有一个肾脏的患者应慎用或禁用。
&&& （2）尿路保护：应用时应给以水化、利尿，同时应用美安，是减轻或消除出血性膀胱炎的有效措施。
美安又名美斯纳和疏乙磺酸钠等。化学名为2-巯基乙烷磺酸钠（HS-CH2-SO3Na），分子式为C2H5O3S2Na。巯乙磺酸钠是一种含有半胱氨酸的化合物,对肿瘤无治疗作用。静脉注射主要浓集于肾脏，能与CTX和IFO的毒性代谢物丙烯醛结合成无毒化合物，降低这两种药物的膀胱刺激症状及出血性膀胱炎症状。美安对IFO代谢产物灭能与灭活示意图见图50-4。巯乙磺酸钠用常规剂量毒性很低，大剂量连续应用可有恶心、呕吐及加重IFO的中枢神经统症状。美安对IFO的其他不良反应无治疗及预防作用。每支400 mg（4 mL）。一日剂量为IFO一日用量的60％，于给IFO开始的0、4、8 h，分3次静脉推注（例如IFO一日用量为2.0 g，美安一日用量为1 200 mg，分3次静脉推注）。
图50-4& 美安对IFO代谢生产物的灭能与灭活作用
&&& （3）药物相互作用：尽可能减少镇静药、镇痛药、抗组胺药及麻醉药与IFO同时使用，可减少中枢神经系统毒性。
4.3 苯丙氨酸氮芥
苯丙氨酸氮芥（L-phenylalanin mustard）又称为米尔法兰（melphalan）、米法仑、左旋苯丙氨酸氮芥、左旋溶肉瘤素（L-sarcolysin）和爱克兰（Akeran）等，简称L-PAM，MEL。L-PAM化学名为（S）-4-对-［双（2-氯乙基）氨基］苯丙氨酸，分子式为C13H18Cl2N2O2。化学结构式见图50-5。L-PAM抗瘤谱广，有口服剂型，使用方便。对乳腺癌单药有效率为22％～25％，多作为二线用药。
图50-5& L-PAM的化学结构式
4.3.1 药代动力学& L-PAM是双功能的烷化剂类细胞毒药物，由2个双2氯乙烷基族中的一个，形成带正电的中间产物，再通过脱氧核糖核酸中的硫鸟嘌呤第7氮的共价结合产生烷化，使两股脱氧核糖核酸链交叉连接，从而阻断DNA的复制。口服生物利用度差异很大，进食后立即口服可延迟达到血药峰值浓度和减少血浆浓度时间曲线下面积至39％～45％。药物在血浆中呈双相消除，t1/2α为70 min，t1/2β为160 min，20％～50％由粪便排出，约50％的剂量以代谢产物随尿排出，10％～15％以原形排出，药物与血浆蛋白结合率为60％。
4.3.2 性状及剂型& 白色或乳白色粉末，可溶于水。片剂：2 mg／片；注射剂：2 mg／支。
4.3.3 用法& 口服0.15 mg／kg或6 mg／m2，1次/d，d1~d5，3周重复。静脉或动脉注射，20～40 mg/次＋生理盐水30 mL。
4.3.4 不良反应
&&& （1）骨髓抑制：为剂量限制毒性。该药骨髓抑制的高峰期为用药的第7～14天。
&&& （2）消化道反应：食欲减退、恶心及呕吐。静脉大剂量使用可致腹泻及口腔黏膜炎。
&&& （3）其他：长期使用可致脱发、皮炎及肺纤维化。
4.4 塞替哌
塞替哌（Thiotena，TSPA或TEPA）化学名为N，N，N-三乙撑硫代磷酸胺，分子式为C6H12N3P5。化学结构式见图50-6。治疗乳腺癌有效率为30％。主要用于晚期乳腺癌的二线用药。
图50-6& TSPA的化学结构式
4.4.1 药代动力学& 该药能抑制核酸合成，从而改变DNA的功能。在组织培养液中可抑制动物胚胎细胞、人体细胞及肿瘤细胞的有丝分裂。腹腔注射时可使卵巢滤泡萎缩并可影响睾丸功能。近年来证明TSPA对垂体促卵泡激素含量有影响。其作用机制为细胞周期非特异性药物。进入人体后在各组织中均有分布，静脉推注后34 h药物浓度明显下降，24 h内大部分随尿排出。
4.4.2 性状与剂型& 常温下为白色鳞片状结晶性粉末或几乎无色黏稠澄明液体。有异臭，可溶于水、乙氯仿、乙醚和苯。5 mg／支和10 mg／支。
4.4.3 用法
&&& （1）肌肉注射或静脉推注：TSPA+生理盐水4 mL溶解后肌肉注射；或将TSPA溶解在2 mL无菌注射水中，再稀释在500 mL生理盐水中，或5％葡萄糖液或林格液中静脉滴入。TSPA在碱性溶液中稳定，在酸性环境下不稳定。每次0.2 mg／kg或10 mg，1次/d，连用5 d后改为每周3次；或每次20～30 mg，每1～2周1次，总量200～300 mg为1个周期。
