15中国黑色素瘤诊治指南2011版(修改版)-第2页
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15中国黑色素瘤诊治指南2011版(修改版)-2
中国临床肿瘤学进展；六、?指南解读部分（正文）；（一）?流行病学；黑色素瘤近年来已成为所有恶性肿瘤中发病率增长最快；万和26/10万；在亚洲人和有色人种，原发于皮肤的恶性黑色素瘤约占；我国522例黑色素瘤患者统计资料显示黑色素瘤男女；（二）?黑色素瘤的病因和病理；皮肤黑色素瘤的病因目前唯一有证据的就是与过度接受；524；变和迅速生长，如刀割、绳勒、盐腌、激光
中国临床肿瘤学进展六、?指南解读部分（正文）（一）?流行病学黑色素瘤近年来已成为所有恶性肿瘤中发病率增长最快的恶性肿瘤，年增长率约为3%~5%。澳洲昆士兰地区和美国的南亚利桑那州为黑色素瘤的高发地区，发病率分别为44/10万和26/10万。欧洲约10-20/10万。中国和日本等亚洲国家黑色素瘤发病率与欧美国家相比相对较低，但发病率增长较快。据国内资料统计，香港地区2002年男性发病率为0.8/10万，女性0.6/10万；上海市1995年男性发病率为0.2/10万，女性0.3/10万，2005年则分别为0.5/10万和0.4/10万；北京市1998年男性和女性发病率分别为0.3/10万和0.2/10万，2004年已上升至0.8/10万和0.5/10万。在亚洲人和有色人种，原发于皮肤的恶性黑色素瘤约占60~70%，最常见的原发部位为肢端黑色素瘤，即足底、足趾、手指末端及甲下等部位，我国统计资料显示肢端黑色素瘤占所有黑色素瘤的41.8%；其次为黏膜黑色素瘤，如直肠、肛门、外阴、眼、口和鼻咽等部位，我国资料显示占所有黑色素瘤的22.6%；原发灶不明黑色素瘤约占10%。对于白种人来说，原发于皮肤的恶性黑色素瘤约占90%，原发部位常见于背部、胸腹部和下肢皮肤；原发于黏膜和肢端的恶性黑色素瘤仅占1%~5%。我国522例黑色素瘤患者统计资料显示黑色素瘤男女比例为1.12∶1，中位诊断年龄为50~55岁，≥65岁的老年患者占17.8%，多数合并原发灶溃疡（44.8%），原发灶厚度较厚，≥4mm的占40.6%，1~4mm为44.4%，初诊时Ⅱ期最多，其余为Ⅲ期和Ⅳ期患者，各占25.1%和12.8%。生存分析发现分期与生存明显相关（P&0.001），Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期的5年生存率分别为94%，44%，38%，4.6%；中位生存期分别为5年，4.25年，2.83年和1.42年；原发灶厚度与生存明显相关，≤1mm与&4mm的5年生存率分别为92%和43%；原发灶溃疡情况与生存有一定相关性，但未达统计学差异，无溃疡患者和溃疡患者的5年生存率分别为69%和42%（P=0.08）。对于基因变异与生存预后关系的多因素分析显示KIT基因和BRAF基因突变均是黑色素瘤的独立预后因素，危险系数分别为1.989（95%CI∶1.263，3.131）和1.536（95%CI∶1.110，2.124），P值分别为0.003和0.01。（二）?黑色素瘤的病因和病理皮肤黑色素瘤的病因目前唯一有证据的就是与过度接受紫外线照射相关。日光中的紫外线灼伤皮肤并诱导DNA突变。紫外线中的UVA和UVB（Ultraviolet A、Ultraviolet B）都能诱导黑色素瘤的发生，但UVB是对黑色素细胞中某种基因起破坏作用并诱导发病的主要原因。UVA还能抑制免疫系统的某些功能，从而加速肿瘤的形成。白种人中最常见的病理类型（浅表扩散型和结节型），与长期或间歇性高强度的紫外线照射明确相关。另外光敏型皮肤易生雀斑，有大量普通痣或发育异常的痣以及皮肤癌家族史等，通常被认为是发病的高危人群。亚洲（包括我国）和非洲地区黑色素瘤患者的原发病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接触紫外线极少的地方，其病因仍不明确。但不恰当的处理有可能诱发色素痣恶524变和迅速生长，如刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等局部刺激。