8月25日~29日，2018欧洲心脏病学会年会（ESC2018）在德国慕尼黑举行。当地时间26日下午，ASCEND研究结果正式发布，为阿司匹林用于糖尿病患者心血管疾病一级预防再添新证。既往研究表明，对于不同危险分层的患者，阿司匹林的一级预防作用存在差异。ASCEND研究提示，糖尿病患者采用阿司匹林一级预防策略显著降低严重血管事件的风险，但同时出血风险也增加。那么，阿司匹林在糖尿病患者ASCVD一级预防中的有效性是否受到质疑？临床医生该如何选择合理的阿司匹林治疗人群？笔者将通过解读ASCEND研究给读者一些启示。 孙艺红教授在2018ESC现场

　　ASCEND研究是一项随机安慰剂对照临床研究，纳入15480例不合并心血管疾病的糖尿病患者，这些患者于2005年6月至2011年7月入组，年龄＞40岁。研究排除了有明确阿司匹林禁忌证的患者。

　　随机给予患者阿司匹林100 mg/d或安慰剂治疗。主要有效性终点为首次严重血管事件（包括心肌梗死、卒中、TIA及心血管原因的死亡，但排除了任何确定的颅内出血事件）；主要安全性终点为首次大出血事件（颅内出血、影响视力的眼出血、消化道出血及其他严重出血事件）；次要终点为肿瘤发生风险。

　　随访时间平均7.4年，主要终点显示：使用阿司匹林100 mg/d进行一级预防的糖尿病患者，其首次严重ASCVD事件发生风险显著低于安慰剂组（8.5% vs. 9.6%，P=0.01），但同时主要出血风险增加（4.1% vs. 3.2%，P=0.003）。

　　次要终点显示：糖尿病患者阿司匹林100 mg/d组与安慰剂组无论在消化道肿瘤发生风险（2.0% vs. 2.0%），还是所有肿瘤发生风险上（11.6% vs. 11.5%），均无显著性差异。

　　另外，该研究中消化道出血是主要出血事件增加的最重要来源之一，因此质子泵抑制剂（PPI）使用率偏低（25%）可能对结果产生影响。而阿司匹林100 mg/d对肿瘤发病风险的影响，则有待更长时间的随访给出答案。

　　获益：阿司匹林一级预防获益明确，多个因素可能低估其疗效

　　ASCEND研究表明，糖尿病患者采用阿司匹林100 mg/d的一级预防策略显著降低了ASCVD事件风险。对比既往研究结果，ASCEND研究再次肯定了阿司匹林在糖尿病人群中一级预防的疗效。并且，该研究提示，糖尿病人群对阿司匹林的“抵抗”并不存在。

　　首先，相比ARRIVE研究，ASCEND研究的入选和排除标准较宽泛，即40岁以上、不存在阿司匹林禁忌症的糖尿病人群。事实上，并不是所有糖尿病患者都是ASCVD高危患者，ASCEND研究中绝大多数患者属于中低危患者，高危患者不足20%。

　　其次，ASCEND研究中接受他汀/降压治疗的患者比例较高，75%的患者都在使用他汀治疗。也即，糖尿病患者在血压和血脂得到控制后，真正处于何种ASCVD危险分层，还需要研究进一步明确。在临床实践中，如何从糖尿病人群中寻找出阿司匹林一级预防获益最大的人群，未来也需要进一步探索。此外，35%的患者在入组前曾使用过阿司匹林，这可能进一步低估了阿司匹林的一级预防效果。

　　ASCEND研究中，阿司匹林对肿瘤的预防作用未表现出来。这主要是因为，肿瘤本身的发生发展即是一个漫长的过程，而阿司匹林对于肿瘤预防的获益需要观察更长时间，如既往WHS的后续随访至18年时，阿司匹林预防结直肠癌的作用才开始显现，而ASCEND研究的随访只有7.4年。再者，预防肿瘤作用跟剂量也有关系，既往分析提示可能需要较大剂量阿司匹林才能产生肿瘤预防作用，而目前用于ASCVD一级预防的阿司匹林剂量均为低剂量阿司匹林100mg/d。第三，既往研究显示阿司匹林在结直肠癌预防方面效果最为显著，而ASCEND研究中胃肠道肿瘤事件较低，且未严格区分结直肠癌，可能无法使结果出现差异化。未来，该研究将进一步随访探究小剂量阿司匹林对肿瘤的预防作用。

