遗传病是指由遗传物质发生改变而引起的或者是由致病基因所控制的疾病，常为先天性的，也可后天发病，如先天愚型、多指（趾）、先天性聋哑、血友病等。约50%的遗传病患者在出生时或儿童时期发病，约30%的遗传病儿童寿命不超过5岁。也有的遗传病要经过几年甚至几十年后才能出现明显症状。 遗传病主要可以分为染色体病、单基因病和多基因病。

disorders）是由于各种原因引起的染色体数目和（或）结构异常的疾病。由于染色体上基因众多，加上基因的多效性，因此染色体病常涉及多个器官、系统的形态和功能异常，临床表现多种多样，常表现为综合征，故染色体病是一大类严重的遗传病。染色体畸变严重者在胚胎早期死亡并自然流产，少数染色体畸变者能存活至出生，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统功能障碍。染色体病无有效治疗方法，因此通过染色体病的遗传咨询和产前诊断预防染色体病尤为重要。

常见的染色体疾病：18三体综合征(爱德华氏综合征)、21三体综合征(唐氏综合征)、13三体综合征(Patau综合征)、47XXY综合征(克氏综合征)、45，X综合征(特纳氏综合征）等。

单基因遗传病是指受一对等位基因控制的遗传病，据OMIM数据库（人类孟德尔病数据库）数据，单基因遗传病的病种数量有7000多种，其中约4000多种致病基因和发病机制比较明确。单基因遗传病单个发病率低，但单基因病种类极多，累积起来可达到这个全球出生人口数的1%，所以总体发病率高，且具有先天性、致死致残性的特点。另外，一些单基因遗传病，其本身的发病率就很高，比如马凡综合征、药物性耳聋等。由于染色体异常发生率低且通常能在产前被检测出来， 因此新生儿/儿童发病的通常是单基因遗传病。

单基因遗传病涉及多个学科，临床症状复杂，且由于基因的突变具有多样性，每种突变都可能导致不一样的临床症状，而突变的临床意义也相当复杂，具有高度遗传异质性和临床异质性，故临床诊断困难。而且，许多遗传病都及其罕见，属于罕见病。对于一名医生来说，诊断经验不足，根据症状极易误诊。

多基因遗传病是遗传信息通过两对以上致病基因的累积效应所致的遗传病，其遗传效应较多地受环境因素的影响。与单基因遗传病相比，多基因遗传病不是只由遗传因素决定，而是遗传因素与环境因素共同起作用。

与环境因素相比，遗传因素所起的作用大小叫遗传度，用百分数表示。如精神病中最常见的也是危害人类精神健康最大的疾病——精神分裂症，是多基因遗传病，其遗传度为80%，也就是说精神分裂症的形成中，遗传因素起了很大作用，而环境因素所起的作用则相对较小。多基因遗传病一般有家族性倾向，如精神分裂症患者的近亲中发病率比普通人群高出数倍，与患者血缘关系越近，患病率越高。多基因遗传病的易患性是属于数量性状，它们之间的变异是连续的。

对检测服务公司来说，简单的拥有1-2个产品并不能构筑长久的竞争优势。未来必然是在孕前、产前、新生儿筛查领域拥有多个产品，为医院提供一站式解决方案的公司才能成为该领域的龙头。

1、单基因遗传病携带者筛查

单基因遗传病是指受一对等位基因控制的遗传病，如遗传性耳聋、脊髓性肌肉萎缩症、地中海贫血等，目前被WHO收录的有8000多种，综合发病率高达1/100，远高于我国唐氏综合征的发生率(1/680)，我国每年新增90万例出生缺陷儿，单基因病占到约22.2%。大多数单基因遗传病会致死、致畸或致残，仅5%有相应的治疗药物，但费用昂贵。

单基因遗传病是由单个基因缺陷所导致的疾病。根据世界卫生组织 (WHO) 统计，全世界已知的单基因遗传病有 7000 多种，总体人群发病率约 1%。是导致出生缺陷的重要原因。我国每年新增90万例出生缺陷儿，单基因病占到约22.2%。大多数单基因遗传病会致死、致畸或致残，仅5%有相应的治疗药物，但费用昂贵。

研究发现平均每个正常人携带2.8个隐性遗传病的致病突变，因此即便表型正常的夫妇也可能携带了相同疾病的致病突变。单基因疾病的治疗十分困难，因此预防性筛查成为减少其发病率的重要手段。

