治疗药物引起的帕金森综合症病的西药是否会引起神经系统问题？

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2023-12-18 07:15 标签： 药物引起的帕金森综合症
神经内分泌异常在帕金森病患者中很常见，包括褪黑激素分泌障碍、血糖紊乱、胰岛素抵抗、骨代谢异常以及体重变化。这些问题与帕金森病中的多种非运动症状相关，并且可对患者预后造成重要影响。本文对帕金森病患者的神经内分泌异常进行了系统的概述，并提供了一些应对方案的研究进展。昼夜节律异常和睡眠障碍昼夜节律的协调是保持患者身体和精神健康的一个基本要素。昼夜节律的破坏可以造成一系列不良后果，包括代谢和免疫系统紊乱、肿瘤风险上升、肾功能障碍、心血管疾病、认知功能障碍及精神和情绪障碍等。越来越多的证据表明，帕金森病（PD）患者昼夜节律的改变不仅会影响睡眠-觉醒周期调节，同样会对非运动症状造成影响。目前的研究已有关于患者昼夜节律破坏的证据，并且确定了一些昼夜节律活动标志物，包括生物钟基因、褪黑激素、皮质醇，这可能从多种层面反映了昼夜系统的破坏。虽然褪黑激素和光疗法可能会对改善患者的昼夜节律和睡眠问题有一定作用，但仍需要进一步证据来证实。褪黑激素研究显示，与安慰剂相比，使用高剂量褪黑激素（50 mg/天）治疗对总体夜间睡眠时间的改善作用十分有限，两组之间只有10分钟的差异，而低剂量褪黑激素组（5 mg/天）对睡眠的影响更小，只得到了患者主观睡眠质量的改善。另一项研究则显示，3 mg/天的褪黑激素可以让患者主观睡眠质量得到改善，尤其是合并恶梦、夜间大喊大叫以及肢体乱动等行为异常，改善效果比较好。明亮光线疗法目前已有证据证实光疗法可以治疗情绪障碍，据此推测，光疗法有助于恢复患者的昼夜节律。尽管已经有研究报道了光疗法对患者睡眠、情绪和运动功能的改善作用，但相关研究较少，并且评估方案不同，因此难以得出确切的结论，需要使用标准化流程和严格的试验设计进行进一步的研究，以验证这些结果。糖尿病和糖代谢问题患者既往患有2型糖尿病可能是帕金森病的一项危险因素，并且会对患者的病程造成影响，加速疾病进展，加重运动症状和认知功能障碍。具体的病理生理学机制仍然不明确，可能与线粒体功能障碍、神经炎症、氧化应激增加、异常蛋白质聚集和代谢异常相关。针对2型糖尿病和帕金森病共有的病理生理机制进行深入研究，可能会带来更有效的治疗。一项前瞻性观察性研究表明，使用二甲双胍和磺酰脲类降糖药的组合治疗，似乎对糖尿病患者发生帕金森病的风险具有保护作用。噻唑烷二酮类（例如吡格列酮和罗格列酮）则已经在帕金森病动物模型中展现出了神经保护潜能，一项回顾性队列研究显示，与其他抗糖尿病药物相比，用噻唑烷二酮类降糖药物药物治疗的糖尿病患者的帕金森病发生率降低28%。上述研究促成了一项大型、多中心、双盲、安慰剂对照试验，210名患者随机分组至45 mg/d吡格列酮、15 mg/d吡格列酮或安慰剂组，以评估药物对PD患者的潜在影响。然而，研究结果未能显示对PD症状的显著获益，因此作者得出结论，研究所用剂量的吡格列酮不能改变PD的临床进展。不过，艾塞那肽的初步临床结果带来了一些希望。一项小样本的开放标签随机对照试验结果显示，与安慰剂相比，艾塞那肽可以改善PD患者运动和认知相关症状。更大样本的研究目前正在进行中。体重和能量代谢PD患者体重下降是一个一直存在的问题，而接受深部脑刺激（DBS）治疗的PD患者，体重又呈现出过快的增加趋势。这种体重波动并非是PD并发症继发的能量消耗或进食不平衡引起的。