&&& （2）动脉注射：每次10～20 mg，用法同静脉推注。
&&& （3）术野冲洗：40 mg＋蒸馏水500 mL术野浸泡10 min。
4.4.4 不良反应
&&& （1）骨髓抑制：白细胞和血小板减少，该药骨髓抑制的高峰期为用药的第7～10天，有的患者可在疗程结束后下降，多数停药后可自行恢复。
&&& （2）胃肠道反应：一般较轻，可有食欲减退、恶心、呕吐，个别有腹泻。
&&& （3）其他：偶见发热或皮疹等症状。&&&
4.5 甲氨喋呤
&&& 应用于乳腺癌的叶酸抗代谢类主要为甲氨喋呤（Methotrexate，MTX）。MTX化学名为（±）-N-{对［N-（2,4-二氨基-6喋啶基甲基）-甲氨基］-苯甲酰}谷氨酸，分子式为C2OH22N8O5。其化学结构式见图50-7。1949年由Seager合成。1953年开始用于治疗白血病。MTX单药治疗晚期乳腺癌有效率为28％，与CTX、5-FU联合（CMF方案）应用是治疗乳腺癌最常用的方案之一，对晚期乳腺癌的有效率为30％～50％。
图50-7& MTX的化学结构式
4.5.1 药理学& MTX是一种二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂，通过与DHFR结合，阻止二氢叶酸转化为四氢叶酸（FH4），后者是机体合成嘌呤及胸苷酸不可缺少的中间代谢产物，从而导致DNA、RNA及蛋白质合成受阻。MTX与DHFR有高度亲和力，在高浓度时（＞10 μmol／L）可以抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断脱氧脲嘧啶核苷酸（dUMP）转变为脱氧胸嘧啶核苷（dTMP），直接影响DNA的合成。由于FH4作为一些辅酶参与某些氨基酸代谢，因此，MTX的作用也影响了氨基酸的代谢，使蛋白质合成障碍。本药主要作用于细胞周期的S期，对G1／S边界有延缓作用，增殖较快的细胞如肿瘤细胞、上皮细胞对本药敏感。MTX的作用可被甲酰四氢叶酸（CF）所对抗，临床常用CF作为解毒剂。
&&& MTX口服易吸收，但大剂量（＞30 mg／m2）吸收不完全。静脉给药或肌肉注射0.5～2 h后可达血药峰浓度，注射时血浆浓度直接与剂量相关。药物进入血液后50％与血浆蛋白结合，不易透过血脑屏障，脑脊液中浓度为血浓度的5％，但大剂量可透过血脑屏障。MTX血浆消失曲线呈三相，半衰期分别为0.75、3.5及2.7 h。药物在肝、肾及小肠上皮中浓度较高，与这些器官中DHFR含量高有关。药物也可分布至胸、腹腔等体腔中，当有胸腔积液或腹水时，可作为MTX储库。药物以原形随尿排泄，大部分药于前8 h内排出。48 h内排出40％～90％。小量MTX可通过胆道随粪便排出。另有少量可在肝、肾组织中存留数周至数月。DHFR浓度增高是瘤细胞对MTX产生耐药的重要原因，当细胞被短暂地阻滞在S早期时，在DNA复制过程中会产生较大量的DHFR。MTX与不同类型抗癌药（如ADM或DDP等）合用时产生的交叉耐药，与DHFR增加及多药耐药基因扩增有关。此外，MTX在机体内的转运障碍，以及与DHFR和谷氨酸的亲和力降低，也可能产生耐药性。尤其是MTX的内在耐药性（intrinsic resistance），与某些瘤细胞产生的MTX多谷氨酸盐水平低下密切相关［11-13］。
4.5.2 性状与剂型& 常温下为黄色至橙色结晶粉末。溶于稀酸、稀碱溶液，几乎不溶于水、乙醇、氯仿和乙醚，较不稳定。片剂：2.5 mg／片和5 mg／片。针剂有5、10、25、50、100、500、1 000和5 000 mg等不同的分装。
4.5.3 用法& 常用剂量为6～10 mg／m2+生理盐水3～5 mL肌肉注射，每周2次；或每次12～30 mg／m2，1次/周。口服每次10～20 mg，2次/周。鞘内注射剂量为每次10～15 mg，每周1～2次。MTX与VCR合用时，先用VCR能阻止MTX从细胞内流出，提高疗效。另外，先用MTX后用5-FU能增加细胞杀伤。先用MTX后用L-ASP，能降低MTX细胞毒性。