单基因病携带者筛查其实已有数十年的发展历史，传统的模式主要针对两方面的疾病。一方面：基于人群，如果已知在特定人群中高发某种遗传病，那么在对疾病诱发基因比较清楚的情况下，可以对育龄夫妇提前进行热点基因筛查，并根据其后代罹患遗传病的风险性，进行针对性的处理。另一方面：基于地域，譬如对东南亚及我国南方一些地区，因地中海贫血高发而进行的血红蛋白检查，以预防和降低后代罹患这种遗传病的风险。

（2）扩展性携带者筛查

随着高通量基因分型与测序技术的发展，扩展性携带者筛查(Expanded carrier screening)应运而生，相较于传统的携带者筛查只针对特定人群进行单一病种逐一检测的方式，扩展性携带者筛查可针对普通育龄人群一次性准确筛查多种疾病，效率更高、成本更低，并能最大程度检出风险夫妇。孕前/产前扩展性携带者筛查属于出生缺陷工作的一级预防，能预防单基因遗传病的首次发生，更有效的降低出生缺陷。

地中海贫血以一种因珠蛋白合成障碍所致的遗传性溶血性疾病，全球约1.67%的人群携带地贫基因。地贫也是我国南方地区最常见、危害最大的遗传病，目前我国约有3000万地贫基因携带者，重型患者1~1.5万人。重型地贫患者在出生后三到六个月发病，需要定期输血和药物治疗，每月治疗费在3000元以上。目前造血干细胞移植是唯一能够根治地贫的方法，平均移植费用需要20-30万元。其中，地中海贫血是可以预防的出生缺陷，地中海贫血基因检测产品能够通过测序和生物信息分析，得出受检者是否携带地贫基因，为疾病防控及治疗提供检测依据。

地中海贫血常见检测方法包括血常规检测、血红蛋白电泳法、胎儿超声、分子诊断等。其中，传统筛查方法血常规检查及血红蛋白电泳具有假阳性率高、漏筛率高等缺点，而胎儿超声法存在无法筛查出重型β地中海贫血和中间型地中海贫血胎儿等缺点，这三种方法均为地中海贫血的初步筛查方法，最后确诊需依赖高特异性、高灵敏度的分子诊断法。

地中海贫血筛查的常见方法学对比

根据地中海贫血筛查指南，孕前夫妇双方应接受血常规检查，呈阳性后进行血红蛋白电泳复筛，再度阳性后进行地中海贫血基因诊断，若双方为不同型携带者或仅一方携带地中海贫血基因，则可正常妊娠，否则需根据孕周的阶段接受对应的介入性产前诊断，以取得胎儿DNA进行分子检测，得出最终确诊结果。

3、辅助生殖遗传学筛查

试管婴儿技术始于1978年，至今已经有36年的历史，在整个发展经历中技术不断在革新与提升，现在已经发展到了第三代试管婴儿(PGD/PGS)技术。PGD、PGS这两种技术都用于第三代试管婴儿胚胎之前植入前检查，目前这两种技术最为成熟的国家是美国，很多家庭也通过第三代美国试管婴儿当上了父母。

PGD和PGS都是第三代试管婴儿技术，PGD指胚胎植入前遗传学诊断，适合有染色体异常和遗传性疾病的夫妻，PGS指胚胎植入前非整倍体筛查，适合反复流产、反复植入失败、严重少弱精等非整倍体发生风险高的夫妻。

PGS是胚胎植入前遗传学筛查(PreimplantationGeneticScreening)，在胚胎植入着床之前，利用PGS对早期胚胎进行染色体数目和结构异常的检测，主要通过检测胚胎的23对染色体结构、数目，通过比对来分析胚胎是否有遗传物质异常。

PGS遗传学筛查是针对胚胎所有染色体的筛查，可以查看染色体的对数是否有缺失、染色体的形态结构是否正常等。染色体在细胞分裂之前才形成，因此PGS会在受精卵形成胚胎(培育第3天)，或形成囊胎(培育第5天)后进行筛查。染色体有问题的胚胎很难自然发育到成熟，一般常见的情况是会在第5、6个月停育流产。即便胚胎能够存活到自然生产，未来生育出来的婴儿也极有可能发生健康问题。比如，智力低下、头小、眼距宽、耳位低、短颈、鼻塌而短、外生殖器发育不良、腭裂、肌张低下或亢进、颠痫、肛门闭锁、发育迟缓、眼裂小、持续性新生儿黄疸及明显的青斑、眼睑下垂、心脏畸形、肾脏畸形、虹膜或视网膜缺损等等。

