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来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2022-07-11 06:37 标签： 乙肝245有必要查dna定量吗

编著评：近视－21世纪的公共卫生问题

【关键词】近视；近视进展；临床指南；定义；干预；负担；屈光不正；患病率；近视黄斑变性

目前世界各地区青少年近视患者日益增加，尤其是东亚和东南亚各国更为明显，因此已故的布里恩·霍尔登教授提出了组建国际近视研究院(International Myopia Institute，IMI)的构想。布里恩·霍尔登视光研究所在悉尼组建，长期以来，霍尔登教授认为必须评估和解决近视和近视相关视觉风险、临床医生对近视进行最佳管理的方法以及促进近视相关研究等问题。如果想改变近视发生和进展的现状，必须把近视防控作为一个公共卫生问题，而且须有相关的眼科从业人员和研究人员的通力合作。在IMI的主持下，来自不同亚专业、与近视研究相关的专家共同协作，目的在于眼科工作者、政府、政策制定者、教育工作者和公众更易于理解和接受他们所做的最新研究工作。2015年，世界卫生组织(World Institute)首次召开了近视相关的全球科学会议，来自不同近视研究相关领域的专家组建了IMI，并分为多个亚专业小组，以解决近视相关的公共卫生问题，包括近视相关并发症，如青光眼、视网膜脱离和近视性黄斑变性的风险、近视分类、近视及其并发症的预防以及治疗依据。预计到2050年近视将会对全球50%的人口产生影响，人们担心近视可能会成为全球最常见的不可逆致盲原因。成立IMI的目的是将各亚专业的近视相关研究人员组织在一起，以共同合作。

Science(IOVS)杂志上组办了特刊，发布一系列白皮书对近视进行了定义和分类，探讨近视的干预方法和临床试验方法，制定了相关治疗设备、行业准则和伦理考量、临床管理指南以及正视化和近视实验模型的建立、近视遗传学研究方案等，这些文献全面总结了目前相关领域的知识，并预测了未来的发展趋势，为进一步的研究工作奠定了基础，同时在不同相关亚专业人士间也起到了统一认识、弥补各亚专业间的不足的作用。近视白皮书中倡议，IMI的相关工作由厄尔·史密斯和詹姆斯·沃尔夫松主持，由莫妮卡·容所推进。相信IMI未来的工作将会促成学科间的合作，促进近视临床指南的制定，推进科学界和社会公众之间的相互沟通，最终成为政府、卫生行政部门和监管机构层面上深层次的专业支持平台。

致谢　国际近视研究院、布里恩·霍尔登视光研究所、卡尔蔡司公司、库铂视光公司、依视路公司、爱尔康公司、Vision Impact研究院

国际近视研究院－近视防控报告概述和介绍

1　过去的近视防控指南

尽管几个世纪以来眼科专业人士一直就如何延缓近视进展的问题提出了相关建议，但于2002年才首次发表了基于循证医学的综述，该综述仅采用了10项RCT就得出了不建议使用双焦眼镜和软性角膜接触镜来减缓儿童近视进展的方法，也不建议常规使用阿托品滴眼液的结论[]。目前已发表了关于近视防控的同行评议文章170多篇，这使得临床医生难以跟上最新研究的进度和信息，对最佳的视光管理方法产生困惑。目前尚无专业机构发布过关于近视治疗的指导性文件(相对于矫正屈光不正)。尽管临床工作中全球的眼科从业者对近视发病人数的不断上升感到担忧，尤其是在亚洲，并且在防控近视方面有较大的工作量，但大多数眼科从业者仍然为近视程度逐渐加重的患者开具单光眼镜和隐形眼镜的处方[]。因此有必要基于动物模型研究和遗传学研究证据制定循证干预策略，就近视的定义达成共识，并进行设计严谨、符合伦理要求的临床试验加以验证。IMI的报告代表了该领域超过85名多学科专家的工作，他们开始批判性地回顾、综合和总结迄今为止的研究证据[表1　IMI报告的小组委员会成员(略)]，并为临床实践和未来的研究提供基础。

2　IMI报告的产生流程

IMI的建立是WHO全球近视科学会议的成果，该会议于2015年在澳大利亚悉尼的布莱恩·霍尔登视力研究所举行，对近视的关键问题进行界定是IMI的一部分工作内容。IMI的专家们在2015年11月讨论产生了两个白皮书：一个是近视干预方面(光学、药物、和行为/环境)，另一个是关于近视的定义和分类(高度近视、病理性近视和近视性黄斑变性)。2015年11月，在拉斯维加斯举行的美国眼科学会(American Logan通过泪膜及眼表学会所提供的方法，由该领域的权威专家组建一个指导委员会，基于循证医学证据形成全球近视防控共识。这两个小组同在2016年5月于西雅图举行的视觉和眼科研究协会年会上(the Association for Research in Vision and Ophthalmology，ARVO)达成共识，Earl Smith和James Wolffsohn担任IMI首任主席，来自布莱恩霍尔登视觉研究所的莫妮卡·容负责常务工作。2017年3月将原始的两份白皮书合并成新的近视白皮书，并且拟定了主席人选。

在产生这一系列的报告的过程中，IMI与历届和现届国际近视会议(the International Myopia Conference，IMC)的组办方保持密切合作。IMC是自1964年以来一直存在的国际组织，现在每两年举行一次会议[表2　历届国际近视会议(略)])，致力于促进近视的基础研究，通过转化基础研究成果和临床近视研究而进行更广泛的多学科合作。

参加会议的人员可反映出近视相关工作者从业的多样性，包括研究人员、学者、从业人员、决策者、行业代表和学生。虽然IMC始于50多年前，然而，正是由于Sek Jin Chew与Josh Wallman的合作才重新恢复了1990年的这届会议。每次会议的代理组织和组织委员会都不一样，确保了其在多层次上的多样性。Chew和Wallman重建了IMC，并恢复了1990年的组织委员会，承袭原近视国际研究基金会(Myopia International Research Foundation)赞助的会议编号。

IMI和IMC认定的该领域的专家受到邀请，选取某一份报告并发表意见。会议采纳包容的态度，同时对任何一个研究小组的参与人数进行管理，以确保代表性。小组主席之间的意见分歧以独立的专家意见的形式记录在报告中，IMI指导委员会和小组主席们于2017年5月在巴尔的摩的ARVO会议上讨论，由指导委员会制定这些报告的具体目标、任务以及战略目标，并就主题、利益冲突政策、主席与委员达成一致。主席们[表3(略)]出席了2017年9月在英国伯明翰举行的国际近视特别会议，报告委员数量，在更广泛的关注和反馈的基础上扩大委员会规模。各分会还开会确定其文件的大纲，会议结束后即分配工作量。这次会议后不久就达成了一项协议，在IOVS特刊上发表所有的报告。

由各委员会的汇总后的报告草稿在2018年初形成，并根据委员的工作贡献确定作者资格。将报告草稿分发给分委会，以确保所有议题都能得到充分知晓。报告草稿于2018年3月分发于IMI委员会的所有88名成员(来自17个国家)，并于7月前进行审查。在2018年5月的ARVO会议上，IMI指导委员会收到了各委员会主席的报告，审稿人意见由报告主席收集并进行常规的同行评审，确保所有观点都得到审核。因产业界领域的专家富有经验，因此也纳入报告委员会中，但由于评审采用盲法，故避免了利益冲突。国际近视报告的出版费用由赞助商承担，每个报告指定协调人[表3(略)]负责，确保审稿人的意见得到充分考虑，报告之间的重复部分通过适当的交叉引用得以简化，报告格式尽可能统一。

协调人在2018年8月举行了一次会议，随后通过电子邮件进行沟通，来解决遇到的所有问题。但是，即使从不同角度(例如制定临床试验方案同临床指南相比)进行处理，仍然有部分重复的内容。鉴于高度近视并发症的循证风险以及已证明的治疗方法的有效性和可行性(与由治疗方式引起的并发症的风险相比)，故推进近视防控的伦理审核成为当务之急。这些报告促进了治疗方与患者及其父母/监护人的意愿及治疗的风险与收益比进行公开沟通，以便对治疗方法充分知情，最终做出多方综合决定。这份综合报告于2018年10月在IOVS上发表。

3.1　屈光状况的发展

人类从出生后眼球持续生长，屈光状态逐渐向正视眼转变。新生儿在出生后的前6个月屈光状态呈低度远视，睫状肌麻痹后屈光度平均值约为＋2.00 D(±SD 2.75 D)，呈正态分布[,,,]。出生后6至12个月正视化程度增加，远视度逐渐减少，随着眼的发育成熟，新生儿屈光不正的正态分布图出现尖峰状分布[]。随着年龄的增长，远视度缓慢降低，5～7岁时大多数儿童处于低度远视状态(0至＋2.00 D)[,,,]。在较低或中等受教育水平的人群中，青少年和成人阶段可能会维持于这种状态[]，但一些人则会形成近视，并且可能会进展一段时间，其机制尚未阐明。

6岁以下儿童近视患病率较低[,,,,,,,,]。然而，在东亚地区和新加坡，年轻人群的近视普遍性给我们敲响了警钟，多数研究表明，6岁以下儿童群的近视率低于5%[,,,,,,]，某些人群中6岁以下儿童患有近视者超过5%，尽管如此患病率也很少超过10%者[,,]。最近的研究发现，这个年龄组的近视发病率正在增加。Fan等[]报道了香港学龄前儿童近视的患病率[年龄3～6岁，平均(4.6±0.9)岁]，发现在10年中近视患病率由2.3%增加到6.3%。

6岁左右儿童是近视形成的高危人群，该年龄人群近视的发病率急剧增加[]，先前的研究认为与小学教育有关，即学习强度与近视发病之间相关联[,,]。在中国，7～15岁人群的近视年发病率相当稳定，18岁时80%的城市汉族人口罹患近视，且与地域无关[,,,]。新加坡、香港、台湾、韩国和日本近视的发病模式与中国相似，新加坡、台湾和香港年轻人的发病率可能会更高[,,,,,,,,]。Rudnicka等[]的一项系统评述和Meta分析报告表明，过去10年东亚地区近视患病率增加了23%。

在西方社会和上述国家以外的地区，儿童近视的发病率及患病率要低得多[]。英国一项研究中发现，大多数近视发病是16岁或以后[]。Rudnicka等[]的Meta分析结果显示，东亚和白人儿童间近视患病率有显著性差异()。对不同种族人群进行Meta分析，发现南亚人、定居于非洲的黑人、西班牙裔人近视发生率低于西方白种人，东南亚人、非定居于非洲的黑人、中东/北非人、夏威夷原住民以及美国印第安人的近视患病率高于西方白种人，但仍远低于东亚人。

2005年东亚和白人儿童及青少年近视发生率比较[]

2005年东亚和白人儿童及青少年近视发生率比较[]