相比之下，中枢（主要是下丘脑）和外周的饮食调节机制发生破坏，这可能是PD患者体重波动的原因。对于体重下降和因为DBS出现体重增加的患者，最好的建议是营养治疗。目前只有少数的研究评估了营养干预的疗效，尚无足够证据以提供更为具体的建议。不过当前已经得到公认的是，营养评估应该成为PD患者常规管理的一部分，并且膳食干预可以改善PD相关的体重异常。个体化的饮食管理可以改善PD患者的营养状况和生活质量，同时有助于控制PD患者DBS术后的体重波动。此外，由于左旋多巴和氨基酸之间存在肠吸收竞争作用，目前已有关于注重蛋白质控制的饮食建议，用于使用左旋多巴治疗和运动波动的PD患者，在疾病早期对蛋白质进行干预会有更好的结果。不过目前没有足够的证据支持低蛋白饮食，长此以往可能会诱发体重减轻和营养缺乏。骨质疏松与骨代谢PD患者的骨密度可降低，骨折风险有所上升。除了疾病固有的运动障碍因素可增加跌倒的风险，骨代谢过程本身也遭到了破坏，包括维生素D缺乏和高同型半胱氨酸血症。然而尽管PD相关骨折风险问题很严重，但骨骼健康评估和管理并没有得到足够重视，也没有临床指南针对这一问题提出解决措施。在此介绍一些可能会有帮助的解决方案。骨折风险评估：可以使用双能X线吸收测量法（DEXA）以更准确地评价骨密度。双膦酸盐：除非有证据支持PD患者抗骨质疏松治疗的DEXA阈值不同，否则使用一般人群的标准来对PD患者进行双磷酸盐治疗是合理的。目前已经证实利塞膦酸盐和阿仑膦酸盐（福善美）有助于改善PD患者的骨密度，并降低髋部骨折的发生率。维生素D：应当常规监测PD患者的维生素D水平，如果有所缺乏，则给予替代治疗。维生素D补充和增加日晒均有助于改善维生素D缺乏，同时可以增加PD患者的骨密度，降低髋部骨折风险。非药物治疗：将包括运动在内的非运动治疗与生活方式改变相结合，这种综合疗法应当作为PD患者整体护理的一部分。小结代谢和神经内分泌异常在PD中是很常见的，并且具有重要的临床意义。PD患者神经内分泌异常的病理生理学机制仍需进一步研究。更好地理解这些问题的发病机制，有助于找出准确的生物标志物，从而开发更有效的靶向干预措施和神经保护药物。参考国外文献：De Pablo-Fernández E, et al. Neuroendocrine abnormalities in Parkinson’s disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017;88:176–185. doi:10.1136/jnnp-2016-314601.
老张今年78岁高龄了，患有糖尿病、高血压，平时坚持服药，血糖、血压控制尚好，但前一阵子总感到头晕，有时候左侧手臂麻木，睡眠也不好。去医院做了头颅CT检查，提示有“腔隙性脑梗塞”，医生给他开了盐酸氟桂利嗪，10mg/次，睡前口服，嘱其两个礼拜后过来复诊。老张服用了这个药，感觉效果挺好的，头不晕了，手也不麻木了，而且服药后睡眠特别好，他觉得这个药效果好，也就没有再去找医生复诊，就自己去药店购又买了几盒盐酸氟桂利嗪，一直坚持服用差不多半年多了，现在其他方面都好，就是最近总觉得觉拿东西时右手抖动，尤其精细动作时更明显，开始他并未当回事，可是手抖越来越严重，而且右手也开始出现抖动，严重影响了正常的生活。这下老张意识到事情不对，怀疑自己得了“老年帕金森”，急忙到当地医院神经内科就诊。树欲静而风不止，手抖究竟何缘始？ 医生详细询问病史，用药史，经过仔细查体及系统的辅助检查，认为他的手抖与其长期服用“氟桂利嗪”有关。医生告诉他立即停止服用“氟桂利嗪”，并给予营养神经、改善微循环及对症处理，经过一段时间的治疗，他的手抖现象逐渐消失。