geneticdiagnosis)，主要用于检查胚胎是否携带有遗传缺陷的基因。在精子卵子结合形成受精卵并发育成胚胎后，在其植入子宫前使用PGD技术进行基因检测，以便使体外授精的试管婴儿避免一些遗传疾病。目前植入前遗传诊断能诊断一些单基因缺陷引发的疾病，比如说地中海贫血症等疾病。这两种技术都可以直接筛除有问题的胚胎，从而淘汰不健康的胚胎、挑选正常的胚胎植入子宫，以期获得正常的妊娠，提高患者的临床妊娠率。

PGS和PGD都是用于筛查胚胎的健康状况，但是最显著的不同是：PGS是一种遗传学筛查，PGD是一种遗传学诊断。

PGD基因诊断可以确定胚胎是否携带可能导致特定疾病的基因突变，基因是单条染色体上的 DNA片段。如果基因发生某种异常，就可能导致儿童罹患特定疾病，例如囊性纤维性病变、地中海贫血症、唐氏综合症、猫叫综合症等。如果已知父母双方为这种疾病的携带者，则其可能将来把这种疾病遗传给下一代。这种检查的进行方式与PGS相同，但是实验室检查的不是染色体，而是特定的基因突变，这种方式目前可以诊断出最多125种隐性疾病，也可以轻松筛查出婴儿性别。

通过PGD还可以判断出哪些胚胎可导致儿童罹患这种疾病，哪些胚胎将成长为正常儿童，哪些胚胎将长大成为基因突变的携带者但不罹患这种疾病。父母可以根据自身情况选择将哪些胚胎进行移植、将哪些胚胎进行冷藏处理。

染色体疾病是由于染色体数目或结构异常所引起的一类异常，目前尚无有效治疗方法，唯一有效的措施是通过产前筛查与诊断的方式来避免严重染色体异常患儿的出生。从病种来看，唐氏综合征的发病率随孕妇的年龄增加而升高，35岁及以上的孕妇生育唐氏儿的风险显著上升；而染色体缺失/重复综合征发病率与孕妇年龄无关,任何年龄孕妇都可能出生患儿。整体来看，为降低出生缺陷，产前筛查有必要进行全面推广。

活产婴儿唐氏综合征发病率

胎儿染色体非整倍体常见异常疾病发生率

针对胎儿的染色体异常检查，无创产前基因检测(NIFTY)可通过采集5ml孕妇外周血，提取胎儿游离DNA，采用新一代高通量测序技术，结合生物信息分析,得出胎儿患染色体异常的风险,可用于检测常见的21三体、18三体、13三体。

NIPT相比传统产前筛查与诊断技术优势明显。传统产前筛查的方法是在孕早期、孕中期通过“血清学检查+超声检查”来检测，检测的成本较低、但假阳性率较高，检出的高危孕妇需进一步进行羊水/绒毛膜/脐静脉等有创穿刺进行核型确认，后者的筛检准确性高，但存在0.5%-1%的流产率，主要作为最后的确诊性手段。相比较而言，NIPT在孕12周即可检测，仅需5ml静脉血避免了穿刺流产的风险，且整体检出率超过了99%，是安全有效的产前筛查手段。

常见产前筛查与诊断技术

2、染色体拷贝数变异（CNV）

遗传检查通常分为染色体水平和基因水平检测。同样，临床绒毛取样、羊水或脐带血穿刺实际上是指获取胎儿样本的手段，而不是检测方法。获取胎儿样本后，根据不同的临床指征选择相应的检测方法，如染色体培养核型分析、染色体拷贝数检测、基因检测等。其中，核型分析和染色体拷贝数(CNV)检测是目前临床上最常用的染色体水平检测方法。

染色体CNV检测也可以称为“染色体微缺失和微缺失和微缺失检测”。例如，“核型检查”可以理解为我们只能看到远处建筑物的外观、高度、高度和厚度。CNV检测相当于用“华为P30 pro”看大楼。

“核型检测”和“CNV检测”

“核型检测”和“CNV检测模式”