对国际近视研究协会的近视定义和分类报告进行了回顾，其中提及近视发病的预测模型可能是有效的，至少在一定程度上反映了近视发生及发展的过程[]。由于儿童的屈光不正类型主要是低度远视，而近视的共识诊断标准是0.50 D，因此，对于那些必然会发展成近视的人来说，显然有一个屈光发展的过渡阶段[]，与那些看上去为正视状态但轻微丧失远视的人相比较，这些人近视的发生较突然[,,]。眼轴增长可导致患者转变为近视或加速近视的发生，可能提前4年，这种结果在不同种族间无明显差异[]。因此，Zadnik等[]和Zhang等[]提出的具有高度预测性的模型很可能是基于监测屈光不正度数和过渡阶段的视光生物学统计而得出的，与在同龄正视眼人群所的结果不同。

基于人群近视性屈光不正进展的研究往往缺乏近视的发生和流行病学资料。然而，深入了解近视发病和进展的机制、危险因素以及不同的变化程度是很重要的，本报告对这两种现象分别加以考察。在这些相关的研究中，纵向研究是最佳设计类型，但由于病源太多，因此并不常用。将近视的平均屈光不正按年龄进行分层研究时，横断面研究设计更有价值。

Donovan及其同事[]对亚裔或欧洲裔儿童的近视进展率进行Meta分析，这些儿童世居于城市并采用了普通单光镜进行视力校正。该分析纳入了20项研究、14项干预试验和6项纵向观察研究数据，表明现有的近视进展率随着年龄的增长而下降。例如，Donovan等[]研究所提供的方程中亚洲儿童近视的进展率从7岁时的－1.12

Donovan等[]提出近视进展率的增加主要来自干预试验的对照组，这可能不能代表总体，因为参加这类试验的父母可能是担心他们的孩子近视的发展速度比同龄人快，以人群为基础和以学校为基础的研究报告倾向于进展较为缓慢。在中国农村地区收集的基线资料[1998年共有平均年龄为9.8岁的4 662例儿童近视(≤－0.5 D)]显示在28.5个月中进展了－0.84 D，年均近视进展率为－0.35 D[]，与Donovan等[]的Meta分析比较不同，可能与后者研究的时机和调查地区为农村有关。

一项关于中国香港7 500名的近视儿童研究显示，5～16岁(平均9.3岁)患者平均年近视进展率为0.63 D[]。Chua等[]以近视发病年龄进行分层对928名从7到11岁、新加坡混合种族的近视儿童的屈光不正的年度变化进行研究，发现各年龄组间的平均近视进展率一致，且稍低于Donovan等[]的报道()。

中国重庆市永川区进行了一项大规模人群调查对2006～2007年6～15岁的近视儿童(≤－0.50 D)进行观察，平均随访5.2年，发现随访期间儿童平均近视进展了－3.56 D(平均－0.68 D/年)[]，接近Donovan等的报道[]，然而，这并非是直接比较的结果。Kim等[]回顾性分析了221例3～9岁的韩国近视儿童11.2年的研究结果，虽然这是一项基于医院的研究样本而不一定能代表总体，但显示13岁儿童的近视进展率约达－0.50 D/年，进展速度令人惊讶。Hsu等[]对台湾3 256名近视的儿童进行了回顾性队列分析，随访1年后发现近视平均进展了仅－0.42 D，远低于Donovan等[]的预测，其中的一部分儿童接受了睫状肌麻痹剂的治疗以减缓近视进展，所有儿童都接受了眼保健教育计划，或许可以解释近视进展率较低的原因。最近，Wu等[]在台湾以学校为基础的、包含89名6岁和7岁儿童的研究对照人群中发现近视进展为－0.79 D/年，也低于Donovan等[]的预测，但值得注意的是，接受近视治疗的样本人群未纳入研究。

可能影响近视进展的因素从百分位进展曲线中可见。Chen等[]根据一项广州以人群为基础的儿童屈光不正横断面研究数据构建了参考特定年龄的百分位数曲线，可见7～12岁的近视者中近视进展仅为－0.5～－0.6 D/年，各个年龄段相对稳定，该研究的近视进展率也低于Donovan等[]的结果，特别是年龄较小者。存在这些差异的意义及机制尚不清楚。Tideman等[]也得出了随着年龄增长眼轴变化的百分位曲线，这些曲线的对应函数关系与屈光不正曲线对应的函数关系比较还有待验证。

根据上述文献综述，与更大年龄段的儿童(例如>10岁的儿童近视进展速度为－0.35 D～－0.75 D/年)相比，年龄小的儿童近视进展率更高(例如，6～9岁的儿童近视进展速度为－0.50～－1.00 D/年)。

从业人员的主要道德挑战是准确识别那些有高度近视风险或者至少是那些近视进展速度特别快的人群，但相关研究分析很少。Chua等[]的突破性研究结果可能最全面，他们对新加坡儿童的研究发现，近视发病年龄是高度近视的最强预测因子。正如所预料的那样，近视进展的持续时间对预测高度近视也很重要，11岁就患有高度近视的儿童中约87%者在7岁或更小时就罹患近视，或有4年及以上的近视进展时间。其他国家(丹麦、阿根廷、英国)的研究报告与这一观察结果相接近[,,]。然而，与Chua及其同事的结果[]相反，Williams等[]发现发病年龄因素对近视严重程度的影响比重仅约15%。

3.5　成人近视的发生和发展

英国的一项研究认为，虽然近视发病过程经历了青少年阶段并引起了临床关注，但大多数近视是晚发性患者(16岁或以上)[]，而且与环境因素有一定关联[]，从伦理学考量的角度，相对于晚发性近视眼者，眼保健从业者对幼年就发生近视和可能进展为威胁视力的病理性近视人群的风险更为关注，普遍认为近视在青少年后期趋于稳定[]。当然，大多数近视患者的年进展量会随着时间而减缓，许多十几岁就近视者会在20岁之前稳定下来。然而，有些患者的近视会持续进展[,,]，这些患者包括那些高强度近距离工作者，特别是学生，以及那些已罹患高度近视者。持续进展的近视患者应经常进行屈光状态监测和治疗。高度近视在成年期持续进展，是高度近视相关性病理改变的高风险人群。

3.6　遗传和环境风险

目前已确定了近视发病的危险因素并纳入多个多变量模型，但据我们所知，这些模型除采用了屈光度指标或生物测量的信息外，尚未提供良好预测价值的综合临床模型。McMonnies[]对近视发病和发展的危险因素进行综述，列出了相关的综合影响因素以及它们如何影响个别患者的预后和治疗方案，但也指出，由于缺乏关于近视风险的临床数据，削弱了对个体进行预后和采用临床干预决策的信心。

3.6.1　近视发生相关因素

3.6.1.1　遗传和个体特征

遗传资料可用于人群中由遗传原因导致的表型特征的变异比例评估，更多的细节问题见《国际近视研究院－近视遗传报告》附件[]。近视遗传概率为0.11～0.98，高概率值发现于一个高度特定的群体，为芬兰28～29岁的女性双胞胎[,]。一项Meta分析显示屈光不正的遗传概率为0.71，表明大部分影响因素来自遗传而不是环境[]。一项全基因组关联研究(GWAS)鉴定了150多个与近视相关的基因位点，发现了屈光不正性状的遗传复杂性，研究之间具有良好的相关性[]。然而，识别的基因位点解释了极小百分比的屈光不正变异[]，如采用遗传风险评分(genetic risk score，GRS)法估计这些基因位点仅能分别对7岁和15岁时屈光不正差异的0.6%和2.3%进行解释。双胞胎研究和遗传风险评分研究之间的差异称为"遗传性缺失"或"遗传差异"，其他表型和疾病的特征众所周知[]。

关于近视进展的先天因素或后天因素影响更大仍存在争论，但基因－环境相互作用在表型表达中的重要作用正得到认知。Fan等[]对儿童屈光进展的队列研究中发现近距离工作或户外活动的时间与39个先前确认的GWAS基因位点之间存在相互作用，有5个基因变异位点与近距离工作表现出明显的相互作用，而变异位点和遗传风险评分效应都没有随户外活动时间的变化而改变。

除基因检测外，最有用的预测遗传风险的临床指标是父母近视史，相关的研究文献最早出现在Goss和jackson的综述中[]，此后很多研究表明父母近视近视发生之间存在显著的关联，最近的meta分析根据近视父母的数量和对偏倚和缺失数据的矫正计算出的优势比(odds ratios，ORs)为1.44～2.96(父母有近视子女与无近视子女相比较)[]，一些最近的研究也证实了二者的关联性[,,,,,,]。家长近视与其他危险因素存在相互作用。

一项对1 770名中国初一年级学生的研究中发现，与阅读距离大于20 cm、父母无近视的学生相比，阅读距离较近、父母皆近视的学生近视发病概率提高26倍[,]，且父母近视与某些眼部特征有关，特别是眼轴长度[,]。

在对家长近视作为风险因素进行性考量时还有其他需要进一步考虑的问题。表型变异的叠加遗传效应在年轻的家庭中较小，反映了环境影响有增加的趋势[]。一个孩子拥有两个近视的父母而变成近视眼的概率，与一个近视的孩子拥有两个近视的父母的概率不同，这在一定程度上源于近视患病率的持续增加，意味着近视的孩子辈比近视的父母辈更多[]。用近视父母的数量进行估算可靠性比较粗略，家庭成员对近视程度的认知程度可能对近视进展的预测更可行的因素[,]。因此用近视父母数量来预测儿童近视状况的敏感度较低[,]。

Rudnicka等[]研究还发现，白人和东亚人9岁左右时近视患病率存在性别差异，18岁时白人女性近视患病率为白人男性的2倍(95% CI：1.4－2.9)，东亚女性近视患病率为东亚男性的2.3倍(95%CI：2.0－2.6)。之后的其他研究也证实了女性近视患病率更高的倾向[,,]，这种影响在多大程度上来自于环境还是遗传有待进一步确定。

Ramamurthy及其同事[]对近视的环境危险因素进行回顾性分析，影响近视进展的两个关键环境因素是户外活动时间和近距离工作时间，户外活动防治近视进展的机制尚未阐明。动物研究的证据表明，亮度或色度水平可能是防治近视进展的关键因素。Flitcroft[]和Ngo等[]的研究结论相反，认为可能与高强度光照相关的屈光场是通过户外活动时间防止近视进展的关键。Xiong等[]回顾了多项研究结果，认为户外活动时间与近视发病明显相关，然而，户外活动时间是近视进展的原因还是结果，应开展前瞻性随机对照临床研究进行验证。户外活动是预防或延迟近视进展的干预措施，因此，在《国际近视研究院控制近视发生和发展的干预措施报告》附件中详细描述了这一发生近视的危险因素[]。

尽管有迹象表明近距离工作与近视可能没有直接联系，但最近的证据表明两者之间存在关联[]。近距离工作是依据许多不同的工作类型和不同的研究方式进行定义的，例如教育水平、连续学习的持续时间、读书消遣时间、每周阅读的图书量、阅读和近距离工作时间、室内学习时间、较近的工作距离、极近的阅读距离、近距离工作的时间长度、字体大小和观看视屏行为，很难量化。尽管如此，Huang等[]在一项系统综述和一篇meta分析中提出，近距离活动时间越多，患近视的概率就越高，每周近距离工作时间每增加1 D，近视概率就增加2%。这个meta分析中未纳入的、随后发表的多篇文献也证实近距离工作的某些指标与近视的发生和进展之间存在关联，多变量分析发现，户外活动时间是近视发生和发展的独立危险因素[,,,,,,,,,]。French等[]的研究数据表明，户外活动时间与近距离工作时间之间对近视的发生存在很强的相互作用。在6岁儿童增长至12岁时，与户外活动时间长而近距离工作时间短者相比较，户外活动时间较短、工作距离较近的儿童发生近视的概率显著增加(OR：15.9；95%

