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晚期非小细胞肺癌二线治疗方法分析
来源： 百济药房药讯
作者：百济动态
发布时间： 8:42:00
　　【摘要】 目的 评价与多西作为晚期非小细胞（NSCLC）二线治疗的临床疗效及安全性。 方法 计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊全文数据库和万方数据库，纳入吉非替尼与多西紫杉醇治疗既往接受过化疗的局部晚期NSCLC的临床随机对照试验（RCT），依据Cochrane系统评价手册5.0.2质量评价标准进行质量评价，采用RevMan 5.0软件进行meta分析。 结果 最终纳入4个RCT（2 257例）。Meta分析结果显示，吉非替尼与多西紫杉醇相比，可以提高局部晚期NSCLC患者的客观缓解率、生活质量改善率（P&0.05）；并且其3~4级不良反应发生率低（P&0.05）。而在总生存率、症状改善率和无进展生存率方面，差异无统计学意义（P&0.05）。 结论 吉非替尼用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLC的客观缓解率优于多西紫杉醇，而且患者生活质量改善显著，其药物耐受性全性更高，目前可作为一种有效的二线治疗药物积极推广应用，但生存期方面仍需进一步研究。
　　晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线化疗后仅能有一个短暂的疾病缓解期，绝大部分患者需要进行二线治疗，多西紫杉醇单药是其标准的二线治疗方案之一。但其不良反应会导致患者生活质量下降。近年来NSCLC的靶向治疗研究越来越多，尤以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）进展最快，有吉非替尼和。目前应用于NSCLC二线治疗的吉非替尼主要是口服、合成的苯胺喹唑啉化合物，具有良好的生物利用度，能选择性、可逆地组织ATP结合和EGFR-TK的自身磷酸化，从而抑制细胞的增殖和活化，限制肿瘤的生长、扩散和转移，其药物耐受性、安全性及患者生活质量明显优于多西紫杉醇。本研究收集所有相关的随机对照试验，采用Cochrane系统评估方法，客观评价其具体的临床疗效和安全性，以期为临床决策提供有价值的循证依据。
　　1 材料与方法
　　1.1 研究 纳入标准
　　1.1.1 研究类型：随机对照试验。
　　1.1.2 研究对象标准：①均经病理、细胞学检查证实为NSCLC，且Ⅲ、 Ⅳ其患者占绝大多数；②年龄&18岁；③WHO PS评分为0~2分；④治疗前接受过至少1个周期的铂类为主且不含紫杉醇类药物的化疗；⑤无化疗禁忌证，肝肾功能、血液学、心电图无明显异常者。
　　1.1.3 干预措施：吉非替尼（gefitinib，G）口服，多西紫杉醇（docetaxel，D）静脉滴注，剂量见表1.
　　1.1.4 观察指标：主要测量指标为客观缓解率（objective response rate，OR）、生活质量（quality of life，QoL）和症状改善率（symptoms improve rate，SI）、总生存率（overall survival rate，OS）；次要测量指标为无进展生存率（progression-free survival rate，PFS）和不良反应（adverse reaction，AR）。
　　1.2 排除标准
　　伴有严重内科疾患及感染；同时患有第2种恶性肿瘤。
　　1.3 检索策略
　　计算机检索PubMed（1966年1月至2010年12月）、EMBASE（1974年1月至2009年12月）、Cochrane图书馆（2010年第12期）和中国期刊全文数据库（1994年1月至2010年12月）、中国生物医学文献数据库（1978年1月至2010年12月）、中文科技期刊全文数据库（1989年1月至2010年12月）和万方数据库（1997年1月至2010年12月），所以检索均采用主题词与自由词相结合的方式，所以检索策略均通过多次预检索后予以确定。中文检索词主要包括&肺癌、肺肿瘤、非小细胞肺癌、吉非替尼、、多烯紫杉醇、多西紫杉醇、多西他赛、泰索帝&等，英文检索词主要包括&non-small-cell lung cancer、gefitinib、iressa、docetaxel、taxotere&等，检索语种不限，同时运用Google等搜索引擎在互联网上查找相关文献，并追查已纳入文献的参考文献，以期扩大检索范围。
　　1.4 文献筛选及资料提取
　　由两位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的使用阅读全文，以确定是否纳入。而后交叉核对，如有分歧通过讨论或由第三方决定其是否纳入。制定资料提取表，提取内容主要包括：①一般资料；②研究特征；③研究的随机方法、分配隐藏、盲法、不完整结果的报道、选择性报道结果及其他偏倚；思测量指标。
　　1.5 文献质量评价