目前，染色体CNV或微缺失检测通常有两种方法:一种通常称为“芯片”，另一种通常称为“测序”。事实上，确切名称是 [染色体微阵列分析(CMA)，检测是基于芯片平台]；一个是[拷贝数变异测序(CNV-SEQ)，检测是基于高通量测序平台] 。这两种方法的专家指南已经发表，但需要特别强调的是，这两种技术都用于检测染色体水平，与基因无关。2019年，《低深度全基因组测序技术在产前诊断中的应用专家共识》指出CNV-seq可以作为一线产前诊断技术对可能存在胎儿染色体异常的孕妇进行产前诊断。

二胎政策放开后，高龄孕妇的产前诊断需求日益增长。CNV-seq技术高通量、低成本的特点，可以解决现阶段产前诊断服务供给严重不足的矛盾。在低比例嵌合体的有效检测方面，现行产前诊断技术（核型分析和芯片检测）存在不足。

首先，核型分析需要细胞培养，而在培养过程中，如果发生染色体畸变细胞的增殖速度落后于正常细胞，则检测结果可能会漏掉低比例嵌合体。

其次，染色体微阵列分析（CMA）虽然无需细胞培养，但受限于荧光信号强度波动以及背景噪音的影响，并不能准确分析＜30%的嵌合体。

最后，CNV-seq技术无需细胞培养，测序完成后，通过计数每条染色体拷贝数的细微改变，来精确判断嵌合体比例，故CNV-seq可以实现对低比例嵌合体更好的检测，可为临床医生提供更为准确可靠的产前诊断结果。

与此同时，CNV-seq亦存在一定的局限性，如无法检测异倍体和杂合性缺失（含UPD），但通过联合STR可实现对异倍体和部分杂合性缺失的分析。此外，CNV-seq无法检测单基因病，WES技术可对单基因疾病进行分析。

耳聋是常见的致残性疾病，会严重影响言语、认知和智力发育，给家庭和社会带来沉重负担。根据中国残疾人联合会2019年资料，我国有听力障碍的残疾

人2780万，其中0-6岁的听力残疾儿童约13.7万，每年新生听障儿童2-3万。

先天性耳聋在新生儿期的发病率为1%o~1.86‰%。耳聋是由遗传因素和/或环境因素共同导致。在我国听力残疾人群中,约有60%是因为遗传基因缺陷引发耳聋，

大量迟发型听力下降患者是由自身基因缺陷致聋或者由基因缺陷和多态性等原

因造成对致聋环境因素敏感而致病;有20%是因为环境因素致聋，包括致聋性药物、感染、噪音污染等。

截止2014年5月，全世界学者共定位克隆了84个非综合征耳聋基因，46个综合征耳聋基因。考虑到经济成本和可操作性，针对全部新生儿进行的普遍基

因筛查策略需要选择人群中最高发的基因突变进行筛查。我国解放军总医院聋

病分子诊断中心从2003年起在我国28个省市开展的大规模耳聋分子流行病学

调查显示我国遗传性耳聋常见的致聋基因主要是GJB2、SLC26A4、12SrRNA

及GJB3。2019年3月颁布的《遗传性耳聋基因变异筛查技术专家共识》也指 出至少对这4个基因9个突变位点进行检测。目前多数厂家或科研机构等针对

这4个基因开发布局相关产品。

中国人常见的4个耳聋基因9个突变位点

目前国内应用较为广泛的耳聋基因检测方法分别有PCR+导流杂交法、PCR-反向点杂交法、微阵列芯片法、荧光PCR法、多色探针熔解曲线分析法、飞行质谱法和基因测序法等。这些方法基本上都以分子诊断的主流技术如PCR技术、分子杂交技术、基因芯片技术和基因测序技术为基础，充分发挥分子诊断特有优势，至今已有120余个耳聋基因被克隆或鉴定。随着分子诊断技术的发展尤其是基因芯片和基因测序的密集研发，耳聋基因高通量检测甚至全面检测成为

耳聋基因检测不仅应用在新生儿筛查中，还可以应用于产前筛查/产前诊断及高危人群筛查。对孕前或孕期夫妇进行耳聋基因检测，可避免聋儿的出生;对新生儿进行耳聋基因筛查，早诊断、早治疗可有效干预聋哑的发生。

2、新生儿遗传代谢病检测

遗传代谢病是因维持机体正常代谢所必需的某些由多肽和(或）蛋白组成的酶、受体、载体及膜泵生物合成发生遗传缺陷，即编码这类多肽(蛋白)的基因发生突变而导致的疾病。新生儿遗传代谢病筛查旨在早诊断早治疗，避免痴呆儿、缺陷儿等不幸发生。