居住地(城市与农村)和国籍与近视发生率有关。Rose等[]研究发现，澳大利亚悉尼6～7岁华裔儿童近视患病率为3.3%，明显低于新加坡的29.1%。Rudnicka等[]的meta分析发现，中国华人血统的学龄儿童中近视患病率根据其居住城市的不同而显著不同()。与印度和尼泊尔的儿童相比，澳大利亚、英国或者新加坡的南亚儿童的近视患病率很可能升高5倍，来自欧洲、美国和大洋洲的白人儿童之间的近视患病率无明显差异。

2006年Meta分析东亚各国年龄和近视发生率的比较[]

2006年Meta分析东亚各国年龄和近视发生率的比较[]

该研究还表明，城市儿童近视患病率是农村儿童的2.6倍(95% CI：1.8－3.9)[]，人口密度、住房大小和住房类型也与屈光不正和眼轴长度显著相关[,]，促进近视发生和发展的环境因素很可能是教育程度、近距离工作和户外活动时间等，并且是多种环境因素综合作用的结果。

身体素质(身高、体质量和体质量指数)[,,]、产前史[]、出生季节[,]、智商[,]和社会经济状况[,,]与近视发生的可能性有关，但相关强度各不相同。

长期以来一直假定近视的发生和发展可能与眼调节和融合功能的失调有关[]，近视发生前眼的调节性辐辏/调节(AC/A)比值升高[,]。Mutti等[]一项对不同族裔儿童群体的长期随访研究发现，与正视眼相比，成为近视前4年AC/A比值即开始升高且持续增加，直到近视发生，然后维持在一个平台期。

研究还发现，与非近视眼相比，近视眼出现明显的调节滞后[,]，认为发作前出现调节滞后可能会引起远视性视网膜离焦，从而刺激近视的发生。然而，这种影响只出现在近视发生时而不是近视发生前，似乎不影响近视的进展[,]。调节滞后值得注意的问题是，调节误差的错误测量是有据可查的[,,]。实际上所谓的调节滞后可能是测量技术的一个方法，其中并没有考虑景深、伴随调节出现的负球差的增加和近视的发展。

与保持远视的眼相比，有近视发生倾向的眼在近视发生前就出现了屈光状态的变化，如在远视度的下降，同时伴随AC/A比值的变化，而调节滞后似乎直到近视发生时才出现[]。因此，尽管双眼视特征与近视眼发生和发展过程是有趣的研究，但目前相关的研究似乎并未发现其在屈光、生物测量参数、遗传或环境影响的风险评估中发挥作用。

3.6.2　近视的发展

与近视的发病相比，除了年龄和初始屈光不正外，对于近视眼进展风险的研究文献更少。一些研究多关注群体的近视进展，对正视眼、远视眼以及近视眼者进行分析，并未对近视的进展进行详细解释。

3.6.2.1　遗传和个体特征

Donovan等[]研究认为欧洲儿童的近视平均进展速度比亚洲儿童更慢(分别为－0.55 D/年和－0.82 D/年，平均9.3岁)，但是该研究中欧洲儿童基线资料及其研究资料仅来自一篇文章，Mutti等[]的与之相似的西方儿童研究支持Donovan等的上述发现，即近视进展率存在种族差异，而French等[]的同类研究并未发现种族效应。Gwiazda等[]对高度近视的危险因素进行研究，认为高度近视是近视快速进展的必然结果。该研究对美国境内4个地区6～11岁初始近视为－4.50～－1.25 D的的儿童进行了种族多样性调查，未发现种族因素对近视进展率的影响。环境因素在近视进展中可能也发挥作用，这一点从生活在亚洲的亚裔儿童比生活在西方社会的亚裔儿童近视罹患率更高加以推断，但目前仍缺乏不同环境中生活的相似种族人群之间的近视进展率差异的回顾研究资料。

Gwiazda等[]的研究中还发现，近视父母的数量是高度近视发生的危险因素，目前一些研究支持该研究的观点，即父母近视与近视进展有关，但也有研究并不支持该结论[,,]。

Donovan等[]对平均年龄为8.8岁的受试者进行研究，显示女性的近视进展速度快于男性，女性和男性的近视进展分别为－0.80 D/年和－0.71 D/年；Zhou等[]的研究结果显示与男性相比较，女性近视进展更快(OR：1.45，95% CI：1.12－1.84)。然而，在Gwiazda等[]的研究认为二者这种差异并不明显。

Xiong等[]的meta分析显示，户外活动时间并不能有效地延缓近视的进展。然而，最近的一项前瞻性研究[]认为，户外活动时间可减缓近视进展速度，之后的一些队列研究得出了上述不同的结果[,,,]，支持户外活动时间对近视进展的有保护作用结果的研究者可能是从近视进展有季节差异的研究中得出的推断[,,](见《控制近视发生和发展的干预措施的报告》附件)。

许多与近视发病率或患病率相关的环境因素也与近视的进展有关，许多研究描述了不同的或做模式，显示了近距离工作与近视进展之间的关联性[,,,,,,]，其他研究还对城市化和家庭收入的增加因素与近视进展的关联性进行了评估[,]。

有两项研究将双眼视觉效应指标纳入了治疗方案(内隐斜视或低度调节滞后)，疗效较好，表明双眼视觉功能可能是近视进展的危险因素之一[,]。

上述观察报告提供了一个明确的信息，即近视的发病年龄越小，发展到威胁视力的近视程度的可能性越大。因此相关的从业者员和家长应该在尽早积极进行干预，控制近视的发生和进展。目前还没有一个规范的流程对近视发病风险进行识别，最终会导致近视的稳定进展。然而，生活在亚洲城市地区的中国孩子处于紧张的教育环境里，如果父母均患近视，显然比一个生活在澳大利亚农村、无近视父母的白种人罹患严重近视的风险更大，并非所有的低龄近视儿童都会发展成为高度近视，但目前认为发病年龄是儿童近视进展的最大风险和决定因素，虽然如此，但从业者也应该认识到，晚发近视的人群(比如11岁或更年长者)也存在进展为高度近视的可能，特别是在近视进展率很高的地区。无论近视的发病年龄如何，医生都应认真甄别有近视快速进展危险因素的患者并进行干预。

4　各分委会报告的焦点和进展

4.1　IMI：近视的定义和分类[]

作为一个探索的科学问题，近视研究已逾400年之久，但近年发现，近视已成为导致视力丧失的重要原因，也是一系列病理性眼病的危险因素，认为是一个严重的公共卫生问题。近视的发生趋势逐渐在全球蔓延，在亚洲大部分地区已达到流行的程度。过去近视的定义方法多样，例如根据病因推断、发病年龄、进展率、近视度数(屈光度)和器质性并发症，导致了术语的使用非常混乱。因此，本小组委员会的目标是提供一套标准化的术语、定义和近视及其主要眼部并发症的诊断标准，并对目前的术语和近视诊断标准的选择进行解读，以确保建议的标准更适于临床研究且与近视的基础生物学研究相关，可为该领域的研究人员所接受，并有助于相关防控工作卫生决策的制定。我们建议将近视的许多描述性术语合并为以下描述性分类：

近视：是一种屈光不正状态，当眼睛调节放松时，平行于视轴进入眼睛的光线在视网膜前聚焦。这是眼球的前后径太长所致，但也可能是由于角膜曲率过大，或晶状体的折射率增加，或两者都有，均称为近视眼。

近视包含以下术语：轴向近视：由于眼轴过度增长而导致的近视性屈光状态。屈光性近视：由角膜和晶状体影响成像的眼球解剖结构或位置的异常所导致的一种近视性屈光状态。继发性近视：由单一的、特异的病因(如药物、角膜疾病、或系统性临床综合征)而不是那些公认的能导致近视发展的风险因素导致的一种近视性屈光状态。

标准中还建议在进行定量分析过程中始终将近视定义为负值，便于严格的数学计算。为了给近视预防研究提供一个框架，对"近视前期"的标准进行了定义。近视前期：儿童的屈光状态为≤＋0.75 D～>－0.50 D时，综合考虑其基础屈光度、年龄和其他可量化的危险因素，预测未来发展为近视的可能性及应采取的干预措施。

根据当前的文献共识，建议将近视量化分为近视(即所有类型的近视)、低度近视和高度近视。近视：当眼睛调节放松时，眼球的球面等效屈光度≥－0.5 D的状态。低度近视：当眼球调节放松时，眼球的球面等效屈光度为≥－0.5 D～<－6.00 D。高度近视：当眼球调节放松时，眼球的球面等效屈光度≥－6.00 D的状态。虽然即使轻度近视也会增加罹患眼病理性病变的风险，如近视性黄斑病变和视网膜脱离，但"病理性近视"定义为近视的解剖结构异常导致的并发症。病理性近视：与近视相关的眼轴过度增长，导致眼后节解剖结构改变(包括后巩膜葡萄肿、近视性黄斑病变、高度近视相关性视神经病变)，同时导致最佳矫正视力不佳。

还有其他临床分类方法，其涵盖范围包括此类解剖结构性并发症。

4.2　IMI：正视化与近视的实验模型[]

目前，我们对出生后眼睛生长和近视发展特征及机制的认识大多来自于动物模型的实验研究，从灵长类到无脊椎动物，大量的物种用于近视模型研究，包括猕猴和狨猴、树鼩、豚鼠、老鼠、鸡、鱼和鱿鱼等。尽管考虑到这些系统发生的、广泛的物种在生态学、眼球解剖、视觉功能和视力上存在差异，但其都具有由视觉引导的眼球生长的特点，支持视觉引导的眼球生长是在与照相机类似眼中发现的保守进化现象的假说。每个物种的动物实验研究都提供了独特的实验优势，有助于视觉引导的眼球生长机制和关键信号通路的研究，这些信号通路对调节眼屈光系统发挥调节作用。因此，当这些研究结果用来解释近视机制和临床转化时须考虑不同物种解剖学和生理学差异。

对正视化和近视的研究中对主要实验物种的眼球解剖的相似性和差异性进行了总结，共对800份以上的已发表文献进行分析，主要聚焦于各种视觉条件下眼球增长和屈光状态发生的相应改变，这些证据支持视觉在眼球发育中的作用以及视觉在调节眼球生长和正式化发育方面的潜在机制。本文还讨论了实验性正式化到实验中施加视网膜离焦的关键指征，包括控制局部眼球生长的视网膜机制、视觉信号的时空整合、同时施加竞争性视觉离焦信号的影响、在眼球生长中各种视觉昼夜节律变化与诱导后眼部变化的关系、以及引起近视的视觉体验的关键期，报告也回顾和讨论了视觉信号影响眼球生长的特性研究，包括环境照明强度、光的光谱组成、纵向色差、高阶单色像差和散光。