　　依据Cochrane评价手册5.0.2 提供的评价标准对纳入文献的方法学质量进行评价：①随机序列的产生；②分配隐藏；③盲法；④不完整结果的报道；⑤选择性报道结果；⑥及其他偏倚来源。
　　1.6 统计学分析
　　采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0统计软件进行meta分析。计数资料采用相对危险度（mean difference，MD）为疗效分析统计量。各效应量均以95% CI 表示。各纳入研究结果间德尔异质性采用x2检验。当个研究间有统计学同质性（P&0.1，I2&50%）时，采用固定效应模型进行分析；如各项研究间存在统计学异质性（P&0.1，I2&50%），分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析；若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行分析。如两组间异质性过大，则采用描述性分析。必要时采用敏感性分析检验结果的稳定性。
　　2 结果
　　2.1 问下检索结果概述和纳入研究的一般特征
　　初检347篇RCT，通过阅读文献标题和摘要初步纳入40篇RCT，进一步阅读全文剔除不符合纳入标准的研究34篇，按纳入标准进行筛选后纳入RCT6篇。其中，2篇及另2篇研究均为同一项研究不同阶段的临床试验报道，因此按研究内容或指标分别选择其中1篇研究进行报道。最终纳入4篇RCT，共2 257例患者。各纳入研究的基本特征见表1。
　　表1 吉非替尼与多西紫杉醇治疗晚期NSCLC的meta分析各纳入研究的一般情况和基本特征
样本例数（G/D）
疾病分期（G/D）
Cufer等2006
OR、PFS、OS、Qol、AR
OR、PFS、OS、Qol、AR
Maruyama等2008
OR、PFS、OS、Qol、AR
OR、PFS、OS、Qol、AR
注：G：吉非替尼；D：多西紫杉醇
　　2.2 纳入研究的方法学质量
　　1项研究采用信封法，1项研究采用中央随机法，2项研究采用分层随机法，1项研究分配隐藏采用密闭不透光信封。1项研究提到失访，但失访率&20%。所以研究均为开放标签，未实施盲法。4项研究均描述了两组的基线资料且可比。
　　2.3 meta分析结果
　　2.3.1 疗效评价结果：4项研究报道了OR，共2 005例患者。各研究间无异质性（P=0.31，I2=14%）。采用固定效应模型进行meta分析，两组OR的差异有统计学意义（RR=1.33,95% CI=1.02~1.74，P=0.03），见表2.
　　表2 吉非替尼与多西紫杉醇治疗晚期NSCLC的meta分析（疗效评价及安全性评价）结果一览表
结果测量指标
研究（项）
多西紫杉醇
异质性检验
Meta分析结果
RR（95%CI）
疗效评价指标
1.33（1.02~1.74）
1.55（1.28~1.88）
1.25（0.99~1.58）
1.19（0.89~1.60）
1.43（0.39~5.17）
3.35（0.39~28.45）
1.48（0.49~4.51）
0.98（0.92~1.04）
0.95（0.86~1.06）0.38
1.01（0.87~1.17）
1.11（0.92~1.33）
安全性评价指标
0.98（0.58~1.67）
2.83（1.23~6.48）
3~4级粒细胞减少
0.06（0.04~0.08）
3~4级神经毒性
0.11（0.02~0.045）
间质性肺疾病
1.33（0.55~0.24）
　　吉非替尼的QoL和SI与多西紫杉醇比较，能更好地改善患者QoL，二者比较差异有统计学意义（RR=1.55,95% CI=1.28~1.88，P&0.0001）。而SI二者比较差异无统计学意义（RR=1.18,95% CI=0.99~1.42，P=0.06），见表2.
　　4项研究分别对吉非替尼与多西紫杉醇治疗NSCLC患者的6、12个月的PFS进行了比较，纳入研究之间存在异质性，不宜做亚组分析或是敏感性分析，因此采用随机效应模型合并数据，meta分析结果显示两组间的差异无统计学意义（RR=1.19,95% CI=0.89~1.60；RR=1.43,95% CI=0.39~5.17）.另2项研究分别对吉非替尼与多西紫杉醇治疗NSCLC患者18和24个月的PFS进行了报道，meta分析结果分别为（RR=3.35,95% CI=0.39~28.45；RR=1.48,95% CI=0.49~4.51）,两组间的差异均无统计学意义。由于18个月PFS的研究之间存在异质性（I2=61%，P=0.11），因此采用随机效应模型分析，但并未改变其统计学结果，见表2 。
　　4项研究分别比较了NSCLC患者吉非替尼和多西紫杉醇治疗的6、12个月OS，meta分析结果分别为（RR=0.98,95% CI=0.92~1.04；RR=0.95,95% CI=0.86~1.06），两组之间的差异无统计学意义。3项研究分别报道了18和24个月的OS，meta分析结果分别为（RR=1.01,95% CI=0.87~1.17；RR=1.11,95% CI=0.92~1.33），两组之间的差异均唔统计学意义。见表2.
