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一氧化氮在糖尿病性肾病中的变化及其临床意义
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下载文档:一氧化氮在糖尿病性肾病中的变化及其临床意义.PDF副主任医师
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您好！崔大夫咨询一下糖尿病肾病漏蛋白的问题？_糖尿病肾病
状态：就诊前
咨询标题：您好！崔大夫咨询一下糖尿病肾病漏蛋白的问题？
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：
患者61岁以前就有糖尿病史主要就是刚开始气喘不上来，伴有胸腔积液在省人民医院住院治疗排除肿瘤，现在就是肾漏蛋白
曾经治疗情况和效果：
做过胸腔抽水现在肺没有多大的问题，病根就是出肾上面
想得到怎样的帮助：
想请您帮忙看看，万分感谢。
香***发表于
副主任医师
你好，如果你的家人是由于糖尿病肾病致大量蛋白尿，现在就已经到了糖尿病肾病第4期，要逆转是很难的，目前主要就是要控制好血糖、血压，另外优质低蛋白饮食，必要时加用开同这个药物。定期监测肾功能及蛋白尿情况。
（大夫郑重提醒：因不能面诊患者，无法全面了解病情，以上建议仅供参考，具体诊疗请一定到医院在医生
指导下进行！）
崔岱大夫本人
投诉类型：
投诉说明：（200个汉字以内）
崔岱大夫的信息
糖尿病、甲状腺疾病等内分泌代谢性疾病的诊治，尤其擅长糖尿病及其并发症、甲状腺腺瘤及自身免疫性甲状腺疾...
崔岱，女，副主任医师，副教授，硕士研究生导师，毕业于南京医科大学临床医学专业，2007年获德国柏林洪堡大...
内分泌科可通话专家
北京协和医院
副主任医师
北京协和医院
北京协和医院
北京协和医院
北京协和医院
上海第六人民医院
内分泌代谢科
山东省立医院
中日友好医院
好大夫在线电话咨询服务()()()()()()()()()()()()()()()()
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()()()()()()()()()()()()()()()()&&糖尿病性肾病治疗咨询
重点病种索引：
药品说明书索引：ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！暂无相关记录！
药品专题索引：ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ暂无记录暂无记录暂无记录暂无记录暂无记录暂无记录暂无记录暂无记录暂无记录暂无记录暂无记录暂无记录暂无记录暂无记录暂无记录暂无记录暂无记录暂无记录暂无记录暂无记录暂无记录&&&&&&糖尿病性肾病浮肿的特点
随着社会进展的不断进步，医学界对糖尿病的了解有课进而的提高，特别是对糖尿病的并发症的考虑也是逐步的深入。在糖尿病并发症中比拟突出的往往是糖尿病性肾病。&&&&糖尿病肾病的发病因素进而深化的同时医学领域也对肾病的有了更深一步的考虑医学理论上将糖尿病肾病是因为糖尿病高血糖时会引起肾脏受损，继而所致一系列的肾病发病的症状，这样糖尿病肾病浮肿因素是什么呢？接下来大家简略描述一下。&&&&糖尿病肾病浮肿发生的根本因素&&肾脏缺血缺氧&&&&糖尿病长期高血糖血液粘稠同时会使肾脏的血流速度减缓，当血液流经肾小球毛细血管时，便会对其带来相对的损害，最先受损的便是肾小球毛细血管内皮细胞，血液粘度增长便会使一些血液灌注在血管内壁，对内皮细胞的压力增长，所致其滤过孔隙增相当一，也往往是通透性增长，通透性增长后使部分不应该被滤出的物质漏出，包罗红细胞、蛋白，同时血浆中的一一些水分便会渗透到组织间隙，为浮肿埋下了伏笔。&&&&缺血缺氧结果&&浮肿&&&&人体对肾脏的缺血缺氧不会置之不理，最首要的反响便是作出应激反响，分泌肾素。随着缺血缺氧的坚持举行，分泌的肾素越来越多，肾素&&血管告急素会导致肾上腺皮质增长了醛固酮的分泌，醛固酮的首要功效是增进肾脏肾小管远曲小管重吸收钠，而醛固酮的增长会引发吸收的钠增长，最终所致相当一量的水钠潴留，身体的外在症状则为浮肿。&&&&糖尿病肾病患者随着病情的不断加重，受损的肾单位越来越多，肾小球硬化增多，肾小管&间质纤维化水平不断增长，进一步蛋白漏出越来越多，蛋白流失过多构成低蛋白血症，从肾小球毛细血管中流失了蛋白，所致血浆胶体渗透压降低(血浆胶体首要是由血浆蛋白形成)，血浆胶体的紧要功效便是调节血管内外水分的交换，它发生渗透压下降往往会所致水分在组织间隙的潴留，引发水肿。同时，低蛋白血症还可引发灵验血容量减少，使继发性醛固酮和抗利尿激素分泌增多，肾小管重吸收水、钠增长，引发浮肿。&&&&由此可见，糖尿病患者必定已经对糖尿病肾病浮肿的特点有所认识了，希望能患者朋友在患病期间做到心中有底，同时不要过度的焦虑和急躁，正面的面临病痛表现。希望患者朋友身体早日恢复。&&&&以上是对“糖尿病性肾病浮肿的特点”的介绍。相信大家都有所了解了。针对“糖尿病性肾病浮肿的特点”的介绍，我院特意开设了网络在线咨询服务，如果您还想更多相关“糖尿病性肾病浮肿的特点”的知识，或有什么疑问，可点击在线咨询与我院在线医生进行交流，欢迎咨询!&&&&声明：文章内容仅供参考，具体治疗及选购请咨询医生或相关专业人士。您若对该稿件内容有任何疑问或质疑，请即与我们联系，我们将迅速给您回应并做处理。电话：010-