4.5.4 不良反应& MTX的剂量限制性毒性是骨髓抑制和黏膜炎。白细胞和血小板减少发生在用药后4～14 d，21 d恢复。胃炎、腹泻和较常见。恶心、呕吐等胃肠道反应一般较轻。有些人用药后出现一过性肝功能异常。长期低剂量口服易致慢性肝纤维化。5％～8％可出现间质性肺炎，机制不清，见于任何给药途径，为自限性，激素治疗有效。鞘内给药部分患者出现化学性蛛网膜炎。另外，有些患者出现皮炎、皮疹和皮肤色素沉着等。
4.5.5 注意事项& 使用MTX应注意以下事项：①与弱酸性药物，如阿司匹林或磺胺类药合用时，能增加MTX的活性。②静脉滴入本药后应大量补液，碱化尿液，同时注意避免摄入酸性食物。③大剂量使用时应与CF联合使用。
4.6 氟尿嘧啶
5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）化学名为5-氟-2,4（1H,3H）-嘧啶二酮，分子式为C4H3FN2O2，其化学结构式见图50-8。1957年由Duschinsky等合成，同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床。1963年Heidelberger等复习27篇文献，其中乳腺癌472例，151例有效（32％）。缓解期1～3个月。另外，也有报道5-FU可作为放疗增敏剂。5-FU是乳腺癌一线联合化疗方案的主要药物之一。
图50-8& 5-FU的化学结构式
4.6.1 药理学& 当5-FU进入体内，即被活化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP），抑制胸腺酸合成酶（thymidylate synthetase,TS），使不能合成脱氧胸苷酸（dTMP），FdUMP代替dUMP与TS及5,10-甲酰四氢叶酸（CH2FH4）形成的三联复合物（ternary complex）不易分离，结果使TS失活，不能合成dTMP，也就不能合成DNA。FdUMP对TS的抑制程度，取决于FdUMP与dUMP库存量的比值，也取决于CH2FH4的库容，FdUMP的量大，则争先与TS结合，外源给予醛氢叶酸（5-CHOFH4）在体内转变成CH2FH4，可增加不可分离的三联复合物，即增加5-FU的疗效，这是近年来叶酸（CF）与5-FU并用提高疗效的原理。其次，5-FU对RNA的形成有轻微的抑制作用，也影响了细胞增殖［14］。
&&& 细胞动力学研究表明，5-FU对增殖细胞中各时相均有作用，而以DNA合成期（S期）的作用最佳。因为肿瘤组织内的细胞不是同步的，即在同一时间内存在细胞周期各时相的细胞，当用5-FU一次性静脉推注时，其所形成的高峰能杀伤的S期细胞是有限度的，如果采用静脉持续点滴，则血液内维持一定的药物浓度，持续较长时间，就可以杀伤不断增殖的更多的S期细胞，取得更好的疗效。而且由于缓慢进入体内，使5-FU的分解、代谢等一系列作用均较缓慢，其毒性较之一次性静脉推注为低。
&&& 静脉给药后，5-FU分布于体液内并于4 h内从血液中消失，转化成核苷酸后优先被分裂活跃的组织及肿瘤吸收。5-FU在体内分布以恶性肿瘤组织内浓度最高，用药后12 h达高峰，其次为肝、脾，其他组织含量低。约20％以原形从尿中排出，余下的大部分在肝脏代谢成尿嘧啶。
4.6.2 性状与剂型& 5-FU为白色或类白色结晶性粉末，略溶于水，在生理盐水中稳定。微溶于乙醇。片剂：50 mg／片；针剂：250 mg／支（10 mL）。
4.6.3 用法
&&& （1）静脉滴入：单一用药，每次10～20 mg／kg或300 mg／m2加入500 mL 5％葡萄糖液中，静脉滴入，3～4 h，1次/d，总量8～15 g。联合用药每次400～600 mg／m2，静脉滴入，1次/周，或300 mg／m2，静脉滴入，24 h，连用5 d。
&&& （2）口服：单一用药，50～100 mg/次，3～4次/d，总量10～15 g。
&&& （3）动脉灌注：如肝转移癌用肝动脉灌注（置泵或保留导管），每次400～600 mg／m2，加5％葡萄糖液1 000 mL，滴入6～8 h或持续24 h，3次/周，4周为1个周期。