报告回顾分析了屈光不正发展的生物化学基础，包括各种视网膜神经递质、神经调节素和生长促进剂的作用，如多巴胺、血管活性肠肽、黑色素、胰高血糖素、胰岛素和一氧化氮，探讨了正式化和近视机制中的药理学基础，包括胆碱能、氨基丁酸能、腺苷类拮抗剂和一氧化氮及神经肽类药物的药理作用，最后对眼睛和视网膜中基因表达的分子生物学基础及可能的基因－环境相互影响进行了综述。

报告还对动物模型中证实的发现进行回顾和总结，为近视防控治疗策略的调整提供了重要证据，如眼球具有检测视网膜离焦信号和耐受补偿性生长的能力、局部视网膜控制眼球生长、脉络膜厚度的调节变化、以及生化信号识别后调节出生后眼球生长和屈光状态的级联反应。动物模型将持续为眼球生长控制的细胞和分子机制研究提供新的思路，包括对药物开发的潜在新靶点的识别，未来的治疗方法必需有效地遏制近视发生率的增加和威胁视觉的因素。

4.3　IMI：近视遗传学报告[]

与其他复杂事物一样，近视研究也从过去10年来DNA技术的巨大进步中和基因分析成本显著降低中受益匪浅。国家近视研究学会的近视遗传学报告综述了屈光不正和近视的基因鉴定进展，并阐述了它们对分子水平机制的影响，一项文献检索研究发现，近200个基因位点与屈光不正、近视或眼轴增长以及这些内在表型之间的许多关联有关。致病变异位点主要定位于蛋白质编码区外，本身的风险很低。然而，多基因风险评分发现，所有的遗传风险变异有累加效应，遗传负荷高的人发生近视的风险是正常人的40倍，而高度近视和高度远视可以通过遗传评分加以区分。目前基因解析的重要贡献是可对眼球生长的分子机制进行深入研究，注释基因的功能包括视网膜细胞生理学、对光的处理、谷氨酸受体信号、细胞外基质调制、眼前节形态学以及转录后的调控在RNA水平上调控基因的表达。电脑模拟和体外研究表明，除视网膜色素细胞外，视网膜中所有细胞类型、血管床和结缔组织均有基因表达位点，意味着视觉可触发视网膜信号级联反应，且促进眼球生长过程涉及一个复杂的网络分子，这些分子来源于许多不同的细胞和组织。基因研究还提示，大多数基因并非眼睛所特有，即这些基因还有其他调控功能。很多常见近视基因参与很多综合征的发病，包括神经退行性病变和结缔组织疾病，这种具有广泛功能的基因是如何导致巩膜重塑和眼轴增长的仍未阐明。解决这个问题的方法是将近视的分子遗传学研究进一步发展到下一个层次，即探索新的高通量、广泛覆盖的基因分型分析，确定蛋白质功能和调控基因表达的因素，研究DNA、蛋白质和环境如何相互作用以确定眼球的大小，以及为存储和再利用庞大的基因组数据创造可能性。理解和解决近视的预测问题是一个新的挑战。

4.4　IMI：近视发生和进展防控的干预措施报告[]

本报告对用于儿童和近视进展防控的各种干预措施的证据进行了审核，目录顺序为：光学、药理学、环境(行为)和外科干预措施(旨在稳定高度近视眼的进展)。关于单焦框架眼镜是否比软性角膜接触镜更易引起近视进展的问题仅有些不确切的证据，但均无临床意义。目前一些从业人员仍然将近视欠矫作为近视控制的策略，但部分临床试验表明，这种策略在减缓近视进展方面并无明显的临床益处。矫正周边视野离焦的单焦框架眼镜进行近视矫正的效果很小，减缓近视发展的有效性不足14%。尽管在某些情况下(近视控制疗效为6%-51%)，双焦点眼镜和渐进多焦点眼镜对近视进展的控制效果存在差异，但效果较好。总的来说，软性和硬性单焦点角膜接触镜对近视进展均无明显效果，而多焦点角膜接触镜的治疗效果更佳。中等距离多焦点眼镜的超处方使用效果较好，样本量加权平均值为38%，同时减缓了近视的进展和眼轴的增长速度，尽管这两个评估指标并不总是紧密相关。角膜塑形术也能有效减缓眼轴增长速度至30%～55%。

药物控制近视的试验也有一些结果，其他毒蕈碱类拮抗剂如M1受体选择性药物哌仑西平、降低眼压的药物包括噻吗洛尔(非选择性β-肾上腺素能受体拮抗剂)的局部应用和7-甲基黄嘌呤(一种腺苷拮抗剂)口服也已用于研究，但目前所用的主要是阿托品。虽然更高浓度的阿托品(1%)在减缓近视进展方面效果可达到60%～80%，最近的研究中所用的阿托品浓度更低(如0.01%)，以减少调节麻痹作用(约45%)。与既往文献相比，低浓度阿托品无明显的眼轴增长抑制效应，不良反应更少，但停药后反弹明显。

与已罹患近视但进展缓慢的近视眼相比，户外活动在预防偶发性近视的发生方面似乎更好，但关于维生素D水平与近视控制间有关的证据并不充分。近视进展的季节性趋势为户外活动影响近视进展的研究提供了间接证据，如目前观察到较暗的冬季近视进展速度快于较亮的夏季。一项研究发现，每周每增加的户外活动1 h，患近视的风险则降低2%。另一项研究发现从事近距离工作和户外活动的时间对近视的影响并没有像预期的那样紧密相关。

利用可穿戴技术(便携式测量设备)代替问卷作为研究工具可能有助于解决存在争议的和尚未解决的问题，包括室内照明的质量对于近视的影响是否重要。

4.5　IMI：临床近视防控实验和设备的报告[]

对近视防控的有关临床实验进行回顾分析以便就临床试验设计中的最佳方案达成共识，以评估相关治疗的有效性。近视防控的干预常须持续多年且覆盖近视进展的时间段，故一段时间后其疗效会减弱，因此评估疗效的临床试验应开展很长时间，一般推荐3年，以确保能够评估长期疗效，同时也要关注疗效反弹情况。由于季节因素的影响，推荐至少为1年。典型的患者纳入标准应包括睫状肌麻痹后的球镜或等效球镜矫正度数，近视度数至少为－0.75 D，散光度为≤1.00 D，屈光参差≤1.50 D；年龄6～12岁；最佳视力为20/20(logMAR视力表为0.0)。排除标准为有硬性接触镜佩戴史；既往曾接受近视控制措施；有眼部病变；双眼视觉异常；曾有可能影响瞳孔大小、调节药物或影响眼表药物应用史以及有可能影响视力、视觉发育或物理治疗的系统性疾病。对照组受试者的选择取决于正在研究的干预措施，但近视的控制研究通常不能完全消除其影响。缺乏对照组的研究不能证明该疗法的治疗效果。由于近视的进展率随着年龄的增长而下降，且有季节性影响，如果对照则无法区分是近视进展的下降究竟是自发的还是治疗所致。研究应采用随机化分配原则，并应在充分考虑影响近视进展的关键因素的情况下进行分层研究，如年龄和种族/民族因素。眼健康指征、包括裂隙灯显微镜检查和基线特征、定期扩瞳眼底检查情况以及标准化不良事件报告也应纳入实施方案。在近视控制研究中也发现双眼视觉与近视进展的遗传关联性，因此研究期间应记录指标的基线资料和定期复查检查资料。其他与干预措施安全性评估相关的指标包括视力和听力障碍。迄今为止在已发表的研究文献中尚未发现任何减少近视进展的最小百分比有临床意义，任何一个百分比降低的阈值理论上都可能受多个其他因素的影响，包括治疗时间、样本数量和研究设计的考量，应提供了基于当前的、可测量的变量数据的样本量估计方法。

结果分析应分为初级、次级和探索性结果分析，初级结果分析指标为屈光度(在光学干预研究中，最理想的客观评估方法是采用1%托吡卡胺点眼麻痹睫状肌后采用自动验光仪的验光结果)或眼轴长度(最理想的方法是采用非接触性干涉测量法测量)，或两者兼有。次级结果分析指标主要是患者的主观指标(通常采用问卷调查的形式，可以包括父母/监护人经历及患者经历)和治疗的依从性(理想情况下是及时的反馈，如短信回复或连接到数据记录仪的传感器)。探索性结果分析主要用于作用机制和相关危险因素的评估。这些分析包括次要指标的屈光状态(如自动验光仪验光或波前像差仪检查)、调节改变(包括调节滞后和调节强度)、眼位、瞳孔大小、户外活动/照明水平、眼前节和后段解剖结构改变(通常采用的成像方法有血流量成像、光学相干断层扫描成像、主要关注脉络膜厚度变化的视网膜成像)及(巩膜和角膜的)组织生物力学。

4.6　IMI：近视防控中的行业准则和伦理考量[]

这个小组委员会成立的目的是讨论近视防控方案及其相关行业指南和伦理考量，目前已开展了对已发表论文和指导文件的评论，以详细考查伦理标准为目的，其伦理标准涉及调查、开发、注册、营销、处方和近视防控措施的应用。

从伦理的角度考量，是否实施近视防控策略的主要取决于医疗风险与效益比，减缓近视进展的主要目的是降低晚年罹患威胁视力疾病的风险，然而，未来的几十年内不太可能得出确切的证据和相关结论。尽管如此，如果这个假设可以成立，那么从近视相关眼部病理损害与近视程度之间的关联性考虑，实施近视防控策略将有很大收益。因此，风险收益分析时必须对不干预的后果加以考量，确定对个别患者实施近视控制策略的必要性。其他需要考虑的因素包括矫正设备对患者生活质量的实际改善情况；病理性近视和相关视力障碍的成年人常出现明显的社交与情感障碍，因而生活满意度下降。进行近视防控决策时须考虑的其他因素还包括治疗过程检测和治疗的可行性、得到的眼部医护服务、合理的价格和治疗的便利性，这些都是近视防控决策需要考虑的问题。

这些问题是从业者需要承担的责任，从业者需要充分认识到近视发展不同阶段的患眼面临的风险、近视的影响、发展为高度近视的可能症状和体征、治疗获益、治疗的不良反应和其他相关因素，以提供合理建议和治疗方案。

研究人员和临床医生经常与公司合作开展近视防控研究，然而，这种合作关系存在偏倚的风险。在推荐近视防控的管理方案时，从业者应该考虑利益冲突的重要性。近视防控研究者、从业者和制造商之间的关系应公开透明并在研究报告中声明。临床医生和患者之间的关系不应因商业或其他利益而受到损害，以免违反患者利益优先的原则。

目前在许多国家大多数近视控制方法都属于超适应证使用，大多数监管机构并不限制医生与患者讨论超适应证治疗问题。然而，考虑到家庭临床医师推荐的治疗方法被认为是已证明安全有效的而且得到科学证据的支持，因此，建议从业者与患者及其家属签署知情同意书，以确保患者及父母/监护人可以与从业者沟通后充分了解治疗风险、获益和替代方案。