内分泌、化学、物理因素对黑色素瘤的发生是否有影响还不得而知。黑色素瘤的常见病理类型有浅表扩散型黑色素瘤、结节型黑色素瘤、恶性雀斑样黑色素瘤、肢端雀斑样黑色素瘤；少见类型有上皮样、促纤维增生性、恶性无色素痣、气球样细胞、梭形细胞和巨大色素痣恶性黑色素瘤等。白种人中浅表扩散型最多见，黄色人种和黑色人种以肢端雀斑样黑色素瘤多见。（1） 浅表扩散型（Superficial spreading melanoma），主要发生在普通皮肤的黑色素瘤亚型，以水平生长期为特点，表现为大的肿瘤性色素细胞在鳞状上皮之间呈铅弹样或派杰样播散。肿瘤呈侧向型生长，发生于垂直浸润期之前，预后相对较好，见于年轻患者，位于间歇性接受日光照射部位的皮肤。白种人最常见，约占70％。好发于背部和女性的下肢。通常由痣或皮肤的色素斑发展而来，一般外观不规则，颜色各异，可呈棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脱色素，边缘可伴瘙痒，直径多&0.5cm。（2） 结节型黑色素瘤（Nodular melanoma），常表现为快速生长的色素性结节（偶尔为无色素性结节性黑色素瘤），可以出血或形成溃疡，常位于接受间歇性日光照射的部位。约占15％，可发生在任何部位和任何年龄，但&60岁的老年人和男性更多见，呈半球形，有的像血性水疱。该类型恶性度高，生长迅速，诊断时一般浸润皮肤厚度较深。它多来源于痣，也可呈跳跃式生长，原发病灶处可以没有可疑的色素痣或损伤。（3） 恶性雀斑样黑色素瘤（Lentigo maligna melanoma），表现为非典型性黑色素瘤细胞沿真皮表皮交界处呈线状或巢状增生，下延至毛囊壁和汗腺导管，并伴有严重的日光性损伤，同时有真皮内非典型性黑色素细胞浸润。较前两种少见，约占10%。通常发生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位。该类型并不是由痣发展而来的，往往经暴晒后多年发病，早期表现为深色不规则的皮肤斑点，可被误认为“老年斑”或。（4） 肢端雀斑样黑色素瘤（Acral lentiginous melanoma），白种人发病率低，约占5%，黏膜黑色素瘤也常归于此类，与紫外线关系不大。黄色人种和黑色人种以该类型最为多见，报道显示亚洲人高达58%，黑色人种占60%-70%。它好发于手掌、足跟、指趾、甲床和黏膜（鼻咽、口腔和女性生殖道等），由于发病部位特殊且隐匿，容易被忽视。随着近年来黑色素瘤的分子生物学特征、临床组织学特征和基因变异之间关系的研究不断深入，发现特定类型与特定的基因变异相关，新的分类法更有利于临床应用，包括分期、预后的判断以及治疗计划的确定等。目前国际上倾向于将黑色素瘤分为四种基本类型：肢端型，黏膜型，慢性日光损伤型（CSD），非慢性日光损伤型（Non-CSD，包括原发病灶不明型）。其中日光损伤型主要包括头颈部和四肢黑色素瘤，日光暴露较多，高倍镜下可观察到慢性日光损伤小体，国外资料显示28%的黑色素瘤患者发生KIT基因变异（突变或拷贝数增多），10%发生Braf变异，5%发生Nras变异；肢端型和黏膜型发生KIT基因变异较多，其次为BRAF突变；非慢性日光损伤型，如躯干黑色素瘤，大部分发生Braf基因V600E突变（60%）或Nras突变（20%）。“灼伤斑”其??他525中国临床肿瘤学进展很少出现复发和死亡。目前无推荐的辅助治疗方案，更倾向于预防新的原发灶的出现，以观察为主。（2） 中高危患者：中高危黑色素瘤复发与死亡的危险明显升高，超过25%。已进行了多个相关辅助治疗的临床试验，如黑色素瘤疫苗（包括全细胞疫苗、树突状细胞疫苗、肽疫苗、神经节苷脂疫苗、DNA疫苗和病毒性疫苗等）、低中剂量干扰素、化疗、生物化疗、大剂量干扰素等，除大剂量干扰素（a-2b）以外，上述所有其他治疗均与安慰剂无显著差异。但多个Ⅲ期随机对照临床试验都证明了大剂量干扰素（a-2b）能延长患者的无复发生存和总生存，因此美国食品与药物管理局（FDA）在1995年批准了1年高剂量IFN-α（2000wiu/m2 d1-5×4w，号（抗原-抗体复合物形成）和第二信号（B7介导的活化信号）双活化。