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SAA的人血清淀粉样蛋白A
    SAA -人血清淀粉样蛋白A   serum amyloid A protein (SAA)   SAA和CRP是病毒和细菌感染的标志物,细菌感染时二者浓度升高相平行,病毒感染时,SAA在康复期消失更快。不论CRP是否升高,SAA似乎是急性病毒感染炎症的临床有用标志物。   SAA在结核、麻风、类风关、恶性肿瘤、自身免疫疾病、病毒感染、肾移植排斥、淀粉样病变中均能升高。急性病毒感染时,CRP不像细菌感染时显著升高,它仅在一个狭窄范围内变化,临床需要敏感的病毒感染标志物。   SAA来自于载脂蛋白Apolipoprotein家族,是复合到HDL上的急性相蛋白. 含数组、分子量约11-12kDa的蛋白. 人血液中的SAA基本上来自于高密度脂蛋白HDL. 有一组SAA称Constitutive SAA, 也就是SAA3,SAA4和SAA5,在肝脏合成后几乎不进入血流. 另一组急性期SAA, 包括SAA1和SAA2,由肝细胞产生后进入血流.   急性期SAA是人血浆中的主要SAA成份.   巳证明在病毒感染, 肾移植排斥病例中,SAA是一个比其它炎症相关蛋白更有用的标志物.   A-SAA1 and A-SAA2 有93% 氨基酸序列相同,而C-SAA 的多肽长度不同于 A-SAA ,氨基酸序列也仅有55%相同于 A-SAAs. 大部分病毒感染病人康复期SAA&10 mg/L (住院一周后)。
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摘要:血清淀粉样蛋白A(&serum&amy2loid&A&,SAA)既作为一种急性期反应蛋白,又是一种载脂蛋白,在炎症、脂质代谢、动脉粥样硬化中充当了桥梁作用,它可能是一种2型糖尿病血管并发症的危险因素,对2型糖尿病血管病变的早期诊断及临床治疗的评估有一定的价值。
关键词:血清淀粉样蛋白A;&2型糖尿病血管病变;研究进展
血清淀粉样蛋白A(&serum&amy2loid&A&,SAA)主要来源于肝脏,&是由同一簇基因编码的一组多形性蛋白,&在急性和许多慢性炎症中,&SAA水平明显升高。近年来提出的炎症学说认为肥胖、2&型糖尿病和动脉粥样硬化都是一种慢性的炎症性疾病。SAA&作为促炎性细胞因子,&在糖尿病及其血管并发症的发生、发展过程中起重要作用。本文现就SAA参与T2DM血管并发症的可能机制作一综述。
1.血清淀粉样蛋白A(&SAA)概述
SAA是一种急性期蛋白,在感染、炎症、组织损伤时,SAA的合成明显增加,因其半衰期稳定,血中浓度主要由合成速度决定,而肝功能正常时,其合成主要决定于细胞因子的水平,所以SAA是一种敏感的炎性标志物。SAA&是由同一簇基因编码的一组多形性蛋白,由肝细胞合成分泌,天然状态时相对分子质量为12&&103&~14&&103&。在急性和许多慢性炎性反应时,SAA&水平明显升高。过去的研究已证实,SAA&是淀粉样变组织中沉积的淀粉样蛋白A&的前体,与淀粉样疾病的发病有关[1]但一直不清楚SAA&的功能。近年来发现SAA&拥有载脂蛋白(apolipoprotein&,Apo)&的全部特性,为研究其功能提示了新的方向。研究发现:&①正常情况下,SAA&以痕量(1~5mgPL)&存在,但在炎性刺激4~6h&之后,SAA&的水平迅速上升,24~48h&内可达到500~1&000mgPL&,甚至1&000&倍以上,因此SAA&被认为是一个敏感的急性期反应蛋白[2&]。