国内遗传代谢病享受补助的包括新生儿苯丙酮尿症(PKU)、先天性甲状腺功能减低症(CH),南方部分地区涉及先天性肾上腺皮质增生症(CAH)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(G-6-PD)等。其他40余项检查均为自费项目，可根据家族遗传病历史选择检查。

传统新生儿遗传代谢病筛查多采用免疫方法学检测，一次仅可检测一种疾病项目，目前各地多采用的模式是在政府补贴项目基础上再根据家族遗传病史自选加项。目前国内遗传病筛查涉及40多项，考虑到决策的父母对家族病史并不甚了解的情况，如需做40多次检测，综合费用将高至500-1500元/人次。质谱检测无需按疾病单病种检测，仅需一个样本即可完成对多个检测项目的筛查。目前各地市场仍处发展初期，检测项目有所差别，费用在200-500元/人次区间。短期相对于3-4项疾病的简单传统筛查，费用仍相对较高。但未来随着新生儿筛查检测项目的增多，操作和成本优势将越来越明显。

传统新生儿代谢遗传病筛查

3、全外（wes）和全基因组（WGS）

对于科学上已经明确的致病性基因组变异的检测，高通量测序技术已经开始应用于出生缺陷三级预防的各个阶段。我们单位称之为“五前”，包括婚前、孕前、辅助生殖中的植入前、产前、新生儿与学龄前阶段（指代儿童期）。

其中，关注较多、争议也较多的当属新生儿基因组测序。目前DNA检测尚不是新生儿筛查的常规手段，但我们也看到基于NGS的基因组测序已经成功用于重症新生儿疾病诊断。目前我国学者也开始了这方面的探索性，相信其数据将为临床决策提供依据。

对于儿童遗传病，近年来全基因组测序（WGS）和全外显子组测序（WES）已经开始广泛应用于疑似遗传性疾病。2018年美国的一项荟萃分析包含了2万余名儿童。研究显示，对于疑似遗传病，WGS与WES的诊断率均显著高于染色体微阵列（美国用于某些遗传病患儿的一线诊断方法）。该文通讯作者是一位著名儿科专家，其认为与染色体微阵列相比，基因组测序更应该作为儿童遗传疾病的一线诊断工具9。由于大部分罕见病都影响儿童，国外有学者提出了儿科基因组学（Paediatricgenomics）这一概念。这一新领域主要探索如何将NGS特别是WGS与WES纳入科研与临床工作。

WES技术：提取所有的外显子区域，因为外显子是主要控制蛋白质合成的区域，而人体又是由蛋白质合成的，所以可以说外显子是DNA当中最具有遗传价值的区域，同时由于外显子只占一个人全部位点的1%，所以可以有效控制检测成本，同时提高检测的深度（影响准确性）。同时目前主要的学术研究成果都集中在外显子区域，所以WES检测出来的数据也足够用于后续的更新，有新的研究结果直接用数据分析就可以了，不需要重新检测。

WES是一种基于NGS测序平台的一种检测方案，NGS是高通量测序，也称为是二代测序，如图：

是将人类基因按照不同的检测方法进行测序，测序后再进行分析的一种技术，所以，NGS是技术本身，NGS实际上是一种捕获测序，捕获可以理解为一种抓取，看你想要做多少基因，所以基于NGS的测序平台的捕获测序原理，就衍生出常见的三类情况也就是方案：Panel、全外显子（WES）、全基因组（WGS），如图：

全外显子就是一种针对人类全部基因的全部外显子进行检测的一种方法，适用于对于一些遗传病难以判断的复杂遗传病的诊断，临床上对于一些怀疑是遗传因素，临床表型具有遗传异质性的都会选择全外显子检测方案。之所以选择WES，是由于外显子虽然仅占人类基因组的1-2%，但是在外显子上包含了85%的致病变异，所以WES是一种相对比较简便，快速的诊断方案。故此在临床得以应用。

WGS技术：提取所有的位点，因为除外显子以外的区域，占所有位点的99%，存在大量重复片段和无意义片段，当前科研水平认为是“垃圾”位点，相关论文成果的产出也十分有限，所以WGS技术中可读的内容几乎与WES技术检测的内容相同，但是因为成本浪费在大量“无用”的位点，所以测序深度很难保证，某些几千元价位的WGS基因检测，平均深度只有30X，具体到我们需要分析的位点上，测序深度可能就只有个位数了，数据基本上不具有参考价值。

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