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糖尿病性肾病浮肿的特点&&&&& |ATP-P2X4信号轴介导NLRP3炎性体的活化：一种糖尿病肾病肾间质炎症发生的新途径--《第三军医大学》2013年博士论文
ATP-P2X4信号轴介导NLRP3炎性体的活化：一种糖尿病肾病肾间质炎症发生的新途径
【摘要】：1.前言
糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy,DN)是导致终末期肾脏疾病的主要病因。肾间质炎症反应是糖尿病肾病的重要病理生理基础。IL-1家族细胞因子是糖尿病肾病炎症反应的主要调节器,与糖尿病各种慢性并发症具有直接关系。IL-1β和IL-18等IL-1家族细胞因子前体分子必须依赖Caspase-1的剪切作用才能发挥生物学作用。研究发现NLRP3炎性体作为胞内危险相关分子模式(DAMPs)的感受器,通过激活Caspase-1调控IL-1p、IL-18等细胞因子的成熟和分泌,引发糖尿病、肥胖症、痛风等代谢相关性疾病中的炎症。有研究发现NLRP3基因敲除后肾脏UUO和缺血再灌注小鼠模型肾小管损伤和肾间质炎症反应显著减轻。最新研究发现STZ糖尿病大鼠肾脏组织中NLRP3炎性体被激活。阻断其活化能明显减轻肾组织炎症反应,改善肾脏功能。这些证据提示NLRP3炎性体在调控肾脏无菌性炎症过程中发挥关键作用。目前糖尿病肾病时NLRP3炎性体的活化机制尚不清楚。
P2X受体活化介导ATP、二聚糖、淀粉样蛋白等内源性DAMPs激活NLRP3炎性体,调控过敏症、急性胰腺炎和癌症等疾病中的无菌性炎症反应,影响患者的疗效和预后。P2X受体是P2受体家族中的一类配体门控离子通道受体,共有七个成员(P2X1-7)。除了P2X3以外的6种P2X受体亚型在肾脏中均有表达。肾小管上皮细胞上主要表达P2X4和P2X6。生理状态下,P2X受体的活化能促进肾脏钠水排泄和调控肾脏的血流量。ATP是P2X受体的激动剂。糖尿病时,高糖依赖细胞外ATP(eATP)激活肾小球系膜细胞上P2X7受体,上调TGF-β和细胞外基质的表达。高糖还可以依赖细胞外ATP引起视网膜细胞caspase-1的活化和IL-1β的分泌。本研究旨在探明ATP-P2X4信号轴在糖尿病肾病肾间质炎症反应中的作用,为解析糖尿病肾病肾脏炎症的发病机制以及寻找防治糖尿病肾病的新措施提供理论依据。
2.1临床病例
选取2011年1月至2012年6月重庆大坪医院肾内科收治的2型糖尿病肾病患者45例,纳入标准为：40-70岁；有2型糖尿病病史；24h尿蛋白150mg；经肾活检病理诊断为糖尿病肾病；不包括发烧或有明显感染病灶,以及高尿酸患者；所有病例使用胰岛素控制血糖,利用血管紧张素拮抗剂和CCB类降压药控制血压,以及他汀类控制血脂,在行肾活检3月内未服用任何中药或者格列苯脲等降糖药。对照组为11例肾错构瘤患者,其肾组织标本均取自切除肾脏的远离肿瘤部分经病理检查为正常肾组织。
常规生化方法测定血清总胆固醇、低密度胆固醇、SCr、24h尿蛋白定量,并根据公式计算eGFR值。利用免疫荧光和免疫组化检测患者肾小管P2X4、NLRP3、IL-1β、 IL-18的表达情况。并分析肾小管上皮细胞P2X4、NLRP3和尿IL-1β、IL-18水平之间的相关性。
2.2细胞培养
HK-2细胞,作为一种肾小管上皮细胞株,培养于含胎牛血清10%的低糖DMEM培养基。HK-2细胞在无血清DMEM中静止12h,1)分别以35mM D-glucose或5mM D-glucose+30mM甘露醇作用于HK-2细胞0、12、24、48、72小时；2)分别培养于正常糖浓度,高糖浓度,高甘露醇浓度,作用48小时。分别利用apyrase (eATP水解酶),suramin(P2受体拮抗剂),TNP-ATP(P2X受体拮抗剂),或者5-BDBD(P2X4受体拮抗剂)和35mM D-glucose共同作用于HK-2细胞48h。
利用ATP荧光素检测试剂盒检测细胞上清液中ATP的表达水平。利用PBFI-AM检测细胞内钾离子浓度,利用Fluo-3/AM检测细胞内钙离子浓度。利用western blot检测细胞内NLRP3、细胞上清液中成熟的caspase-1和IL-1β的表达,利用ELISA检测细胞上清液中IL-1β和IL-18的水平。