至此老张才放下心来，原来是药物导致的手抖，病因不是“老年帕金森综合征”，而是“药源性帕金森综合征”。药源性帕金森综合征的概念我们知道帕金森综合征（PD）又名震颤麻痹，是一种以中脑黑质多巴胺神经元进行性退变为主、多系统受累的缓慢进展的中老年神经系统变性疾病，特指各种原因（脑血管病、中毒、外伤、药物等）造成的以震颤、肌张力增强和运动减少等为主的一组临床症候群。那么顾名思义，药源性“药源性帕金森综合征”就是指与服药相关的“震颤麻痹”。据统计，药源性帕金森综合征的发病率仅次于老年帕金森病及血管性帕金森综合征。药源性帕金森综合征的特点1. 有明确的可疑药物应用史；2. 临床以老年人居多，女性患者比例明显较高（约占62.6%）；3. 其手抖多表现为姿势性震颤，即肢体处于某种姿势时出现震颤，尤其是完成精细动作时更加严重。4. 双侧对称性起病较多见；症状以强直和少动更为多见，也可有其他锥体外系表现，静坐不能，肌张力障碍等。5. 药源性震颤麻痹的症状可随药物增减而波动，停药后好转，继续用药加重。可能药物干扰了中脑黑质纹状体系统多巴胺代谢有关。哪些药物可能导致药源性帕金森综合征？临床上不仅“氟桂利嗪”会引起药源性震颤麻痹，理论上讲，凡是可以阻断突触后多巴胺受体或导致多巴胺耗竭的药物均可诱发帕金森综合征。其机制为：这些药物直接或间接抑制黑质-纹状体多巴胺通路，使抑制性递质多巴胺释放减少，造成兴奋性递质乙酰胆碱相对增多，出现乙酰胆碱兴奋症状。患者表现为肢体震颤、运动障碍、静坐不能、甚至伴有精神抑郁、焦虑等症状。近年来，由于新药的开发与应用逐年增多，药物导致的帕金森综合征发病率呈逐年上升趋势。笔者综合文献报道，总结可能导致药源性帕金森综合征的药物如下：1. 多巴受体拮抗剂1.1 吩噻嗪类抗精神病药物代表药物奋乃静、氟奋乃静，其结构含哌嗪基和含氟元素（三氟丙嗪、三氟拉嗪），容易引起帕金森综合征，约占用药人数的60%；含硫元素，如氯丙嗪、甲硫达嗪，短期小剂量诱发锥体外系反应的作用相对较弱，但长期大剂量应用可诱发帕金森综合征。1.2 噻吨类药物代表药物氟哌噻吨（黛力新），其基本结构与吩噻嗪类相似，其中三氟噻吨诱发帕金森综合征较多见。1.3 丁酰苯类药物代表药物氟哌啶醇，含氟及含哌嗪基的氟哌啶醇、三氟哌多较易引起帕金森综合征，但较吩噻嗪类药物轻。1.4 苯甲酰胺衍生物代表药物舒必利、硫必利、氨磺必利等，该类药物临床作为治疗老年性精神障碍（抑郁和行为异常）及肌张力障碍的常用药，应用较广，因此引起帕金森综合征也较多。2. 胃肠促动力药物代表药物甲氧氯普胺、多潘立酮 、西沙必利等，为外周多巴胺受体阻断药，具有中枢作用，对延髓第四脑室底部极后区催吐化学感受区的多巴胺受体有阻滞作用，因而具有镇吐作用，长期大量应用易诱发帕金森综合征。3. H2受体阻滞剂代表药物西咪替丁亦为外周多巴胺受体阻断药可抑制黑质和黑质-纹状体通路中某些微粒体酶，而使纹状体中的多巴胺含量减少，引起帕金森综合征。4. 降压药4.1 利血平利血平（目前临床上很少单独使用），其药理作用使交感神经末梢囊泡内递质（去甲肾上腺素和多巴胺）耗竭，因此长期应用易诱发帕金森综合征和抑郁症。复方制剂北京降压零号中含有利血平，若选择此类药物作为长期降压药，有引起帕金森综合征的风险。4.2 甲基多巴甲基多巴，其代谢产物作为假性递质争占多巴胺的受体，降低多巴胺的浓度，导致帕金森综合征。5. 钙通道阻滞剂5.1 钙通道非选择性阻滞剂钙通道非选择性阻滞剂：代表药物氟桂利嗪、桂益嗪，扩张对血管平滑肌有扩张作用，改善缺大脑缺血血症状，不影响心率及血压，用于治疗多种神经系统疾病如偏头痛、眩晕症等，临床常用。