2.3.2 安全性评价结果：4项研究报道了3~4级腹泻和3~4级皮疹，meta分析结果显示，两组在3~4级腹泻（RR=0.98,95% CI=0.58~1.67）、3~4级皮疹（RR=2.83，95% CI=1.23~6.48）方面的差异无统计学意义。3项研究报道了3~4级粒细胞减少，差异有统计学意义（RR=0.16,95% CI=0.04~0.08），纳入研究间存在较大异质性（I2=84%，P=0.002），故采用随机效应模型合并数据并分析。2项研究对3~4级神经毒性进行了比较，meta分析结果显示两组间的差异有统计学意义（RR=0.11,95% CI=0.02~0.046）.3项研究报道了间质性肺疾病，meta分析结果显示，两组间的差异无统计学意义（RR=1.33，95% CI=0.,5~3.24，P=0.53），见表2 。
　　3 讨论
　　吉非替尼是2003年被美国FDA批准作为晚期NSCLC的三线治疗药物，根据最新版美国国立综合网络（NCCN）指南，晚期NSCLC的二线标准治疗方案已包括多西他赛、培美曲塞及厄洛替尼和吉非替尼。《2007年中国版NSCLC临床实践指南》推荐吉非替尼用于NSCLC二、三线治疗。近期完成的一项全球大规模多中心开放标签的Ⅲ期随机临床试验INTEREST研究显示，吉非替尼对晚期NSCLC的治疗与二线标准治疗方案原首选药物多西紫杉醇相似，但耐受性更好，提示吉非替尼可能成为晚期NSCLC二线治疗首选。尽管当前研究显示多西紫杉醇能明确地延长中位生存期，提高1年OS，已成为多数国家晚期NSCLC的标准二线治疗药物，国内学者也通过对多西紫杉醇二项治疗晚期NSCLC疗效的系统评价证明了其作为NSCLC二线治疗的可靠性，但吉非替尼与之相比更多优点，如提高QoL不良反应较少而患者生存时间差别不大等，而且在治疗中发现影像学和临床症状的改善，与多西紫杉醇相比毫不逊色，差异无统计学意义。
　　本meta分析结果显示，吉非替尼治疗晚期NSCLC的SI、OS和PFS，与西紫杉醇相比差异无统计学意义，但提高了OR，明显改善了患者的QoL；吉非替尼的3~4级粒细胞减少、3~4级神经毒性等事件发生率较多西紫杉醇低，但3~4级皮疹的发生概率较多西紫杉高，而在3~4级腹泻、间质性肺疾病二者比较差异无统计学意义。
　　本研究全面收集了当前的随机对照试验，纳入视野设计科学严谨，所有纳入研究随机方法均充分，有3项研究未述及是否采用分配隐藏，故选择性偏倚的可能性较大，无一篇研究使用盲法，均为开放标签，所有本研究所纳入文献存在实施偏倚，提示以后的研究应尽可能详细阐述盲法是如何实施的，但由于化疗药物治疗肿瘤的特殊性，往往难以采用盲法。尽管在meta分析的部分结果测量上存有统计学异质性，这可能与多西紫杉醇应用的不同剂型及个体耐受性有关，并且受纳入研究数量限制未行亚组分析，但是该系统评价纳入研究质量较高，对结果有一定的论证强度。所以文献均未报到经济学指标，建议以后的研究都能按照CONSORT声明的要求全面报道研究结果。吉非替尼所具有的安全性和低不良反应发生率的优势将会为患者带来新的药物选择。 （参考文献：国际肿瘤学杂志2012年2月第39卷第2期《吉非替尼与多西紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的meta分析》王道英 田金徽 杨克虎 张秋宁 王小虎）
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版本信息:&Microsoft .NET Framework 版本:4.0.30319; ASP.NET 版本:4.0.相关文章推荐:
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