Padcev治疗低级别尿路上皮癌是早期的吗?效果如何？

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2023-07-20 06:30 标签： 低级别尿路上皮癌是早期的吗?
尿路上皮癌（UC）是最常见的膀胱癌类型，约占膀胱癌病例的90%以上。其发病率及死亡率均占男性泌尿生殖系统肿瘤的首位，且呈逐年上升的趋势。据弗若斯特沙利文报告，全球新增尿路上皮癌病例于2030年将达到约66.2万例，2025年至2030年复合年增长率为2.5%。长期以来，含铂化疗都是晚期尿路上皮癌患者的一线标准治疗，多数晚期尿路上皮癌患者可以从初始化疗中受益。然而，仍有部分患者由于年龄或肾功能受损、神经病变和心力衰竭等合并症原因，不符合顺铂化疗的条件，导致其可选择的治疗方案十分有限，面临着“无药可医”的治疗困境。值得一提的是，近日，FDA批准了一组抗体药物新组合，可用于治疗不符合顺铂化疗资格的患者，为此类患者群体的治疗带来转机。首款获批治疗不符合顺铂化疗资格患者的PD1与ADC联合疗法：总体缓解率达68%据悉，FDA加速批准了Seagen和AstellasPharma的抗体药物偶联物Padcev和默克的PD-1kingKeytruda的组合，用于治疗不适合以顺铂为基础的化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。这是首款获批治疗该适应症的PD1与ADC联合疗法。Keytruda，是默沙东研发的一种PD-(L)1肿瘤免疫疗法，其作用为限制机体免疫系统攻击黑色素瘤细胞，能够治疗多种肿瘤。Padcev是一种一流的抗体药物结合物(ADC)，专门针对位于细胞表面并在膀胱癌中高度表达的蛋白质Nectin-4。FDA这次批准是基于1b/2期研究EV-103中三个队列的积极结果。EV-103是一项正在进行中的多队列、开放标签、多中心Ib/2期临床试验，评估Padcev+Keytruda方案治疗肌肉浸润性、局部晚期、一线和二线转移性尿路上皮癌的安全性、耐受性和疗效。数据表明，中位随访11.5个月，研究结果继续满足安全性指标，并显示Padcev+Keytruda这种无铂联合用药方案在一线治疗UC方面取得了令人鼓舞的临床疗效：确认的客观缓解率（ORR）为73.3%（n=33/45,95%CI:58.1,85.4）；其中，完全缓解率（CR）为15.6%（n=7/45）、部分缓解率（PR）为57.8%（n=26/45）。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（1.2-12.9个月以上）。在数据分析时，33例缓解患者中有8例继续保持缓解，83.9%患者的缓解持续时间≥6个月、53.7%患者的缓解持续时间≥12个月。中位无进展生存期（PFS）为12.3个月（95%CI:7.98,-）。12个月总生存（OS）率为81.6%（95%CI:62-91.8%）、中位OS尚未达到。经使用该组合进行治疗的患者确认得出：总体缓解率能够达到68%。其中，12%的患者已完全缓解，而55%的患者表示部分缓解。可以说，该药物组合的获批上市，或将改变现有的尿路上皮癌一线治疗方案，为不符合顺铂化疗资格的患者争取新的生机。尿路上皮癌治疗方案亟待更新，国内外各大药企竞相发力，屡获突破除此之外，尽管以顺铂为基础的化疗仍是转移性尿路上皮癌晚期治疗的基石，但仍有部分患者在接受顺铂化疗后，疗效欠佳，或面临一定的复发风险。时至今日，转移性尿路上皮癌患者在接受以顺铂为基础药物的一线化疗失败后，仍缺乏有效的治疗策略。更加有效、安全的新型治疗还需要在探索中前进。所幸，近年来，国内外格外重视顺铂化疗失败后辅助治疗的药物研发。日前，百时美施贵宝公司药物欧狄沃（纳武利尤单抗）静脉注射已获FDA批准，可用于根治性切除术后高复发风险的尿路上皮癌患者的辅助治疗，且无论患者此前是否接受新辅助化疗、淋巴结受累或存在PD-L1表达状态，均可适用。据了解，该款药物能够将疾病复发或死亡风险降低30%。值得一提的是，该款药物辅助治疗尿路上皮癌适应症已于今年年初获我国国家药品监督管理局批准，将为我国相关患者带来更好的预后治疗方案。视线转到我国，面对顺铂化疗失败及无法接受顺铂治疗等存在特殊情况的患者群体，我国各大药企同样正在加速研发，现已取得较大进展。2022年11月5日，荣昌生物制药药物维迪西妥单抗（商品名：爱地希）新适应症获得国家药品监督管理局的上市许可批准，可用于治疗既往接受过含铂化疗且HER2过表达即免疫组化检查结果为2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这一药物是国内首个靶向HER2治疗尿路上皮癌的ADC药物。2021年4月12日，君实生物药物特瑞普利单抗注射液获得国家药品监督管理局的上市许可批准，用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。作为国内首个获批的晚期尿路上皮癌非选择性人群适应症的免疫治疗药物，特瑞普利单抗用药前无需PD-L1IHC表达检测，可惠及更多尿路上皮癌患者。同时，安斯泰来制药集团研发的enfortumabvedotin上市申请已于今年3月获国家药品监督管理局药品审评中心受理，可用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者。据悉，该药物目前已成为全球众多既往接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的二线和三线疗法，如若顺利获批，将给中国患者带来全新的治疗选择。国内外各大药企不断拓宽药物适用的边界，为患者提供了新的治疗选择。相信在未来，会有更多在研药品获批上市，为越来越多的特殊患者带来希望。神经退行性疾病新疗法！武田&Treventis开展阿尔茨海默症临床项目恒瑞医药乙肝新药启动临床！十亿市场推动更多乙肝新药研发、上市邀｜2023中国(厦门)生物药产业大会&上海信销生物药产业经理人买团特应性皮炎治疗新进展！礼来新药最新数据显示皮炎消除率可达90%信销传媒--获取药圈“鲜”事