该药同时对内源性多巴胺具有阻滞作用，在用药数周或数月后可出现帕金森综合征，是我国基层患者药源性帕金森综合征的主要原因。日本报道氟桂利嗪引起帕金森综合征的发生率为20%，有卒中史者为50%（卒中患者尤为慎用）。5.2 钙通道选择性阻滞剂钙通道选择性阻滞剂：维拉帕米、地尔硫卓等，舒张血管降低血压，并具有减慢心率、抗心律失常作用，有报道也可引起帕金森综合征，大剂量或长期应用更易诱发，机理同上。 6. 抗抑郁药6.1 三环类或四环类抗抑郁药三环类或四环类抗抑郁药，代表药物多塞平，阿米替林等，除作用于去甲肾上腺素和5-羟色胺（5-HT）系统外，同时作用于多巴胺系统，因此易诱发帕金森综合征。6.2 SSIR类抗抑郁药SSIR类抗抑郁药，代表药物，帕罗西汀，舍曲林，西酞普兰，文拉法辛等，近年来有报告增加趋势，尤为对有原发性帕金森病的患者合用可能加重症状，抗抑郁或焦虑药能增强中枢5-羟色胺活动,抑制多巴胺功能引起药源性震颤麻痹。7. 抗亨廷顿舞蹈症药物抗亨廷顿舞蹈症药物丁苯那嗪可耗竭多巴胺类物质，有可能对突触后膜多巴胺受体有阻断作用而引起帕金森综合征。8. 抗心律失常药抗心律失常药胺碘酮，可引起静止性震颤和强直，可能与基底节纹状体损伤有关。9. 抗组胺药物以第一代H1受体拮抗剂为主，代表药物异丙嗪（非那根），氯雷他定等，均有导致帕金森综合征的报告，应避免长期或大剂量应用。此类药物为吩噻嗪衍生物，是其导致帕金森综合征的可能原因。10. 抗生素及抗肿瘤药两性霉素B、米诺环素、左氧氟沙星及氟尿嘧啶静注后，少数患者出现帕金森综合征。11. 其他哌替啶、利培酮、曲美他嗪、碳酸锂、丙戊酸、苯妥英钠也有报道可引起帕金森综合征；药源性震颤麻痹的预防和治疗对于药源性震颤麻痹，最好的治疗就是预防。为了避免药源性帕金森综合征的发生，临床用药应注意以下几点：1. 严格把握药物的适应症，避免无指征用药，尽量避免选用容易引起锥体外系副作用的药物，尤其对于年龄>60岁老年患者。2. 短期用药，上述药物避免大剂量，超疗程使用；使用钙通道阻滞剂氟桂利嗪或桂利嗪等药时，疗程不宜过长，剂量宜小，且间歇用药更为合理，用药过程中应密切观察，一旦出现症状应尽早停用。3. 早期识别，慎重用药。临床常有抑郁症患者在抗抑郁药治疗之后出现少动，面具脸，误认为抑郁控制差，持续加量会导致帕金森病症状；老年人有帕金森病、痴呆或震颤家族史的人以及接受多种药物治疗的患者，处方药物时要慎之又慎，用药期间应做好监测，防止药源性症状恶化。4. 预防性用药：使用抗精神病药物通常同时给予抗胆碱能药物，如阿托品、苯海索等，可使药物引起的帕金森综合征减轻或不发生。5. 治疗性用药：由胃肠动力药及钙通道阻滞剂而引起的运动或姿势性震颤，必要时可选用苯海索缓解震颤，但老年人使用容易引起尿潴留。药源性帕金森综合征预后药源性帕金森综合征的发生多与药物剂量有关，少数可能有易感性。绝大部分病人在停止服用药物后数周症状即会减轻，1～4个月可完全消失。但也有长达1年之久才恢复正常的，但据研究，临床上也有一小部分的患者（约10%）停药后症状持续，甚至进行性加重，可能需要药物干预。但尽量避免使用左旋多巴，其可能会使症状恶化，并诱发焦虑和幻觉等症状。最后提醒大家，尤其是老年人，平时用药切勿一成不变、盲目服药，警惕用药不当引起的震颤麻痹如手抖症状，应定期神经专科门诊复诊，适时调整药物治疗。发布于 2021-05-21 21:19

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