而CTLA4与B7结合将产生抑制性信号而抑制T细胞的活化。Ipi能阻断CTLA4与B7的结合，使免疫抑制去除，从而调动特异性抗肿瘤免疫反应。Ipi的这项Ⅲ期研究包含了Ⅰpi组、Ⅰpi +gp100疫苗组和单纯gp100疫苗组，入组患者均为反复治疗失败的进展期黑色素瘤患者，最终结果显示Ipi单药组的总生存最好（10.1m），较单纯疫苗组延长3.7m（P=0.002），降低了死亡风险达32%~34%。目前推荐Ipi的剂量为3mg/kg，90分钟内滴注完毕，每3周重复，连续4个周期。Ipi在国内未上市，还缺乏中国患者应用的经验。② Vemurafenib（BRAFV600抑制剂）：在欧美白种人中1000wiu/m2 TIW×48w）作为辅助治疗高危复发的黑色素瘤患者。2011年FDA批准长效a干扰素组（治疗5年）作为高危黑色素瘤患者的推荐，原发灶溃疡患者更为获益。（3） 极高危患者： 极高危患者的辅助治疗模式仍然在进一步尝试中，尚无标准治疗方案，但仍以高剂量干扰素治疗为主。（4） 中国黑色素瘤患者应用干扰素治疗的剂量推荐：可以沿用国外的a-2b干扰素的标准剂量（2000wiu/m2 d1-5×4w，1000wiu/m2 TIW×48w）治疗1年；2011年EJC杂志发表了147例中国肢端黑色素瘤应用高剂量干扰素的结果，对于Ⅲb-Ⅲc期和转移淋巴结≥3个的极高危肢端黑色素瘤患者，也可选择（1500wiu/m2 d1-5×4w 900wiu TIW×48w）1年方案，对于Ⅱb-Ⅲa期的高危肢端患者也可使用1月方案（1500wiu/m2d1-5×4w）。（六）?黑色素瘤的放疗一般认为黑色素瘤对放疗不敏感，但在某些特殊情况下放疗仍是一项重要的治疗手段。黑色素瘤的放疗分为辅助放疗和姑息放疗，前者主要用于淋巴结清扫和某些头颈部黑色素瘤（尤其是鼻腔）的术后补充治疗，可进一步提高局部控制率；后者主要用于骨转移和脑转移（详见姑息放疗原则）。但对于本部分内容缺乏中国循证医学证据，专家组没有达成广泛一致意见。故本指南中推荐的辅助放疗为3类证据。（七）?黑色素瘤的全身治疗晚期黑色素瘤预后差，尚无有效的治疗手段，一般以内科治疗为主的综合治疗，推荐参加临床试验。据统计M1a期中位生存为15个月，M1b期为8个月，肝、脑转移为4个月，骨转移为6个月。总体中位生存为7.5月，2年生存率15%，5年生存率约5%。近30年来，FDA仅批准了DTIC和高剂量IL-2治疗晚期黑色素瘤，但有效率低，不能明显延长生存。近2年来，晚期黑色素瘤的治疗取得了突破性进展，个体化靶向治疗和免疫靶向治疗是目前研究的方向，并取得较好的疗效。① Ipilimumab（1类证据）：日美国FDA批准了靶向免疫治疗药物Ipilimumab（yervoy?，Ipi）用于治疗晚期黑色素瘤，这是近30年来首个被证明能延长晚期黑色素瘤患者生存的药物，也是近10余年来唯一一个获得FDA批准用于晚期黑色素瘤治疗的药物。Ipi能够得到批准，是由于刚刚刊登在新英格兰医学杂志的一项Ⅲ期随机对照临床研究的结果证实了Ipi能够延长晚期黑色素瘤患者的生存期。Ipi是一种抗CTLA4单克隆抗体，CTLA4是一种在T细胞膜表面表达的抑制性受体。正常情况下，T细胞的激活依赖于第一信526BRAFV600E突变的黑色素瘤约占50%，Vemurafenib（PLX4032）是近年来研制的BRAFV600E抑制剂，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已证实了其对BRAFV600E突变黑色素瘤患者的有效性，有效率约为60%-80%。BRIM-3试验为一项多中心Ⅲ期随机对照研究，比较Vemurafenib与Ⅳ期黑色素瘤化疗的金标准单药DTIC在BRAFV600E突变患者中的疗效。在103个中心共入组了675例不能手术切除的Ⅲ期或Ⅳ期的初治黑色素瘤患者，结果Vemurafenib组RR达到48.4%，而DTIC组只有5.5%，所有的亚组分析均证明Vemurafenib组均比DTIC组大大提高了PFS和OS，其风险比分别是0.26和0.37。