2023-04-14 20:12
来源:
印塔健康
2023年4月14日，《OncLive》医学在线期刊公布了抗体药物偶联物（ADC）Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）联合帕博利珠单抗（商品名：Keytruda，通用名：pembrolizumab）治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）的I/II期EV-103（KEYNOTE-869）试验的队列A和队列K数据（NCT03288545）。
此前，2023年4月3日，安斯泰来制药集团和Seagen宣布，美国FDA已加速批准Padcev联合帕博利珠单抗用于治疗顺铂不耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者。这是治疗这一患者群体的首个获FDA批准的ADC与PD-1抗体构成的组合疗法。
Padcev是一种首创的ADC药物，靶向在尿路上皮癌中高度表达的一种细胞表面蛋白。该药由靶向连接蛋白-4（Nectin-4）的人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE(monomethyl auristatin E，单甲基奥瑞他汀E，一种微管破坏剂)偶联而成。2019年12月，美FDA已批准Padcev用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。
Nectin-4是一种Nectin和Nectin样家族的细胞粘附分子，在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高，成年后下降，在健康组织中的分布有限。其在多种肿瘤细胞中高表达，比如尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌、胃癌和头颈癌等，主要通过激活PI3K/Akt途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。因此，以Nectin-4为治疗靶点可能成为治疗Nectin-4高表达癌症的有效策略。
商品名：PADCEV
通用名：enfortumab vedotin-ejfv
靶点：Nectin-4
厂家：安斯泰来、Seagen
美国首次获批时间：2019年12月
中国首次获批时间：未获批
规格：20mg、30mg
获批适应症：尿路上皮癌
推荐剂量：每次1.25 mg/kg(最大剂量为125 mg)，在28天周期的第1、8和15天内静脉滴注超过30分钟，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应
储存条件：2℃至8℃冷藏
临床数据
在EV-103试验的剂量递增队列、队列A和队列K中，共有121例患者进行疗效分析。入组患者的中位年龄为71岁；大多数患者为男性（74%）和白人（85%）。ECOG评分为1（45%）或2（15%）。此外，只有不到一半的患者（47%）在基线时糖化血红蛋白（HbA1c）低于5.7%。
基线时，97.5%的患者患有转移性疾病，2.5%的患者患有局部晚期疾病。此外，37%的患者有上呼吸道疾病，84%的患者有内脏转移，其中22%有肝转移。39%的患者为移行细胞癌（TCC）组织学；13%的TCC有鳞状分化，48%的TCC有其他组织学变异。
该试验的主要疗效结局指标包括客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。
在EV-103试验的相关队列中，剂量递增队列+队列A的中位随访时间为44.7个月（范围：0.7-52.4个月），队列K为14.8个月（范围：0.6-26.2个月）。
在剂量递增队列、队列A和队列K（n=121）的合并疗效分析中，结果显示：Padcev联合帕博利珠单抗组合疗法的客观缓解率（ORR）为68%（95%，置信区间：58.7-76.0），完全缓解率（CR）为12%，部分缓解率（PR）为55%。
剂量递增队列+队列A的中位缓解持续时间（DOR）为22.1个月（范围：1.0+至46.3+个月），队列K的DOR尚未达到（范围：1.2至24.1+个月）。
不良反应
在接受Padcev联合帕博利珠单抗组合疗法治疗的患者（≥20%）中，最常见的不良反应包括：血糖升高、天门冬氨酸转氨酶升高、皮疹、血红蛋白降低、肌酐升高、周围神经病变、淋巴细胞减少、疲劳、丙氨酸转氨酶升高、低钠血症和脂肪酶升高。
小结
在不适合使用含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，Padcev联合帕博利珠单抗组合疗法具有显著临床意义的客观缓解率且持久缓解。
参考来源：
https://www.onclive.com
https://www.merck.com
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