监管机构、医疗产品制造商、学者、从业人员和患者都是近视防控的利益相关方，在确保患者获得好的治疗效果方面发挥着重要作用。监管机构对治疗方案的批准依赖于风险－效益评估结果，并根据适用的法律和监管标准从科学、医学、政策和判别中获得准确的信息，对治疗有效性报道应适当，并应采用严格的方法确保治疗的质量，在围绕医生提供的近视控制治疗的伦理决策中，医疗产品制造商发挥了很大的作用。学术界在传播近视防控的科学信息方面发挥着重要作用，相关信息常发表在同行评议的期刊上，此外还包括学术会议交流。医生有责任采用可循证的方法用于近视防控。近视是一个多因素和个体化的疾病，应使用已发表的证据和临床决策对年轻的近视患者采取最佳治疗过程。患者应充分了解已有营销授权的治疗设备的性质，并应知晓在超处方/未经许可的治疗与风险可能是未知的。从业人员应以中立、公正和无偏见的态度提供相应信息，并应得到在线的或打印资料。

未成年人的近视防控过程存在伦理问题，监管机构、制造商、学者和临床医生都应确保所用的产品是安全和有效的，并且患者也应充分了解产品的益处和潜在风险。

4.7　IMI：临床近视管理指南[]

本报告主要依据《国际近视研究院——防控近视发生和进展的干预措施报告》[]中的证据，为进展性近视患者的管理提供临床指南，包括屈光不正、双眼同时视功能、父母屈光状态评估和6～11岁儿童视觉环境(如教育强度和户外活动时间)中危险因素的识别、与家长/监护人及患者关于进展性近视的预后及相关风险的讨论以及治疗方案选择、风险及获益、患者的期望值、知情同意情况、依从性及随访，还应充分考虑超范围治疗问题。基线特征检查包括详细的眼部检查和既往史、个人史(包括父母的屈光不正情况、近视发病时间、之前的任何校正/治疗方案、和户外活动时间/详细的近距离工作时间)、主觉验光结果(必要时睫状肌麻痹后客观验光)、视力、双眼视觉(主要是辐辏功能)和调节(特别是调节滞后和调节幅度)评估、角膜地形图(如果考虑角膜矫正术)、眼前节裂隙灯显微镜检查情况(包括干眼征象)、眼压(如果考虑药物治疗)、扩瞳眼底检查和理想的非接触式设备测量的眼轴长度。未来的探索性临床试验指标包括未矫正的周边部的屈光状态、像差、瞳孔大小、旁中心凹脉络膜厚度以及追踪视觉习惯和环境的可便携式设备。近视防控治疗策略制定时需要与患者和家长/监护人就其风险/利益、患者的生活方式和依从性等方面达成一致，在研究的基础上，近视"计算器"可以将基于研究基础上的平均潜在结果可视化，但必须注意的是，预测只用于仔细挑选的、检查了2到5年之间的对象。由于任何治疗(角膜接触镜、药物)具有固有风险，一般不建议治疗，除非近视明显发生(－0.50 D至－0.75 D)，而基础屈光不正将决定治疗的可用性和潜在的有效性。虽然近视矫正不足在一些国家仍然存在，但大多数可靠的研究表明，它要么没有效果，要么会增加近视进展的速度，因此，应该鼓励儿童全天佩戴近视矫正眼镜。不应阻止儿童参与近距离工作的活动，但应鼓励他们有规律地交替进行休息和紧张的近距离工作，并给予充足的户外时间(每周8－15小时)。

在快速进展的近视中，年龄越小，治疗可能越有效；某些治疗方法的疗效在治疗的前6个月至2年后可能会减弱，而在停止治疗后效果可能会反弹(特别是使用大剂量的药物)。该指南建议每6个月随访一次，以监测近视控制治疗的安全性和有效性，进行与基线相同的检查，但每年或有症状时进行睫状体麻痹验光和扩瞳眼底检查。我们讨论了近视干预和治疗的未来研究方向，以及提供了临床参考和资源，同时建议在这个不断发展的临床实践领域持续职业教育。

致谢：本文作者感谢泪液和眼表协会的首席执行官David Sullivan在分享全球共识方面分享了他的专业知识。对本文做出重大贡献的个人希望保持匿名，并拒绝发表作者或致谢。

国际近视研究院报告中的字母缩略/缩写词表汇总

国际近视研究院报告中的字母缩略/缩写词表汇总

脑啡肽-、神经紧张素－和生长抑素样免疫反应性无长突细胞 N-ω-硝基精氨酸甲酯(NOS抑制剂)
儿童角膜塑型术的纵向研究
雅芳父母与儿童纵向研究
法国食品、环境和职业健康与安全管理局 病理近视Meta分析研究小组 随机临床试验/随机对照试验
阿托品在治疗近视中的作用 角膜矫正术中近视的推出研究
悉尼青少年血管和眼研究
布赖恩·霍尔登视觉研究所 广泛的基因组－环境相互作用研究 新加坡近视危险因素的队列研究
社会科学基因协会联合会
新加坡儿童斜视、弱视和屈光不正的研究
高度近视角膜部分塑形术 金属蛋白酶的组织抑制剂
种族和屈光不正的协同纵向评估研究 环面角膜塑形术减缓眼球增长
在线人类孟德尔遗传数据库
周边非球面渐变多焦点眼镜
奥格斯堡地区合作卫生研究组织
左旋多巴(l-3，4二羟基苯丙氨酸)
是一种屈光不正，当眼睛调节放松时，平行于视轴进入眼睛的光线在视网膜前聚焦。这通常是由于眼球的前极过长，但也可能是由于角膜曲率过大，或晶状体的折射率增加，或两者都有。它也被称为近视眼。
由于眼轴过度增长而导致的近视性屈光状态。
可因影响成像的眼球解剖结构或位置(例如角膜和晶状体)的异常所导致一种近视性屈光状态
单一的或特异的病因(例如：药物、角膜疾病、或系统性临床综合征)，而不是那些公认的能导致近视发展的风险因素导致一种近视性屈光状态。
当眼睛调节放松时，眼球的球面等效屈光度≥－0.5 D的状态。
当眼球调节放松时，眼球的球面等效屈光度≥－0.5 D和<－6.00 D。
当眼球调节放松时，眼球的球面等效屈光度≥－6.00 D的状态。
儿童的屈光状态为≤＋0.75 D和>－0.50 D，综合考虑其基础屈光度、年龄和其他可量化的危险因素，其未来发展为近视的可能性较大，应采取预防措施。
与近视相关的眼轴过度增长，导致眼后节解剖结构改变(包括后葡萄肿、近视性黄斑病变、高度近视相关性视神经病变)，同时导致最佳矫正视力不佳。
一种发生在近视患者身上的威胁视力的情况，通常为高度近视，包括弥漫性或斑片状的黄斑萎缩伴或不伴漆性裂纹、黄斑Bruch's缺损、脉络膜新生血管增生和Fuchs斑。
近视性黄斑病变的诊断细分
0级：无近视性视网膜退行性病变；
1级：豹纹状眼底改变；
2级：弥漫性脉络膜视网膜萎缩；
3级：片状脉络膜视网膜萎缩；
"附加"特征(可适用于任何类别)∶漆器裂纹、近视性脉络膜新生血管、Fuchs斑。
患者视力受损及通过小孔矫正而视力无改善，但不能归因于其他原因，以及直接检眼镜检查时附加镜<－5.00 D，并显示眼底病变如视网膜"斑片状萎缩"或直接检眼镜检查时附加镜<－10.00 D。
病理性近视的特征性临床表现
合并有黄斑区视网膜劈裂，层状黄斑裂孔和/或中央凹视网膜脱离(FRD)的高度近视眼，可由于附着的玻璃体皮层、视网膜前膜、内界膜、视网膜血管和后葡萄肿等产生的牵引力导致的。
近视相关的青光眼样视神经病变 高度近视眼患者表现的视神经病变以神经视网膜盘缘的丢失和视杯的增大为特征，在正常眼压下，有继发性大杯盘或发生在视盘缘三角区

在先前的同行评审的文献中报道的眼镜进行近视控制研究的结果

在先前的同行评审的文献中报道的眼镜进行近视控制研究的结果

样本量，年龄范围(年)
0
矫正不足更差：20.7 0
矫正不足更差：29.8

先前在同行评审的文献中报道的软性多焦点接触镜近视控制研究的结果以及基线与BLINK变化比较研究的汇总

先前在同行评审的文献中报道的软性多焦点接触镜近视控制研究的结果以及基线与BLINK变化比较研究的汇总

样本量，年龄范围(岁)
0
样本量，年龄范围(岁)

涉及阿托品滴眼液控制近视的随机试验的设计和关键结果的汇总

涉及阿托品滴眼液控制近视的随机试验的设计和关键结果的汇总

样本大小，时间跨度(年) 等效球镜度数的变化*#
学校为基础的，随机临床试验(GOAL研究)(1 848) 干预组：每学期增加一节40分钟的户外活动课。对照组：无附加课程。三年随机对照试验 6－7岁，睫状肌麻痹剂自动验光仪
学校为基础的，前瞻性，干预研究(3 051) 干预组：在上午和下午，附加两个20分钟的课间休息(ROC)计划对照组：无计划。一年随机对照试验 6－14岁，睫状肌麻痹剂自动验光仪
学校为基础的，干预实验(571) 干预组：在上午和下午，附加两个40 min的课间休息(ROC)计划。对照组：无计划。一年随机对照试验 7－11岁，睫状肌麻痹剂自动验光仪
学校为基础的，干预实验(693) 干预组：上午课间休息40 min，鼓励学生多参加4项户外休闲活动；除了每天在学校期间的120 min的户外活动("Tien-Tien 120")，每周150 min的户外运动("运动与健康150")。对照组：在学校期间每天120 min的户外活动("Tien-Tien 120")，每周150 min的户外运动("运动和健康150")。一年随机对照试验 6－7岁，睫状肌麻痹剂自动验光仪
基线时的年龄，验光方式
8－9岁，睫状肌麻痹剂自动验光仪
7岁，非睫状肌麻痹剂自动验光仪
6和12岁，睫状肌麻痹剂自动验光仪
13－14 y，睫状肌麻痹剂自动验光仪
6 and 12 y，睫状肌麻痹剂自动验光仪
11－20岁，睫状肌麻痹剂自动验光仪
6－72 mo，睫状肌麻痹剂自动验光仪
5－13岁，非睫状肌麻痹剂自动验光仪
6－14岁，睫状肌麻痹剂自动验光仪
10－15岁，睫状肌麻痹剂自动验光仪

原标题::2021年度创业板以简易程序向特定对象发行股票募集说明书（修订稿）

股票简称： 股票代码：300254 股票上市地：深圳证券交易所

2021年度创业板以简易程序向特定对象发

云南省昆明市北京路926号同德广场写字楼31楼

1、公司及董事会全体成员保证本募集说明书内容真实、准确、完整，并确
认不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏。

2、本募集说明书按照《创业板上市公司证券发行注册管理办法（试行）》
《公开发行证券的公司信息披露内容与格式准则第36号—创业板上市公司向特
定对象发行证券募集说明书和发行情况报告书（2020年修订）》等要求编制。