Vemurafenib在国内未上市，中国黑色素瘤中BREFV600E变异率接近26%，虽然不如白种人约50%的变异率高，但仍然有可能通过这个药物解决我国1/4黑色素瘤患者的问题，对于我国黑色素瘤的治疗也有着十分重要的意义，故在本指南中也将Vemurafenib作为BREFV600E突变患者的一类证据推荐。③ 伊马替尼（KIT抑制剂）：针对KIT变异药物的临床研究中规模最大的是来自中国的一项Ⅱ期临床研究，该研究结果在日JCO杂志得以发表。43例来自全国多个中心的KIT基因突变或扩增的晚期黑色素瘤患者接受了伊马替尼治疗，结果显示6个月的PFS率为36.6%，中位PFS为3.5个月。相比其他外显子突变的患者，11号或13号外显子突变患者的中位PFS更长，另外多发CKIT变异的患者较单发的PFS长（均无统计学差异）。10例患者（23.3%）获得PR，13例患者（30.2%）获得SD，20例患者PD。虽然有效率不如BRAFV600抑制剂，但与目前大部分治疗缺乏明确预测疗效的因子相比，本项研究还是非常有希望的：1年生存率达到了51.0%，中位OS达到了14月；并且获得PR或SD患者的OS为15个月，与疾病进展的患者相比，有明显的统计学意义P=0.036）。故本指南也将伊马替尼作为KIT突变或扩增的晚期黑色素瘤患者的Ⅱ类证据推荐。④ 化疗：由于Ipi和Vemurafenib还没有在国内上市，化疗药物仍然是重要的治疗手段。根据NCCN指南，一线治疗推荐达卡巴嗪（Dacarbazine，DTIC）单药、替莫唑胺Temozolomide，TMZ）或TMZ/DTIC单药为主的联合治疗（如联合顺铂或福莫斯汀）；二线治疗一般推荐紫杉醇联合卡铂方案。长期以来，达卡巴嗪（DTIC）是晚期黑色素瘤内科治疗的，目前其他化疗药物在总生存上均未超越DTIC。近期年的4个Ⅲ期多中心随机对照研究显示，单药DTIC的有效率为7.5%~12.2%，无进展生存（PFS）不到2月，中位生存5~6月。新的化疗药物如替莫唑胺和福莫斯汀，虽（（“金标准”然在疗效上并未明显超越DTIC，但两者能透过血脑屏障，治疗和预防脑转移，因此在欧洲和北美很多国家用于黑色素瘤的一线治疗。TMZ为口服制剂，与DTIC结构相似，疗效不差于DTIC，故NCCN推荐两者均可作为转移性黑色素瘤的一线治疗用药。2008年NCCN黑色素瘤治疗指南第1版新增紫杉醇±卡铂作为晚期黑色素瘤二线推荐治疗，主要证据来源于2006年发表的Rao等人对既往接受卡铂+紫杉醇治疗的回顾性分析，总有效率约26％，但缺乏与DTIC的对比研究结果。（八）?黏膜黑色素瘤的诊治黏膜黑色素瘤主要指来源于头颈部、消化道和泌尿生殖道黏膜的黑色素瘤。国内中山大学肿瘤医院、协和医院和宜昌等多家医院总结了各类型黏膜黑色素瘤的预后和辅助治疗。总体结果显示黏膜黑色素瘤较皮肤黑色素瘤预后差P=0.036）。中山肿瘤医院和宜昌第一医院分别总结了44例和13例鼻腔部黑色素瘤资料，结果显示早期发现、手术切除和术后放疗能提高长期生存率；北京协和医院妇产科回顾性分析了53例阴道黑色素瘤资料，发现分期与预后明确相关，Ⅰ-Ⅱ期和Ⅲ-Ⅳ期患者的2年无复发生存率为77%和34%（P&0.05），术后辅助化疗明显提高了无复发生存和总生存（P&0.05）。中山肿瘤医院还回顾性了127例消化道黑色素瘤的资料，发现Ⅲ期患者中术后接受辅助治疗的患者明显优于术后观察患者，多因素分析发现肿瘤浸润深度为预后危险因素。因此本指南对于黏膜黑色素瘤的术后辅助治疗推荐TMZ/DTIC为主的辅助化疗4~6cs，对于鼻腔黑色素瘤还建议行局部辅助放疗以期提高局部控制率。但国内的资料均为回顾性资料，专家组认为证据级别较低，故列为3类证据。总结本指南的建议仅作为治疗的参考，具体的个体化治疗需要临床医师和其他因素综合决定，比如当地医疗条件、专业水平，患者的需求、愿望和期望等。指南编写组成员指南编写组组长：郭军指南编写组副组长：秦叔逵 梁军 林桐榆指南执笔人：斯璐指南编写组委员：刘基巍 牛晓晖 梁后杰 潘宏铭 顾康生 张沂平 范云 迟志宏 郭伟 陶敏 南克俊 朱惠燕 李峻岭 陆爱萍 杜楠 张晓实 卢漫 任秀宝 王宝成 李方指南编写顾问：John M. 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