有学者发现,在病毒感染时它升高的水平明显高于细菌感染时,因此提出SAA&可以鉴别感染的类型,从而指导治疗[3]。②SAA&是一种小分子的载脂主要与高密度脂蛋白(HDL)&结合,它通过置换高密度脂蛋白上的apo&A2I&,抑制卵磷脂胆固醇酰基转移酶的活性,从而减缓胆固醇外流及清除,抑制胆固醇逆转运,增加脂质在病灶的沉积[4]。③SAAP高密度脂蛋白复合物对巨噬细胞有很强的亲和力,可将胆固醇酯迅速转运入巨噬细胞内,并减少胆固醇的流出,导致斑块脂质池中胆固醇酯和游离胆固醇的增高,脂质硬度降低,斑块不稳定性增大[5&]④SAA&可刺激巨噬细胞基质金属蛋白酶的分泌和平滑肌细胞内胶原酶的分泌,降解胶原、细胞外基质及基质蛋白,削弱粥样斑块结构,使纤维帽变薄而更为脆弱[6&]。所以,在炎症、脂质转运和动脉粥样硬化三者之间,SAA&似乎是互相沟通的桥梁。因此,它势必参与糖尿病血管并发症的病理过程,在其诊断、治疗、预后方面体现了一定的价值。
2.SAA与2型糖尿病大血管病变的相关研究
T2DM大血管病变主要指动脉粥样硬化,涉及的血管有主动脉、冠状动脉、脑动脉等弹性动脉和肌性动脉,临床常见疾病是冠心病、脑卒中和下肢动脉硬化等。大血管病变的基本机制是动脉粥样硬化(AS)&,而As是一种慢性炎症性疾病,炎症和感染参与了AS的发生和发展过程。SAA&与T2DM&及动脉粥样硬化的发生及预后密切相关[7&]&,是冠心病发生的独立危险因素[8]&。
SAA参与2型糖尿病大血管病变发生、发展的可能机制如下:
2.1&SAA&可通过内分泌作用进入血液循环刺激内皮细胞、单核细胞和肝脏细胞等分泌多种促炎性细胞因子,引起巨噬细胞和单核细胞在血管内膜的浸润,增加白细胞或血小板对内皮细胞的黏附性和通透性,并诱导产生血管活性因子、细胞因子及生长因子促进血凝。
2.2&SAA与HDL&的结合导致HDL&功能及代谢改变.大量的基础和临床研究表明,HDL&血浆水平与AS&呈负相关,HDL&及其载脂蛋白具有直接的抗AS&和血管保护作用。研究显示,SAA&可以置换HDL&上的apo&A&Ⅰ,从而减缓了胆固醇外流及清除,增加了脂质在动脉粥样硬化病灶的沉积。并使HDL&抗氧化功能下降,促进LDL&的氧化。氧化修饰的LDL&可诱导内皮细胞黏附因子的产生,这对于介导单核2巨噬细胞与内膜结合、引起AS&的早期病变尤其重要。SAA&亦可直接通过调节LCA&T&的活性影响胆固醇的代谢[9]。LCA&T&能催化进入HDL&内的游离胆固醇的酯化,而加速胆固醇逆转运,还参与HDL&各亚类的生物合成。由apo&A&Ⅰ和少量SAA&组成的磷脂颗粒增加LCA&T&的活性;富含SAA&的这种颗粒却降低LCA&T&的功能。AS&中SAA&浓度增加,致富含SAA&的磷脂颗粒增加,抑制LCA&T&的活性,从而抑制胆固醇逆转运,参与AS&的形成。
2.3&另外,SAA&还能抑制脂蛋白酯酶的活性,抑制卵磷脂胆固醇酰基转移酶的活性,从而减缓胆固醇外流及清除,抑制胆固醇逆转运,引起高胆固醇血症,增加脂质继发沉积血管内粥样硬化病变,引起并加速粥样硬化的病变过程。
由上可知,SAA&可扩大脂质坏死核心、诱导炎性细胞的浸润、削薄纤维帽厚度,从而改变动脉粥
样斑块结构,增加其不稳定性,导致AS&的进展。血浆SAA&浓度的升高可导致血浆HDL&浓度的下降和VLDL&浓度的上升。这种脂质分布可促进AS&的发生与进展,导致糖尿病大血管病变的发生。
3. SAA与2型糖尿病微血管病变