3、本次以简易程序向特定对象发行股票完成后，公司经营与收益的变化，
由公司自行负责；因本次向特定对象发行股票引致的投资风险，由投资者自行负

4、本募集说明书是公司董事会对本次以简易程序向特定对象发行股票的说
明，任何与之相反的声明均属不实陈述。

5、投资者如有任何疑问，应咨询自己的股票经纪人、律师、专业会计师或

6、本募集说明书所述事项并不代表审批机关对于本次以简易程序向特定对
象发行股票相关事项的实质性判断、确认、批准或同意注册，本募集说明书所述
以简易程序向特定对象发行股票相关事项的生效和完成尚待取得有关审批机关

1、本次以简易程序向特定对象发行股票相关事项已经公司2020年度股东大
会授权公司董事会实施，本次发行方案及相关事项已获得公司第四届董事会第二
十四次会议、第四届董事会第二十六次会议、第四届董事会第二十八次会议、第
四届董事会第三十次会议通过。

2、本次向特定对象发行的发行对象为财通基金管理有限公司、宁波宁聚资
产管理中心（有限合伙）、诺德基金管理有限公司、李浩、韩振林，不超过35
名（含35名）特定投资者。发行对象以人民币现金方式认购本次向特定对象发

3、发行价格不低于定价基准日前二十个交易日公司股票交易均价的80%。

本次发行的定价基准日为发行期首日。

若公司股票在本次发行定价基准日至发行日期间发生派息、送红股、资本公
积金转增股本等除权、除息事项，则本次向特定对象发行的发行价格将进行相应

4、根据本次发行的竞价结果，本次发行股票拟发行股份数量为13,647,642
股，未超过发行人年度股东大会决议规定的上限；截至本募集说明书公告之日，

药品生产（凭有效许可证经营）；技术服务、技术开发、技术咨
询、技术交流、技术转让、技术推广；基础化学原料制造（不含
危险化学品、易燃易爆有毒品等许可类的制造）（依法须经批准
的项目，经相关部门批准后方可开展经营活动）

公司主要从事医药、保健食品的研发、生产、销售及医学诊断、
基因保存、孕环境检测等医疗健康服务。

公司主要产品及服务包括抗感染药、呼吸系统药、泌尿系统药、
儿童用药、心脑血管药、抗抑郁药等各类药品、医药原料及中间
体、保健食品、服务业及商业等。

二、股权结构、控股股东及实际控制人情况

截至本说明书出具日，发行人无控股股东、实际控制人。

（一）发行人前十大股东及其持股情况

截至2021年9月30日，发行人前十大股东及其持股情况如下：

现良好。国内目前仍处于推广阶段，市场增长态势迅猛，2019、2020年的销售
额依次为71万元和1,779万元，年增长率2,405.63%。经初步估算，公司仿制药
上市后预计年销售额3,000万元，未来销售额峰值可超过1亿元。

目前本品是由仟源保灵独家生产的降眼压药，销售额1,000余万元。通过开
展真实世界临床研究确认疗效和安全性，产品市场将进一步提升。最新的流行病
学研究资料显示，我国青光眼的发病率为0.6%，其中40岁以上人群青光眼患病
率为2.3%，致盲率约30%，北京地区40岁以上人群青光眼患病率为3.6%，患

者基数庞大，市场容量巨大。（数据来源：中国新闻网《中国40岁以上人群青
光眼患病率达2.3%》）按照20%处方率预测，每年使用人次约168万，每人次
10片/盒，招标价约30元，预测本品的年销售额达5,000万元，未来销售额峰值

2002年全国居民营养和健康状况调查结果显示，我国成人高血压患病率达
18.8%,估计全国有高血压患者1.6亿。（数据来源：《中国居民2002年营养与健
康状况调查》，李立明等，中华流行病学杂志，):478-484）目前，我国
每15秒钟就有一人死于心脑血管疾病（数据来源：《中国心血管病报告2012》，
国家心血管病中心），心脑血管疾病的总发病率和死亡率已接近发达国家的水平。

《中国卫生健康统计年鉴2019》显示，2018年我国心血管病死亡率仍居首位，
高于肿瘤及其他疾病。农村心血管病死亡率从2009年起超过并持续高于城市水
平。2018年农村心血管病死亡率为322.31/10万，其中心脏病死亡率为162.12/10
万，脑血管病死亡率为160.19/10万；城市心血管病死亡率为275.22/10万，其中
心脏病死亡率为146.34/10万，脑血管病死亡率为128.88/10万。城乡居民疾病死
亡构成比中，心血管病占首位。2018年农村、城市心血管病分别占死因的46.66%
和43.81%。每5例死亡中就有2例死于心血管病，市场容量巨大。研究表明，
70%-100%的患者需要联用两种或两种以上的降压药物（数据来源：中国高血压
防治指南2005年修订版，第4-5、9、31-32页；中国专利CN），联
合用药的益处在于：不同作用机制的药物降压作用可以提高降压疗效；减少因单
一药物用量过大而导致的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种
危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺
应性；可协调加强对器官的保护，因此当前国内外一致推荐采用包括剂量固定配
比的复方制剂联合用药方案治疗高血压患者。

目前国内上市的剂型固定配比的复方降压制剂很多，其中包括：氨氯地平阿
托伐他汀钙片（苯磺酸氨氯地平十阿托伐他汀钙）、百普乐（培哚普利叔丁胺盐
十吲达帕胺）、北京降压0号（利血平十双肼屈嗪十氢氯噻嗪）、依那普利氢氯
噻嗪等。美国上市剂型固定配比的复方降压制剂也不少，主要有：Caduet(苯磺

酸氨氯地平十阿伐他汀钙）、Lotrel (苯磺酸氨氯地平十盐酸贝那普利）、Lexxel
(非洛地平十马来酸依那普利）、Tarka(群多普利十盐酸维拉帕米）和Vytorin(依
替米贝＋辛伐他汀）5种。以氨氯地平阿托伐他汀钙片为例，其兼有降血脂和降
血压的功效，米内网数据显示，该品种2018年至2020年在国内城市公立和县级
公立医院终端销售额分别为5亿元、5.8亿元、6.6亿元，增速分别达到19.7%、
16.3%、14.4%。因此高血压复方制剂在国内存在很大的市场需求。

公司预计本品上市后，可部分取代已上市高血压单方和复方制剂占据的市场
空间，上市后的销售额可达到0.5~1亿元/年，未来销售额峰值可超过3亿元。

据统计数据显示，本品原研片剂全球销售额分别为2011年0.96亿美元，2012
年69.07亿美元。（数据来源：新药合成plus《利伐沙班专利2020年到期，价

我国公立医疗机构终端抗血栓药物市场销售额自2013年持续保持增长态
势，2018年市场规模达到313.58亿元，同比2017年增长19.46%，排名前7名
药物的销售额均超过10亿元，而且本品API（原料药）所有剂型销售额排名前
7。（数据来源：新药合成plus《利伐沙班专利2020年到期，价格即将雪崩》）

从全球市场预测和分析，以及国内市场的表现情况来看，本品市场销售额增
长迅速，市场份额逐年扩大，是很具潜力的产品。虽然本品剂型针对性适用于婴
幼儿，但是其市场容量仍然较大，年销售额在5,000万元以上，未来销售额峰值

相比于传统的继发性甲状旁腺功能亢进症治疗药物，拟钙剂类药物能有效地
控制PTH（甲状旁腺激素）、钙、磷在目标范围，并且减少患者并发症，提高
患者生活质量，口服给药方式也增加了患者的依从性和剂量调整的便利性，使患
者获益。西那卡塞原研药在2018年全球销售额约为17.7亿美元，2019年受仿制
药冲击下滑至5.5亿美元。随着医保放量，国内西那卡塞终端销售额增长迅猛，
2018年实现销售收入6,703万元，同比增长254.28%。（数据来源：米内网）凭
借安全性的显著优势，本品有望超越西那卡塞，上市后年销售额预计在2,000万
元以上，未来销售额峰值预计可超过5,000万元。

2、本次募投项目与现有业务、前募项目的关系

（1）项目与现有业务联系

公司主要从事医药、保健食品的研发、生产、销售，因此药品研发是公司的
核心工作之一，本次募投项目药品研发项目就是公司对主营业务的持续投入。

（2）本次募投项目与前次募投项目的联系

前次募集资金项目包括仟源保灵年产3亿片药品固体制剂生产线技改项目、
药品研发项目和补充流动资金，本次募投项目与之类似，也是公司对主营业务的

（3）本次募投项目与前次募投项目的区别

本次募集资金投资项目和前次募集资金投资项目均包括药品研发项目，但是

公司以“以高端制药为核心，精准医疗为侧翼”为发展战略，并制定了以下药

1）完善研发与生产质量保证体系，提升药物研发和产业化水平，以科学的
理念和与原研一致的标准要求开展仿制药品研发；

2）根据企业实际情况和临床需求，做好上市药物一致性评价；

3）在研发品种选择方面，紧跟国内外新药研发进展，瞄准临床亟需，提前

4）开发有技术门槛的高端仿制药品，突破技术瓶颈，建立企业技术优势；

5）强化知识产权研究和技术研究，突破原研药品专利壁垒，开展专利挑战，
并同步开展国内和欧美注册；

6）在开始布局创新药品的同时，高品质仿制药品的开发和国际化不断取得

因此，本项目的实施符合公司的发展战略及研发策略。

4、项目实施的准备和进展情况

截至本募集说明书公告之日，本项目已编制完成可行性研究报告，本项目涉
及到的固定资产投资部分的研发设备购置已履行备案手续和环评程序，项目尚未

基于医药行业药品研发的规律，本项目各品类的研发周期预计为4年，计划
2022年4月开始投入，预计2026年3月整个项目完成。

7、资金缺口的解决方式

本项目计划投资规模为15,200.00万元，其中计划募集资金总额为11,000.00
万元。如果本次发行募集资金不能满足公司项目的资金需要，公司将利用自筹资
金或通过其他融资方式解决不足部分。

8、项目涉及立项、土地、环保等有关审批、批准或备案事项的情况

本项目已履行备案手续。

本项目建设地点为仟源保灵位于杭州经济技术开发区内（现钱塘新区），该
地块为成熟的投资区块，土地性质为工业用地，土地用途为建设用地，用地符合
土地利用总体规划和开发区建设规划。

本项目已履行环评程序。

三、本次发行对公司经营管理、财务状况等的影响

（一）本次募集资金运用对公司经营管理的影响

公司本次发行募集资金将用于仟源保灵药品研发项目，募集资金的运用符合
国家相关的产业政策以及公司战略发展方向，仟源保灵药品研发项目具有良好的
市场发展前景和经济效益。

本次发行募集资金将会进一步优化产品结构、提升研发能力、增强资金实力，
增强核心竞争力，为公司长期可持续发展奠定基础。

（二）本次募集资金运用对公司财务状况的影响

本次发行募集资金拟投资的仟源保灵药品研发项目具有良好的社会效益、经

本次发行募集资金到位、募投项目顺利开展和实施后，公司总资产与净资产
规模将大幅增加，公司可持续发展能力和盈利能力均将得到较大幅度的改善，有
利于公司未来销售收入的增长及盈利水平的提升。

（三）本次以简易程序向特定对象发行股票对即期回报的影响

本次发行股票募集资金到位后，公司股本、总资产及净资产规模均将有所增
长，但因募投项目的建设及产能的完全释放需要一定时间，公司每股收益和净资
产收益率等指标在当期将有所下降，公司投资者即期回报将被摊薄。