4.6.4 不良反应& 5-FU给药途径不同，疗效及毒副反应亦不同，如口服胃肠道反应重，而对骨髓影响较轻；静脉一次性注射，毒副反应较重；静脉滴入4～24 h，毒副反应较轻；动脉滴入的局部反应较明显。
&&& （1）局部作用：注射局部可有疼痛、静脉炎、皮肤色素沉着，多见于面部、双手皮肤皱裂、指甲等处。
&&& （2）消化道反应：如食欲不振、恶心、呕吐、口腔黏膜炎及溃疡、腹泻和腹痛等。
&&& （3）骨髓抑制：表现为白细胞和（或）血小板减少，该药骨髓抑制的高峰期为用药的第7～14天，停药后2～3周可恢复。
&&& （4）肝毒性：因在肝内代谢，故可有肝脏功能可逆性损害。
&&& （5）其他：偶有发生小脑病变，如出现共济失调等症状。也可致脱发等。用药期间如果出现心血管反应（心律不齐、心绞痛和ST段改变等）时，存在突然死亡的危险。
4.6.5 注意事项& 5-FU由肝脏代谢、分解、经肾脏及呼吸道排出，因而治疗前需了解肝、肾功能，并于每周期开始前查肝、肾功能等。
4.7 喃氟啶
喃氟啶（Ftorafur，FT-207）又称为呋喃氟尿嘧啶、替加氟（Tegafur）,化学名为1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶。分子式为C8H9FN2O3，相对分子质量为200.17。化学结构式见图50-9。FT-207于1966年由Hiller合成，1968年用于临床。FT-207为5-FU的衍生物、其优点是在人体内缓慢释出5-FU，在血液及组织内浓度维持12 h以上，除静脉给药外，口服及直肠给药吸收完全，其治疗指数是5-FU的2倍，毒性比5-FU轻，为其1／7～1／4；抗瘤谱与5-FU相同，临床使用方便。单药应用治疗乳腺癌的有效率为11％～38％。
图50-9& FT-207的化学结构式
4.7.1 药理学& FT-207在体外无抗肿瘤作用，不抑制核酸合成。当进入体内后，在肝内经微粒体酶P-450催化，脱去四氢呋喃环，放出氟尿嘧啶入血而起细胞毒作用，其作用机制与5-FU相同。FT-207口服、直肠给药或静脉给药均易吸收。口服后吸收较好，在体内缓慢释出氟尿嘧啶，血中浓度不很高，维持时间较长等特点，使FT-207在体内毒性较低。FT-207进入体内后，均匀分布于肝、小肠、脾、肺、肾和脑组织，以肝肾中浓度最高。在血及组织中能维持12 h，这种较长时间的停留可提高疗效，减低毒性，待24 h后，各组织中含量才明显降低。另外，FT-207为脂溶性，可透过血脑屏障，试验表明，静脉给14C标记的FT-207后4 h内，脑内的放射性含量几乎与脾、小肠相等。FT-207毒性较低，小鼠的LD50为1 000 mg／kg，而5-FU的LD50为250 mg／kg。 用5-FU 200 mg／kg，FT-207用5-FU的6倍即1 200 mg／kg，引起小鼠腹泻情况在FT-207仍较5-FU为轻。FT-207的半衰期为5～18.6 h，远比5-FU（1／2 h）为长。主要随尿排出，少量为原型，余为转化物如5-FU、氟尿嘧啶核苷和氟尿嘧啶核苷酸等。
&&& FT-207与5-FU均属于时间依赖性细胞抑制剂，即药物与肿瘤细胞接触的时间越长，杀伤瘤细胞越多，因之口服后药物在体内保持较长时间的浓度，有利于提高疗效。
4.7.2 性状与剂型& FT-207为白色结晶性粉末。无臭，味苦。易溶于水、乙醇和二甲基甲酰胺。对热、光及湿较稳定。片剂：50 mg／片，100 mg／片；针剂：200 mg／支（5 mL）。
4.7.3 用法& ①口服：800～1 200 mg／d，分3次服用，可连续用3～6个月。②静脉滴入：15～20 mg／kg或400～600 mg／m2溶于5％葡萄糖液或生理盐水500 mL静脉滴入。单药应用1次/d，总量20～40 g为1个周期。在CMF或CAF联合方案中，d1和d8，静脉滴入。
4.7.4 不良反应 &FT-207毒副反应较轻微，用药后可能出现轻度骨髓抑制，少数患者出现食欲减退、恶心、呕吐和腹泻，也有转氨酶升高及引起皮疹的报道。分次给药或延长给药时间可减轻毒副反应。