2.3细胞转染
分别以脂质体LipofectamineTM2000加对照Green-Fluorescein Conjugate对照siRNA、无荧光标记对照siRNA、或者P2X4siRNA,转染肾小管上皮细胞24h后,进行高糖刺激48h。
利用PBFI-AM检测细胞内钾离子浓度,利用Fluo-3/AM检测细胞内钙离子浓度。利用western blot检测细胞内NLRP3、细胞上清液中成熟的caspase-1和IL-1β的表达,利用ELISA检测细胞上清液中IL-1β和IL-18的水平。
3.1肾小管上皮细胞P2X4表达与DN肾间质炎症相关
2型糖尿病肾病患者肾小管上皮细胞P2X4和NLRP3表达水平明显升高。P2X4和NLRP3的免疫组化表达评分分别和尿IL-1β、IL-18水平均呈正相关关系。免疫荧光结果显示P2X4的表达分别和NLRP3、IL-1β、IL-18蛋白呈共定位现象。
3.2高糖依赖细胞外ATP激活NLRP3炎性体
高糖刺激下HK-2细胞内NLRP3的表达、细胞上清液中成熟的caspase-1和IL-1p的表达、以及细胞分泌IL-1β、几-18和ATP的水平呈明显剂量和时间依赖性升高。Apyrase消耗掉细胞外ATP,能完全阻断高糖上调NLRP3、成熟的caspase-1、IL-1β和总IL-1p、IL-18的表达。
3.3高糖引起HK-2细胞的ATP-P2X4信号轴活化
高糖刺激导致HK-2细胞内钾离子浓度浓度明显下降,钙离子浓度明显上升。Apyrase能够明显抑制高糖诱导的HK-2细胞内钾离子浓度的降低和钙离子浓度的升高。Suramin、TNP-ATP、5-BDBD均能显著抑制高糖引起细胞内钾离子浓度的降低。TNP-ATP、5-BDBD均能抑制高糖引起细胞内钙离子浓度的升高。
3.4P2X4受体介导高糖激活NLRP3炎性体
Suramin、TNP-ATP以及5-BDBD均能够明显抑制高糖上调NLRP3、成熟的caspase-1、IL-1β和总IL-1β、IL-18的表达。P2X4siRNA转染能够明显抑制的高糖引起的细胞内低钾高钙,以及NLRP3、成熟的caspase-1、IL-1β和总IL-1p、IL-18表达的升高。
ATP-P2X4轴通过介导高糖依赖细胞外ATP激活NLRP3炎性体,调控IL-1家族细胞因子的成熟和分泌,在引发糖尿病肾病肾间质炎症反应中发挥着关键作用。
【关键词】：
【学位授予单位】：第三军医大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2013【分类号】：R692;R587.2【目录】：
List of Abbreviations5-7摘要7-10Abstract10-14Chapter Ⅰ Preface14-16Chapter Ⅱ The Relationship of P2X4 Expression and Renal Interstitia Inflammation in DN16-31 2.1 Introduction16-17 2.2 Materials and Methods17-24 2.3 Results24-29 2.4 Discussion29-31Chapter Ⅲ High Glucose-Induced NLRP3 InflammasomeActivation is Extracellular ATP-Dependent31-50 3.1 Introduction31-33 3.2 Materials and Methods33-42 3.3 Results42-47 3.4 Discussion47-50Chapter Ⅳ High Glucose Causes ATP-P2X4 Signaling Activation50-65 4.1 Introduction50-51 4.2 Materials and Methods51-59 4.3 Results59-63 4.4 Discussion63-65Chapter Ⅴ P2X4 Receptor Mediates NLRP3 Inflammasome Activation Caused by High Glucose65-82 5.1 Introduction65-66 5.2 Materials and Methods66-77 5.3 Results77-81 5.4 Discussion81-82Summary82-83References83-89Review 1 P2X受体及其促炎作用89-108 参考文献97-108Review 2 NLRP3炎性体及其在急慢性肾脏疾病中的作用108-119 参考文献113-119Publications119-120Acknowledgements120
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