　　出血风险：阿司匹林用于一级预防应区分人群，出血风险可防可控

　　ASCEND研究显示，阿司匹林用于糖尿病患者ASCVD一级预防，显著增加出血风险，其中大部分为胃肠道出血，约占41%，但胃肠道出血风险可防可控。

　　阿司匹林用于一级预防人群的获益都和该人群的基础风险相关，即随着患者基线心血管事件风险增加（低危-中危-高危），抗栓治疗的获益增加，同时出血风险也增加。理论上，很难找出一种获益大，同时出血风险低的药物或者患者群。对于低危人群，可能其获益被所带来的风险抵消，对于高危人群，可能就会获益大于风险。这是阿司匹林用于一级预防的重要特点。

　　ASCEND研究者认为，ASCVD高风险的糖尿病人群中，阿司匹林一级预防的获益被其出血不良反应抵消。笔者对此存疑。首先，研究样本量为15000多例，但高危人群仅占20%，也即3000多例。在样本量有限的情况下，对比阿司匹林与安慰剂一级预防的疗效和安全性，准确性降低。再者，在分析出血风险数据时，ASCEND研究没有排除出血高风险人群，这与临床实践相悖。临床医生在使用阿司匹林进行一级预防时，会特别关注患者可能出现的胃肠道不良反应相关问题，并及时给予相应的防护策略。而该研究总体样本预防性使用PPI的患者比例较低（25%），若阿司匹林联合PPI，其胃肠道风险可能更低。

　　从研究整体来看，ASCEND研究出血风险与既往研究结果类似，阿司匹林与安慰剂相比，出血风险的增加主要为轻微出血，且不增加致死性出血、出血性卒中风险。

　　指南推荐：国内外指南推荐阿司匹林用于ASCVD一级预防

　　2018年美国糖尿病学会（ADA）糖尿病诊疗指南指出，心血管风险增加的1型或2型糖尿病患者，一级预防考虑阿司匹林治疗（75～162 mg/d），这包括至少一项其他主要危险因素（早发ASCVD家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿）的大多数>50岁男性或女性，不伴出血高危因素者。

　　2017年中国2型糖尿病防治指南明确指出，对于合并有其他心血管危险因素的2型糖尿病患者，建议采取降糖、降压、调脂及应用阿司匹林治疗等综合管理措施，以预防心血管疾病和糖尿病微血管病变的发生。

　　ASCEND研究结果再次肯定了阿司匹林在糖尿病人群中一级预防的良好疗效。同时，我们在临床实践中也应个体化、综合评估患者的心血管事件风险和胃肠道出血风险，从而更好地发挥阿司匹林在ASCVD一级预防中的作用。

　　ESC2018 | 利伐沙班治疗慢性心力衰竭的安全性及有效性研究

　　120年前，能够解热镇痛的阿司匹林诞生，20年前，有研究人员报告，低剂量的阿司匹林可以预防心肌梗死。近年来又有研究发现，阿司匹林在癌症，尤其是肠癌的预防中也有一定效果。 

　　在很多临床证据的支持下，阿司匹林作为心血管疾病的预防措施也受到了“官方”的认可，2017年，我国的心血管疾病预防指南也将低剂量的阿司匹林（75-100md/d）与生活方式干预，血压、血脂和血糖的监测与控制等几点写入了一级预防措施中^[1]。 

　　可以说，低剂量阿司匹林在预防心血管疾病方面的地位是比较稳了。然而事实真的如此吗？最新发表在《柳叶刀》杂志上的一项研究就指出：低剂量的阿司匹林对心血管疾病的预防效果是要看体重的！75-100mg/d这个剂量对于50-69kg的人来说确实效果很好，能够让心血管疾病的风险下降25%，但是对于70kg以上、50kg以下的人就几乎没有明显效果了，而且他们的发病或死亡风险还会有不同程度的增加^[2]！  

　　这个研究由牛津大学的研究人员完成，他们对过去的10个关于阿司匹林一级预防的临床试验结果进行了Meta分析，共包含117279名志愿者，其中有80%的男性和近50%的女性体重都达到了70kg以上。 

　　研究人员从心血管疾病的一级预防、二级预防和结直肠癌预防三个方面分析了阿司匹林在不同体重群体中的效果。顺便给大家解释一下一级预防和二级预防的区别，一级预防是在没有疾病症状的个体中预防疾病的发生，而二级预防是在已经发生过疾病的患者中预防死亡或者是疾病的复发。 