4.7.5 注意事项& ①FT-207由肝脏解毒，经肾脏排出，因而肝、肾功能异常者慎用或不用；用药期间应每4周复查肝、肾功能，明显损害者停药。②本药能透过血脑屏障，尤其是注射剂，故应注意神经症状，如出现头晕、目眩和共济失调等，应立即停药。③用注射剂应避免与含钙、镁离子及酸性较强的药合用。
4.8 脱氧氟尿苷
脱氧氟尿苷（Doxif1uridine）商品名有氟铁龙（Furtulon，罗氏）等，简称5′-DFUR。化学名为5′-脱氧-5氟尿嘧啶核苷。分子式为C9H11FN2O5，相对分子质量246.20，化学结构式见图50-10。5′-DFUR于1989年在日本批准上市，1994年在我国和欧美国家注册。5′-DFUR为5-FU类抗癌药，抗瘤谱与5-FU相似。其特点为肿瘤组织内药物浓度较高，口服方便，不良反应较轻，但其药价很高。日本多中心协作Ⅱ期临床研究资料，综合的结果，5′-DFUR治疗乳腺癌的有效率为35％～40％［15-17］。日本报道联合用药可提高疗效，5′-DFUR与CTX和TAM并用治疗乳腺癌，有效率44.8％。我国5′-DFUR协作组观察56例恶性肿瘤患者，结果乳腺癌单药有效率为38.5％（5／13），与ADM和MTX并用，有效率46.7％（7／15）。主要不良反应为胃肠道反应和骨髓抑制。
图50-10& 5′-DFUR的化学结构式
4.8.1 药理学& 1976年由Cook合成。药物进入人体后通过嘧啶磷酸化酶（PyNPase）活化，转变成5-FU而起作用［18,19］。嘧啶磷酸化酶是嘧啶核苷加磷酸分解酶的总称，与核酸合成系统相关，嘧啶磷酸化酶中含胸苷磷酸化酶和尿苷磷酸化酶两种，人体中主要含有前者，脱氧氟尿苷的结构与胸苷相似，在嘧啶磷酸化酶的作用下可以分解出5-FU。动物实验表明，嘧啶磷酸化酶在肿瘤组织中含量较正常组织高，因而5′-DFUR更容易在肿瘤组织中被活化为5-FU。术前给予患者连日口服5′-DFUR，测定肿瘤组织及周围正常组织中的5-FU浓度，发现乳腺癌组织中5-FU的浓度明显高于正常组织。5′-DFUR对小鼠S180、Lewis肺癌和化学致癌物所致的皮肤鳞癌均有很强的抑制作用。此药的治疗指数是5-FU和其他氟尿嘧啶类药物的10～15倍以上，并可改善动物的一般状况。5′-DFUR能通过胃肠道很好地吸收，口服后血中5′-DFUR和5-FU水平较高，未转换体的血清中浓度1～2 h后达到最高值，之后迅速下降，5-FU的浓度也在1～2 h后达到最大值，肿瘤组织中5-FU的浓度在2～3 h达到最高值，4～6 h后下降，给药24 h后浓度可维持在0.05 μg／g。主要通过尿液排泄，排泄物是原形、5-FU及其代谢产物和5-脱氧-D-核糖醇。此药的最大耐受剂量为每日2 100 mg。
4.8.2 性状与剂型& 白色结晶粉末，无臭，易溶于二甲基甲酰胺，较易溶于水或甲醇，较难溶于乙醇，极难溶于乙醚，熔点约191 ℃。胶囊：100 mg／粒，200 mg／粒。
4.8.3 用法& ①单独应用：800～1 200 mg／d，分3～4次于饭后服用，6～8周为1个周期。②联合应用：与ADM等联合应用， 5′-DFUR 300 mg，口服，3次/d，d1～d14，21 d为1个周期。
4.8.4 不良反应& 胃肠道反应为该药的剂量限制性毒性，按发生的频率主要有腹泻、食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、腹部不适、腹痛和腹胀等。骨髓抑制轻微，可表现为白细胞减少，有时出现血小板减少和贫血。其他不良反应包括脱发、皮肤色素沉着、皮疹、乏力、定向障碍、、感觉障碍和发热，有时有转氨酶和尿素氮升高及心电图异常。
4.9 优福定
&&& 优福定简称UFT，是FT-207与尿嘧啶（Uracil）的复方制剂。FT-207与Uracil的比例为1∶4，用药后4 h肿瘤组织中5-FU浓度最高，其他正常组织如脾、肺、脑、肌肉和肾等的浓度均较低。即用小剂量FT-207与尿Uracil配合，收到与FT-207较大剂量单用相同的抑瘤效果。用小剂量FT-207与Uracil配合，提高疗效的原因可能是两者配合后，抑制了5-FU在肿瘤组织中的分解，达到了相对提高5-FU在肿瘤中浓度的结果。