公司将加强募集资金管理、加快募投项目投资进度，尽快实现项目预期效益；
同时，公司将采取加大现有业务拓展力度、加强管理挖潜、合理控制成本费用等
措施，提升资产质量，实现公司的可持续发展，并在符合利润分配条件的前提下，
积极推动对股东的利润分配，以提高公司对投资者的回报能力，有效降低股东即

四、本次募集资金使用可行性分析结论

本次发行募集资金投资项目符合国家有关的产业政策以及公司整体战略发
展方向，具有良好的市场发展前景和经济效益。本次募集资金投资项目的实施，
能够进一步提升公司的核心竞争力，优化产品结构，提高盈利水平，有利于公司
长期可持续发展；同时有助于公司优化资本结构，提高公司抗风险能力，增强资
本实力，提高公司综合竞争力，符合全体股东的利益。因此，本次募集资金的用
途合理、可行，符合本公司及本公司全体股东的利益。

五、前次募集资金使用情况

（一）前次募集资金使用情况

1、前次募集资金的数额和资金到账情况

经中国证监会2020年9月17日下发的证监许可〔2020〕2273号《关于同
意山西集团股份有限公司向特定对象发行股票注册的批复》核准，同意
公司以简易程序向特定对象发行人民币普通股（A股）19,662,921股，每股面值
1元，每股发行价7.12元，募集资金总额为139,999,997.52元，扣除发行费用

9月29日全部到位，并经立信会计师验证，出具了信会师报字[2020]第ZA15700

募集资金存入公司在大同银行股份有限公司大同御滨园支行开设的募集资

（1）募集资金存放情况

截至2021年9月30日，公司募集资金专户储存情况如下：

注：上述初始存放金额中包括尚未支付的发行费用。

（2）募集资金使用情况

2022年3月4日，发行人召开第四届董事会第三十次会议，审议确认了本
次以简易程序向特定对象发行股票的竞价结果等相关发行事项。截至2022年3
月4日，公司使用募集资金投入募投项目金额为4,229.43万元，占募集资金总额

截至2021年9月30日，公司使用募集资金投入募投项目情况如下：

募集资金使用情况对照表

已累计使用募集资金总额： 3,068.74

各年度使用募集资金总额：

变更用途的募集资金总额：

变更用途的募集资金总额比例：

截止日募集资金累计投资额

（二）前次募集资金实际使用与已公开披露的信息对照情况

公司募集资金实际使用情况与定期报告和其他信息披露文件中披露的有关
内容逐项对照后，确认前次募集资金实际使用情况与已公开披露信息一致。

（三）前次募集资金投资项目变更情况

截至2021年9月30日，公司变更“仟源保灵药品研发项目”为“新药研发项

公司终止的“仟源保灵药品研发项目”，其总投资为5,390.88万元，其中
2,472.48万元用于购买研发设备及建设安装，2,918.40万元用于盐酸西那卡塞片、
利伐沙班片药品研发。截至2021年6月25日止，仟源保灵药品研发项目已投入
844.40万元，结余募集资金金额为4,155.60万元。

2021年6月2日国家组织药品联合采购办公室发布《全国药品集中采购文
件（GY-YD2021-2）》公告，西那卡塞片和利伐沙班片均已纳入第五批集采目录。

纳入集采后，中标药企将取得大部分市场份额，而且药品价格出现大幅下降，公
司再投入资金进行研发，取得药品批件后已经较难获得良好的经济效益，故公司
拟变更“仟源保灵药品研发项目”为“新药研发项目”。

“新药研发项目”的项目实施主体仍为仟源保灵；项目投资总额为4,945万
元项目（不足部分由公司自筹解决）；项目实施内容：用于建设一个10万批量
及以下符合GMP要求的固体制剂中试车间的建设和药品罗沙司他及胶囊、精氨
酸培哚普利及片的开发研究；项目建设周期和资金使用计划：固定资产投入建设
期为12个月，固定资产投入为870万元，研发项目建设周期为3.5年，研发投

2021年6月25日，公司第四届董事会第二十三次会议审议通过《关于变更
募集投资项目之新药研发项目的议案》，独立董事发表了同意的明确意见。同日，
公司第四届监事会第十一次会议审议通过上述议案。保荐机构对公司此次变更部
分募集资金用途事项无异议。公司于2021年7月12日召开2021年第一次临时
股东大会，审议通过了《关于变更募集资金投资项目之新药研发项目的议案》。

此次变更已于巨潮资讯网上披露。

（四）关于前次募集资金使用项目的相关情况说明

1、仟源保灵年产3亿片药品固体制剂生产线技改项目

（1）截至目前该项目实际投入较小的原因

1）该募投产品尚未完成集采，项目市场需求尚未明显提升

“仟源保灵年产3亿片药品固体制剂生产线技改项目”计划投入生产的药品
为依巴斯汀片。依巴斯汀片为抗过敏药物，适用于伴有或不伴有过敏性结膜炎的
过敏性鼻炎、慢性特发性荨麻疹的对症治疗，在我国患者众多。目前在我国，包
括在内，依巴斯汀片只有4家企业可以生产，因此该药品的盈利能力较
好。在设计募集资金投资计划时，根据对国家集采的判断，预期该产品将进入集
采目录，因此公司根据该产品的市场空间及竞争情况，在2020年的再融资中将
该产品的扩产作为募集资金投资项目。

依巴斯汀片一致性评价研发难度相对较高，其属于公司重点产品，公司进行
了重点投入，在2020年5月就取得一致性评价，但第二家、第三家分别在2021
年6月和2021年10月才通过一致性评价，根据国家药品集采的进程，依巴斯汀
片在2022年1月被纳入第7批集采目录。但受新冠肺炎疫情影响，截至目前依
巴斯汀片第七期集采已经报量，但未进行集采招标，尚存在一定不确定性。在完
成集采后，公司该产品的产能预计将有爆发式的增加。

因此，在该时间前，由于产品的生产需求尚未正式实现，基于公司资金紧张
的现状，公司延后了该项目的投资。

2）受政策调整等影响，公司资金较为紧张，公司优先保障运营资金

公司最近几年受政策影响资金面比较紧张。从公司发展的核心战略考量，研
发和创新是公司的生命线，公司根据实际需要将有限的资金优先用于新产品的研
发。因此，如果本次小额快速融资可以顺利实施，公司近期的研发资金就会相对
充裕，公司将尽快继续投入“仟源保灵年产3亿片药品固体制剂生产线技改项
目”，以迎接接下来可能到来的产品需求爆发。

3）该项目为技改扩充产能项目，技术成熟，技改实施周期较短

该项目为技改上产能的项目，涉及的主要是现有产品的生产技术和公司已经
投产的产品。该项目主要利用仟源保灵现有的生产厂房进行产能扩充，相关投入

主要为扩充产能所需要的相关设备，不涉及需要特别定制化的、需要长时间采购
和生产的设备。目前该项目已经投入的15.6万元主要为项目前期的设计费用，
公司已经就本项目所需要采购的部分固定资产与相关厂商进行沟通和询价，并时
刻做好了签订采购订单和支付订金的准备，部分设备已经签订采购协议。因此一
旦市场需求暴发，公司能够迅速投入资金进行实施。综上，本技改项目主要为产
能扩充，项目实施的速度会比较快。

（2）该项目后续的推进计划，是否将实现预期效益

由于近两年公司业务规模下降，而新品的市场开发需要资金及时间，因此公
司资金处于比较紧张的状态。为了保障公司平稳运营，公司使用前次募集资金中
的5,000万元资金暂时补流，因此3亿片药品固体制剂生产线技改项目没有如预

随着近两年公司业务调整的逐步完成，且整体市场、公司对国家医保制度的
适应度不断提升，加之本次小额快速融资可以顺利完成，公司计划继续按照预期
推进该项目建设。公司已与部分设备供应商达成了合作协议，待公司支付款项后，
供应商会在最短的时间内提供设备，从而保障公司按进度实施该项目。

2021年1-9月，公司依巴斯汀片的销售金额达到1.46亿元，占公司医药收
入的比例为21.68%，因此预期该产品完成国家集采且项目投产后，可以实现预

2、仟源保灵药品研发项目

盐酸西那卡塞片是治疗慢性肾病药物，原有市场规模较小，集采采购量只有
730万片，但集采时国家共批准了5家企业仿制药批文，包括原研企业在内共有
6家生产企业参与集采竞标，第5批集采有4家企业中标，每家中标企业中标量
都很低，所以，再投入募投资金进行研发盐酸西那卡塞片已经难获得良好的经济

利伐沙班片是直接口服的 Xa 因子抑制剂，集采中标前只有原研企业销售，
但集采时国家共批准21个仿制药批文，包括原研企业在内共有22家企业参与集
采竞标，第5批集采共有10家中标，总采购量为5500万片。利伐沙班片竞争格
局非常激烈，10mg最低中标价格每片只有0.16元，已低于公司的生产成本。所

以，再投入募投资金进行研发利伐沙班片已经难获得良好的经济效益。

因此，公司根据政策的变化，及时调整市场预期及研发项目，不再开展上述
两个产品的研发，是谨慎投资的体现。

第四节 本次募集资金收购资产的有关情况

本次向特定对象发行股票募集资金用途不涉及收购资产的情况。

第五节 董事会关于本次发行对公司影响的讨论与分析

一、本次发行后上市公司业务、公司章程、股东结构、高管人员结构、
业务收入结构的变动情况

（一）本次发行对公司业务及资产的影响

本次发行所募集的资金，将有利于本公司主营业务的发展，本公司的行业地
位、业务规模都有望得到进一步的提升和巩固，核心竞争力将进一步增强。

（二）本次发行对公司章程的影响

本次发行完成后，公司股本将相应增加，公司原股东的持股比例也将相应发
生变化。本公司将按照发行的实际情况对公司章程中关于公司注册资本、股本结
构及与本次发行相关的事项进行调整，并办理工商变更登记。

（三）本次发行对股本结构的影响

截至本说明书公告日，公司不存在控股股东和实际控制人，本次发行后不会
导致公司控制权发生变化。

（四）本次发行对高管人员结构的影响

截至本说明书公告日，公司尚无对高级管理人员结构进行调整的计划，本次
发行不会对高级管理人员结构造成重大影响。若公司在未来拟调整高管人员结
构，将根据有关规定，严格履行必要的法律程序和信息披露义务。

（五）本次发行对业务结构的影响

本次发行完成后，公司主营业务仍为医药、保健食品的研发、生产、销售，
医疗健康服务及商业业务。公司的业务结构不会因本次发行而发生重大变化。

二、本次发行后公司财务状况、盈利能力及现金流量的变动情况

（一）本次发行对公司财务状况的影响

本次发行募集资金拟投资的仟源保灵药品研发项目具有良好的社会效益、经

本次发行募集资金到位、募投项目顺利开展和实施后，公司总资产与净资产
规模将大幅增加，公司可持续发展能力和盈利能力均将得到较大幅度的改善，有
利于公司未来销售收入的增长及盈利水平的提升。