　　在一级预防方面，研究人员发现，75-100mg剂量的阿司匹林降低心血管疾病风险的能力是随着体重的增加而下降的。如奇点糕前面所说，50-69kg之间的志愿者心血管疾病的风险下降25%，对于那些依从性特别高，坚持每天按时服用的志愿者，风险下降地更多，达到32%，而70kg及以上的志愿者没有明显下降。 

　　另外，体重不足50kg的志愿者似乎情况格外严峻，因为他们的心血管疾病风险增加了25%！全因死亡风险增加了52%！ 

　　从左至右依次为心血管疾病发生风险、心血管疾病死亡风险和全因死亡风险的对比（横轴坐标为体重40、50、60、70、80、90kg） 

　　而且，这种体重依赖性的结果是不受时间影响的，在正在服用阿司匹林的志愿者群体以及短时间随访（0-3年）和长时间随访（≥3年）中都是相似的。顺便提醒大家，吸烟会削弱阿司匹林的保护作用，尤其是那些本来体重就超过70kg的志愿者，心血管疾病风险会从“没有明显下降”转变为“显著上升”。（还是想劝大家赶紧戒烟，虽然大家也不会听） 

　　除了发生的风险增加，死亡的风险也同样不容乐观。在体重超过70kg的志愿者中，75-100mg的阿司匹林会使首次心血管疾病发作的死亡风险增加33%，年纪大的志愿者（≥70岁）会进一步增加到45%，在众多心血管疾病中，风险增加最多的是心肌梗死，为73%。 

　　一级预防在体重较高的人群中不理想，那么二级预防呢？总的来看，结果与一级预防相似，只在体重小于70kg的志愿者中有明显效果。但有一点与一级预防结果相反，就是对于体重不足50kg的女性，75-100mg的阿司匹林会将她们的全因死亡风险减少50%。 

　　在同期配发的评论文章中^[3]，评论员提出，过去，一些研究表明，阿司匹林在预防中风方面有“男女差异”，女性的预防效果往往更好。根据这次的研究，他们猜测这种差异或许是体重带来的，因为男性体重超过70kg的数量远高于女性，所以可能低剂量的阿司匹林对他们并不能起到保护作用。 

　　这就引出了一个问题，高剂量的阿司匹林会不会有用呢？在研究人员选择的10项临床试验中也有高剂量阿司匹林（300-325mg或500mg）摄入的对照组。对于70kg以上的志愿者，325mg的阿司匹林能够将心血管疾病风险减少17%，而剂量增加到500mg时，风险更是减少了45%。要是体重更大（≥90kg）的话，500mg阿司匹林对应的减少的风险还能再多一点点——48%。 

　　评论文章^[3]指出，体重大的志愿者需要更大剂量阿司匹林的原因可能是他们的肠道、血液和肝脏中有更多的可以水解阿司匹林的脂酶，降低了阿司匹林的生物利用度。 

　　不过大家可不要对高剂量有太多的迷恋，如果体重不足70kg的话，325mg的阿司匹林可就要起反作用了，它会使心源性猝死的风险增加99%。同样的道理，体重不足90kg就尝试500mg剂量的话，风险会增加126%！ 

　　说完了心血管疾病，再来看一下结直肠癌，在10个临床试验中，共有5个涉及到了对结直肠癌的随访。有了前面的心血管疾病打底，结直肠癌的结果看起来倒有点让人欣慰了，20年内，75-100mg阿司匹林带来的结直肠癌风险的下降在70kg以下志愿者中为36%，而70kg以上虽然没这么多，倒也还是有13%。 

　　年龄＜70岁，75-100mg阿司匹林组结直肠癌风险在不同体重下的对比 

　　总的来说，“根据体重给药”本不是什么新观点或新发现，只不过这个原则一般在日常用药中不会贯彻得十分彻底。但是根据这次的新研究，如果不按照体重来控制阿司匹林的摄入量的话，恐怕不仅仅是保护作用被削弱，而是会增加发病或死亡的风险，这样就背离了服用阿司匹林的初衷了。 

　　研究人员也指出，未来还需要进一步的研究来确定在以后的临床应用中，阿司匹林的剂量该如何“量身定制”。 

　　（来源：奇点网） 

　　参考文献： 

　　[1] 中国心血管病预防指南（2017）写作组, 中华心血管病杂志编辑委员会.