&&& UFT为白色粉末状结晶。每片含FT-207 100 mg。2～4片/次，3次/d，口服，6～8周为1个周期。做放射治疗增敏剂，2片/次，3次/d,口服，共4～6周。在联合化疗方案中，每次2～4片，3次/d，连服14 d为1个周期。
4.10 卡莫氟
卡莫氟（Carmofur）又称嘧福禄（Mifourol），简称HCFU。化学名为1-己基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶，1-Hexylcarbamoyl-5-Fuorouracil。为5-FU的又一衍生物，分子式为C11H16FN3O3，相对分子质量257.26，化学结构式见图50-11。实验研究表明，给小鼠喂服HCFU后，使6种生长迅速的动物肿瘤如NFS和Ca-755-S-180A等得到抑制，其抗瘤谱及治疗指数也均高于5-FU及FT-207。小鼠的LD50为1 260 mg／kg（FT-207的LD50为1 510 mg／kg，5-FU为332 mg／kg）。
图50-11& HCFU的化学结构式
&&& HCFU的作用机制与5-FU类似，但该药在体内经过代谢缓慢释放出5-FU而起抗肿瘤作用，与FT-207的不同处，在于HCFU不需经过肝脏药物代谢酶的作用就能释放氟尿嘧啶。由于该药缓慢释放氟尿嘧啶，使5-FU在血液、淋巴液、腹水及肿瘤组织内保持较高浓度，持续时间较长。口服HCFU，1 h后血液中浓度最高，半衰期为1 h。由HCFU转化而来的5-FU也在1～2 h达到最高血药浓度，半衰期1.3 h，其保持时间比普通的5-FU长久，并容易达到普通5-FU不易到达的淋巴液、腹水中，体内分布以胃、膀胱、肾、肝、肺及小肠之浓度较高。服用HCFU后48 h，随尿排出80％，胆汁排出4.9％、粪便排出1.2％，呼吸排出4.9％～6.3％。
&&& HCFU为白色结晶性粉末，无臭、无味，易溶于二甲基酰胺、丙酮及氯仿等，几乎不溶于水。固体状态时很稳定，为水溶液时，在酸性溶液中稳定，中性、碱性溶液中不稳定，易分解释出5-FU。片剂：100 mg／片。单药应用9～18 mg／（kg·d)，分3次口服，或140 mg／m2，3 次/d；联合化疗应用时，200 mg/次，3次/d。
&&& 不良反应：①精神神经系统：首先是下肢肌力低下，步行时摇晃，说话不清，头晕，健忘等。此外偶见意识障碍、记忆力低下、头疼、嗜睡或失眠等。罕见辨别力（定向力）障碍、锥体外系症状、四肢麻痹和脑白质病。②热感与尿频：为HCFU特有的不良反应。HCFU之代谢产物CPEFU刺激湿热中枢而引热感，刺激脑干排尿反射中枢而引起尿频。CPEFU也能刺激大鼠膀胱，加速膀胱收缩而引起尿频，使用抗胆碱药，如氯丙嗪和安定（地西洋）等可改善。HCFU可使第三脑室壁上产生许多大空泡，有染色体畸变现象及有一定的遗传毒作用。③其他不良反应与5-FU相同，但较5-FU轻。用药期间不宜饮酒，以免出现深度醉酒现象。
4.11 卡培他滨
卡培他滨(Capecitabine),商品名有希罗达(Xeloda)等,化学名为N4-戊氧碳酰-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶,是近年来开发的治疗恶性肿瘤的新药,对乳腺癌、胃癌及肠癌等多种实体瘤具有良好的疗效。其分子式为C15H22FN3O6，相对分子质量为359.350，化学结构式见图50-12。
图50-12& 卡培他滨的化学结构式
4.11.1 药理学& 卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂，本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5-FU，其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成，从而最大程度的降低了5-FU对正常人体细胞的损害。
&&& 口服后吸收迅速，并能以完整药物经肠黏膜进入肝脏。在肝及脏，卡培他滨经羧基酯酶转化为无活性中间体5′-DFCR（脱氧氟胞苷），接着在肝脏和肿瘤组织胞苷脱氨酶的作用下，产生最终中间体5′-DFUR（脱氧氟尿苷）。最后，在肿瘤组织中，经胸苷磷酸化酶催化，转化为5-FU。