2&型糖尿病的发生机制有肥胖、胰岛素抵抗和&细胞分泌功能受损等。研究显示,&SAA与肥胖、胰岛素抵抗相关[&10,&11,&12&]此外,用酶联免疫吸附法测定血浆SAA的水平在2型糖尿病患者中要比健康人群明显升高,控制年龄、性别和体质量指数后,糖化血红蛋白也与SAA明显相关[13&].日本的研究显示,在本土2型糖尿病患者中SAA水平升高,与白蛋白排泄率呈高度相关,&反应糖尿病肾病的程度[14]&.Ronald等[15]发现SAA水平与视网膜微动脉直径有关联,推测视网膜微动脉狭窄或闭塞时SAA水平会升高。2型糖尿病存在凝血功能障碍和活跃的炎性反应,当二者同时增高时可能会加强其相互作用,使糖尿病微血管病变的发生率增高,研究发现,在2型糖尿病前期SAA水平即可升高[16]&。SAA因其测定简便易行能及时反映炎症程度,可能对2&型糖尿病及微血管病变的危险程度做出预测。
SAA参与2型糖尿病微血管病变发生、发展的可能机制如下:
3.1&SAA&与凝血系统紊乱、血栓形成 研究发现,&SAA能较快刺激凝血激酶的表达,较慢抑制组织因子通道抑制剂的活性,这种效应是通过甲酰化肽样受体1、核因子&B&和丝裂原活化蛋白激酶来介导的[&17]。SAA&可直接激活丝裂原活化蛋白激酶,使肾脏细胞肥大,细胞外基质积聚,导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化,在一定程度上导致和加速了糖尿病肾病的发生。Cai等[&18&]研究也发现,在正常人的单核细胞里,&SAA&能迅速诱导凝血激酶mRNA的表达;促进血小板在血管损伤处与纤维结合蛋白黏附;在炎症状态下与晚期糖基化终末产物受体结合而促进纤维素沉积和血栓形成。以上均提示SAA可能参与了炎症损害的血栓形成和纤维蛋白沉积。
3.2 SAA与血脂紊乱 SAA可与高密度脂蛋白结合,置换载脂蛋白A2Ⅰ,促进高密度脂蛋白的降解;激活中性粒细胞胆固醇酯酶,使损伤组织产生并释放大量游离胆固醇,引发高胆固醇血症。脂肪产生SAA增多可能是联系肥胖和低高密度脂蛋白血症的机制[&19&]血清总胆固醇的升高及高密度脂蛋白胆固醇的降低,可增加尿蛋白的排出,改变肾小球基膜的磷酸脂成分或引起基膜的葡萄糖胺糖化,增加肾小球基膜的通透性;&增加血液黏滞度,降低血流速度,加重组织的缺血、缺氧,诱发和加重微血管的内皮损伤,导致管腔堵塞等;并通过非酶促糖基化多元醇通路、自由基损伤等引起组织过氧化,直接或间接地导致血管壁受损,促进糖尿病微血管病变的发生、发展。
3.3&SAA与活性氧簇的增加 Hatanaka等[&20&]发现SAA能增加中性粒细胞的摄氧速率,并在调理素作用后使活性氧簇产生增加,推测其在体内也有类似作用。活性氧簇是重要的细胞内信使,通过抑制三磷酸甘油醛脱氢酶活性,激活大部分与糖尿病微血管病变发生、发展有关的信号转导通道,包括蛋白激酶C通路、多元醇通路、己糖胺通路及晚期糖基化终末产物形成等。活性氧簇水平增高还可通过激活核因子&B&上调黏附分子及炎性因子基因转录[&21&],并通过多种机制使氧化性更强的过氧化亚硝酸盐合成增加,&造成DNA&的损伤[&22]&。
此外,SAA可以增强脂解作用,升高循环中游离脂肪酸的水平;SAA联合中性粒细胞诱导细胞因子的释放[&23&]导致血管的炎性反应[&24&]&,造成血管内皮细胞的损伤和功能;作为促炎症脂肪细胞因子引起胰岛素抵抗,通过上述机制,导致糖尿病微血管病变的发生发展。
综上所述,&SAA&作为一种新的促炎性脂肪细胞因子,&其可能是2&型糖尿病及其血管并发症的关键细胞因子,&可作为糖尿病血管并发症的预测指标,&进一步阐明其功能及表达对于预防、监测糖尿病及开拓新的治疗途径具有重要临床意义。
参考文献:
 炎症时血清淀粉样蛋白和反应蛋白的变化国外医学临床生物化学与检验学分册-
[ 2222&i&-
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