&&& 动物模型已表明，给卡培他滨后，与正常组织相比，肿瘤组织内5-FU浓度显著增高。在HCT116动物模型中，给予最大耐受剂量（MTD）卡培他滨和5-FU后，肿瘤组织内5-FU的AUC值分别为39.4和1.11 μg/mL。另外，给予卡培他滨后，肿瘤组织内5-FU浓度显著高于血浆（127倍）和肌肉（22倍）内浓度。相比之下，给予5-FU之后，未观察到有何选择性分布。
&&& 使用所推荐的剂量时，卡培他滨、5-脱氧-5-氟胞苷、5-脱氧-5-氟尿苷和5-FU的平均血清曲线下面积分别为7.40、5.21、21.7和1.63 (mg·h)/mL。5-FU的血清曲线下面积大约比静脉注射（剂量为600 mg/m2）后低10倍。尚未发现有别于5-FU的其他细胞毒性，用药2 h后，卡培他滨、5-脱氧-5-氟胞苷和5-脱氧-5-氟尿苷的血药浓度达到峰值。然后以半衰期为0.7～1.14 h的指数逐数降低。用药3 h后，5-FU的分解产物a-氟-b-丙氨酸达到峰值，5-FU半衰期为3～4 h。
&&& 单药化疗时，卡培他滨比5-FU静脉给药更为有效，对荷乳腺癌（5种细胞系）与结肠癌（两种细胞系）等7种无胸腺小鼠肿瘤模型的肿瘤生长抑制率&50%，相比之下，5-FU仅对两种肿瘤模型的疗效超过卡培他滨。在12种人肿瘤移植物中，卡培他滨联合用药组12/12有相加作用，而5-FU联合用药组只有7/12有相加作用。另外，卡培他滨对5-FU敏感和耐药的细胞系有抗肿瘤活性，在5-FU耐药的结肠癌26小鼠中，给卡培他滨480 mg/(kg·d)，可使80%动物的肿瘤完全消退，相反，应用最大耐受剂量5-FU，未观察到肿瘤消退。
&&& 口服后，卡培他滨迅速和完全地转化为最初两种代谢物5-DFCR和5′DFUR，其后浓度呈指数下降，t1/2为0.5～1.0 h。卡培他滨蛋白血浆结合率低，卡培他滨、5′-DFCR、5′-DFUR和5-FU分别为54%、10%、62%和10%。给药后，70%经尿排除。卡培他滨与其他药物相互作用的可能性很小，这是因为卡培他滨及其代谢产物并不与血浆蛋白广泛结合，也不诱导或抑制细胞色素P-450酶活性。
4.11.2 性状与剂型& 薄膜包衣片剂。每片150 mg，每瓶60片；每片500 mg，每瓶120片。
4.11.3 用法& 在乳腺癌Ⅱ期临床试验中，卡培他滨2 510 mg/（m2·d)，分两次口服，连用14 d后休息7 d，有效率20%，中位有效期8.1个月，中位生存期12.8个月，特有的不良反应为手足综合征，少数患者有腹泻，约1/5患者有Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制。
&&& 2004年美国临床肿瘤学会（ASCO）全球年会上，与卡培他滨相关研究的热点是卡培他滨与紫杉类联合作为一线治疗及在老年患者的一线卡培他滨单药治疗。尽管乳腺癌的一线治疗方案以联合为主，但老年患者，合并其他慢性内科疾病而不能耐受联合化疗的患者，症状不明显，脏器侵犯较少的患者较适合单药化疗。如ER阴性，病灶进展不快的乳腺癌骨转移患者，就可以使用卡培他滨一线单药口服治疗。卡培他滨是一种在肿瘤组织与正常组织中有选择性分布的化疗药，因此可以服用较大剂量而毒性不严重，适合长期单药治疗。卡培他滨一线单药的疗效与PTX单药一线治疗的疗效相当。
&&& 美国FDA批准的卡培他滨剂量是2 500 mg/（m2·d）。意大利国立癌症研究所Bajetta等［20］在中位年龄73岁（65～89岁）的转移性乳腺癌患者中，比较了卡培他滨2 500 mg/（m2·d）（30例）和2 000 mg/(m2·d)（43例）的治疗结果，发现疗效差别不大。但后者的不良反应明显减少，3～4级腹泻的患者，由13%降至2%，因卡培他滨毒性需要调整药物剂量的患者由30%减少至5%。
4.11.4 不良反应
&&& (1)消化系统：最常见的不良反应为可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛和口腔炎等。严重的（3～4级）不良反应相对少见。
&&& (2)皮肤：在几乎一半使用本品的患者中发生手足综合征。表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水泡或严重的疼痛。皮炎和脱发较常见，但严重者很少见。
&&& (3)全身不良反应：常有疲乏但严重者极少见。其他常见的不良反应为黏膜炎、发热、虚弱及嗜睡等，但均不严重。
&&& (4)神经系统：头痛、感觉异常、味觉障碍、眩晕、失眠等较常见，但严重者少见。
&&& (5)心血管系统：下肢水肿较轻且不常见。尚未见其他心血管系统不良反应。
&&& (6)其他：常见厌食及脱水，但重者极少见。
4.12 吉西他滨
吉西他滨（Gemcitabine），商品名健择，化学名称2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷盐酸盐（dFdC）。分子式为C9H12CIF2H3O4,相对分子质量299.66，化学结构式见图50-13。在一个全球性Ⅲ期临床研究中证实，健择对晚期乳腺癌具有良好的治疗效果，Albain［21］2004年报道了19个国家98个研究中心对529例可评估患者的研究结果，随机分为两组，GT组：泰素175 mg/m2（3 h），d1，吉西他滨1 250 mg/m2，d8，每21 d重复，T组为单药泰素175 mg/m2（3 h），21 d重复，两组患者特征相似，GT组有效率40.8％，T组为22.1％（P＜0.000 1＝，中位TTP分别为5.2和2.9个月（P＜0.000 1＝，6个月无进展率分别为37％和23％（P＝0.002 7），18个月OS分别为50.7％和41.9％（P＝0.018）。结果充分证实，吉西他滨与泰素联合显著优于单药泰素的疗效，可以作为晚期乳腺癌的一线治疗方案，美国FDA于2004年9月批准吉西他滨可以作为晚期乳腺癌的一线用药。
图50-13& 吉西他滨的结构式
4.12.1 药理学& 健择在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的二磷酸（dFdCDP）及三磷酸核苷（dFdCTP）。吉西他滨的细胞毒作用就是由于dFdcDP和dFdCTP抑制DNA合成。dFdCDP能够抑制核苷酸还原酶的活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脱氧核苷，特别是三磷酸脱氧胞苷（dCTP）受到抑制。dFdCDP还会取代dCTP掺入到DNA链中产生“自增强作用”；dFdCDP掺入DNA链后延长的DNA链多出1个核苷酸，从而完全阻止了DNA链的延长，最终抑制DNA合成（掩蔽链终止）。吉西他滨属于细胞周期特异性药物，主要作用与DNA合成期，即S期，在一定的条件下，可以阻止细胞由G1期向S期的进展。按1 000 mg/m2用药30 min，血浆峰浓度立即由10 μg/mL变为40 μg/mL。终末半衰期17 min（11～26 min）。蛋白结合率可忽略且组织分布不广泛，平均总清除率为每小时90 L/m2（40～130 L/m2）,女性的平均总清除率较男性约低30％，不到10％的药物以原形经尿排泻，1％经粪便排泻。
4.12.2 性状与剂型& 为白色疏松块状物，易溶于水。注射粉剂：200 mg/支，1 g/支。
4.12.3 用法& 一般用生理盐水10 mL溶解后，加入100 mL生理盐水中静脉滴入。①单药化疗：1 000 mg/m2，静脉推注30 min，1次/周，连续3周，休息1 d，每4周重复；②联合化疗：可与DDP、蒽环类药物等联合，一般有3周疗法和4周疗法，3周疗法是最常用的治疗方案，推荐剂量1 250 mg/m2,静脉滴入，d1、d8，21 d重复。4周疗法剂量为1 000 mg/m2,静脉滴入，d1、d8和d15，28 d重复。
4.12.4 不良反应与注意事项& 血液系统毒性是常见不良反应，可出现贫血，白细胞和血小板下降，一般轻到中度。肝脏毒性可出现一过性转氨酶升高，多为轻度，极少需停止化疗。少数患者可出现皮疹、瘙痒，及恶心呕吐等。应用期间应注意对血液毒性的监测，肝功能损伤者需慎用。
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