（二）本次发行对公司盈利能力的影响

本次发行募集资金到位后，公司净资产和总股本将有所增加，因此短期内可
能会导致净资产收益率、每股收益等财务指标出现一定程度的下降。但本次发行
完成后，公司的资金实力将得到明显提升，有助于扩大公司现有业务的规模，从
而逐步提升公司的盈利能力。

（三）本次发行对公司现金流量的影响

本次发行完成后，募集资金到位将使得公司筹资活动产生的现金流入量有所
增加，并有效缓解公司日益增长的日常营运资金需求所致的现金流压力。总体来
看，本次发行有助于改善公司现金流量状况，降低经营风险与成本。

三、本次发行后公司与实际控制人、控股股东及其关联人控制的企业
之间的业务关系、关联关系、关联交易及同业竞争变化情况

本次发行后，翁占国持有公司6.53%股份，仍为公司第一大股东，公司不存
在控股股东和实际控制人，因此，本次发行完成后，公司控股股东、实际控制人
不发生变化。公司与控股股东及其关联人之间的业务关系、管理关系、关联交易
及同业竞争等方面不会发生重大变化。

四、本次发行完成后，公司是否存在资金、资产被实际控制人、控股
股东及其关联人占用情况或公司为实际控制人、控股股东及其关联人

本次发行完成后，公司控股股东、实际控制人不发生变化，公司无控股股东
和实际控制人，公司不存在资金、资产被控股股东、实际控制人及其关联人占用
的情形。本次发行完成后，公司仍然不存在实际控制人、控股股东及其关联人，
不存在控股股东、实际控制人及其关联人违规占用公司资金、资产的情况，亦不
存在公司为实际控制人、控股股东及其关联人进行违规担保的情形。

五、本次发行对公司负债情况的影响

截至2021年9月30日，公司合并报表口径的资产负债率为49.67%。本次
发行全部以现金认购，假设按照募集资金金额11,000.00万元计算，本次发行完
成后，公司的资产负债率将下降至约46.55%。因此，本次发行能够进一步优化
公司的资产负债结构，有利于降低公司的财务风险，提高公司偿债能力。

本次发行不会导致公司出现负债比例过低、财务成本不合理的情况，也不存
在通过本次发行大量增加负债（包括或有负债）的情况。

第六节 本次发行相关的风险因素

投资者在评价公司本次向特定对象发行股票时，除本募集说明书提供的其他
各项资料外，应特别认真考虑下述各项风险因素：

一、对公司核心竞争力、经营稳定性及未来发展可能产生重大不利影

随着国家医疗卫生体制改革的不断推进与深化，各种医药改革政策措施频
出，公立医院改革、两票制、医保支付方式、药品集中采购模式、药品审评制度、
GMP飞行检查、工艺核查等改革政策措施都将深刻影响医药产业的各个领域，
对药品经营环境造成巨大的影响。未来，加强药品质量控制及药品控费将成为国
家医药改革的常态。同时，随着医药行业增速的不断放缓，药品销售将面临更大
的压力，并可能带来行业竞争的新局面。公司管理层将时刻关注行业政策变化，
积极采取应对措施以控制和降低生产经营风险，同时，积极推进外延式的发展战
略，积极开拓公司发展新空间。

（二）药品一致性评价风险

公司基于未来发展所需，每年都投入大量资金用于仿制药品的一致性评价。

随着国家监管法规、注册法规的日益严格，仿制药品一致性评价存在失败或者研
发周期可能延长的风险，从而对公司经营造成不利影响。

随着国家医改的继续深化，在医保控费、限制适应症、重点目录监控全国联
动、带量采购、二次议价等一系列政策的影响下，医药行业的平均利润率有所下
降。国家有关部门对药品零售价格的控制和调整将使公司产品面临一定的降价压
力和风险。公司将结合企业实际情况，做好资金管理、预算管理和成本控制管理
工作，积极研判市场变化，并通过集团化采购降低原辅料、包材等成本，以降低
采购及公司运营等方面成本。

（四）原料成本上涨的风险

为进一步促进医药行业的规范健康发展，国家对药品生产标准、环保标准、
质量检验、产品流通提出了更加严格的要求，公司会面临原料生产企业减少、原
料药价格不断上涨、企业生产要素成本大幅提高和经营品种数量减少的风险。公
司在保证质量的前提下，将全面推行精益生产，提高生产效率，降低生产成本。

（五）部分产品退出《国家医保目录》的风险

2019年8月20日，国家医疗保障局、人力资源社会保障部印发《国家基本
医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（医保发【2019】46号），本次公
司新纳入《国家医保目录》产品1个，但退出产品有13个（含主要产品注射用
美洛西林钠舒巴坦钠），由于公司退出国家医保目录产品销售收入占营业收入比
重较大，未来可能将对公司产生较大不利影响。此外，若未来公司有其他重点产
品退出国家医保目录，将严重影响公司的盈利能力。

（六）未能持续取得生产经营相关许可文件的风险

国家及各地区对药品、保健食品、医疗器械产品等的生产及经营均制定了严
格的持续监督管理制度，发行人及其子公司在各地区的销售需满足有关规定并获
得相应资质，资质证书和注册批件均有一定的有效时限。有效期届满时，发行人
及其子公司需向相关主管部门申请重新核发相关证书或批件。发行人及其子公司
已取得医药批发零售经营所需的全部资质，主要包括药品、食品、医疗器械的生
产许可证、经营许可证，药品、保健食品、医疗器械的注册批件等等。公司采取
有效的经营资质管理措施，如要求子公司严格规范运作，并指定专人负责相关资
质和备案的办理。但对于部分经营资质及产品注册批件即将到期的情形，仍可能
存在相关资质、证书到期无法续期或未及时续期的风险。若不能持续满足行业主
管部门的相关规定，发行人相关许可文件的核发可能会被暂停或取消，从而对公
司的持续生产经营产生不利影响。

为保证安全生产，公司按照安全生产相关法律法规，并结合具体生产情况，

建立安全生产管理制度。公司按规定定期对各类生产设备、系统、安全设施等进
行维护、保养和安全检测。另外，公司严格按照相关制度规定，按时为员工发放
劳动保护用品，为员工进行身体健康检查，购买社保、医保，以保障员工的人身
安全。但仍然存在因员工生产操作不当或设备故障等因素造成安全事故的可能，
从而影响公司生产的正常进行。

发行人生产过程中有设备噪声、废气、固体废物、废水和废液产生，公司已
采取措施降低对环境的不利影响。但不可排除随着国民生活水平的提高及社会对
环境保护意识的不断增强，国家及地方政府可能在将来颁布新的法律法规，提高
环保标准，使发行人支付更高的环保费用。若发行人的员工未严格执行公司的管
理制度，导致发行人的污染物排放未达到国家规定的标准，可能导致发行人被环
保部门处罚甚至停产，将对发行人的经营产生重大不利影响。

（九）业绩进一步下滑的风险

受国家医保目录调整及新冠疫情的影响，公司2019年、2020年营业收入、
净利润持续下滑，2020年由盈转亏，扣非后归属于母公司股东的净利润为
-28,731.97万元。2021年1-9月持续亏损，扣非后归属于母公司股东的净利润为
-350.44万元。为消除不利影响，公司将通过持续加大研发投入、努力提升研发
创新能力，积极推进外延式并购等措施不断调整丰富公司产品结构，同时继续加
强营销推广力度，尽最大可能降低公司产品退出国家医保目录的不利影响。

此外，随着新冠肺炎疫情在全球的蔓延，世界各国相继采取了严格的疫情防
控措施，影响范围广泛，波及全球及众多行业。虽然我国疫情形势有所好转，但
受疫情反复因素影响，人员返工受阻、物流不畅在一定程度上对公司生产、销售

近年来，公司通过开展外延式并购发展，子公司数量不断增加，公司的商誉
也不断增加，截至2020年末，公司合并报表口径商誉账面价值为35,953.31万元，
占资产总额的比例为19.97%，占净资产的比例为41.20%；截至2021年9月30

日，公司合并报表口径商誉账面价值为35,953.31万元，占资产总额的比例为
21.92%，占净资产的比例为43.54%。报告期内，公司针对经营业绩未达到预期
效益的子公司计提了商誉减值准备。

虽然公司已经采取了加大营销投入、提高集团化整合力度等措施，未来年度
将努力使各子公司业绩保持稳定增长，但医药和保健品行业竞争激烈，如果相关
子公司未来年度经营业绩未达到预期效益，仍面临商誉减值的风险，从而对公司

（十一）应收账款坏账风险

报告期各期末，公司应收账款净额为26,182.23万元、22,892.48万元、
19,747.76万元和15,704.44万元。虽然公司已经制定了相关内部控制制度，且公
司大部分客户的信誉情况良好，但是如果公司对应收账款的管理力度不足，仍有
可能出现货款回收期延长、应收账款周转率降低、甚至出现客户信用状况恶化导
致产生坏账损失等情况。公司将进一步加强对应收账款的管理，通过完善相关的
配套内控制度、建立严格的信用额度及信用期限管控体系、加大对超信用期应收
账款的清收力度、提升对相关责任人员的监督考核力度等手段，进一步提升公司
整体的应收账款周转率，降低出现坏账损失的风险。

（十二）所得税等优惠政策变化的风险

报告期内，公司及子公司海、仟源保灵、西藏仟源等执行15%的企
业所得税税率。如果国家或地方有关高新技术企业或西部大开发等所得税税收优
惠政策发生变化，或由于其他原因导致公司不再符合高新技术企业的认定条件，
使得公司享有的税收优惠政策发生不利变化，将对公司未来经营业绩产生不利影

（十三）政府补助持续性风险

元，报告期各年政府补助金额较大，且占当期归属于上市公司股东的净利润的比
重较高。如果公司政府补助大幅下降，将会影响公司归属于上市公司股东的净利

（十四）本次发行摊薄即期回报的风险提示

本次发行完成后，公司总股本和净资产规模将有所增加，而募集资金的使用
和产生效益需要一定的周期。在公司总股本和净资产均增加的情况下，如果公司
利润暂未获得相应幅度的增长，本次发行完成当年的公司即期回报将存在被摊薄
的风险。此外，一旦前述分析的假设条件或公司经营情况发生重大变化，不能排
除本次发行导致即期回报被摊薄情况发生变化的可能性。

二、可能导致本次发行失败或募集资金不足的因素

（一）本次发行的审批风险

本次发行尚需由深交所审核并作出上市公司符合发行条件和信息披露要求
的审核意见；本次发行尚需由中国证监会作出予以注册的决定。能否取得相关的
批准，以及最终取得批准的时间均存在不确定性。

（二）本次发行的认购风险

本次发行虽然已经通过询价确定了发行对象，并且与发行对象签署了《附生
效条件的股份认购协议》，但是认购人最终能否按协议约定及时足额缴款，仍将
受到证券市场整体情况、发行人股票价格走势、投资者对本次发行方案的认可程
度等多种内、外部因素的影响，存在不能足额募集所需资金甚至发行失败的风险。

三、对本次募投项目的实施过程或实施效果可能产生重大不利影响的

本次发行完成后，随着募集资金的到位和募集资金投资项目的实施，公司资
产、业务、人员规模将大幅扩大，这使得公司在战略投资、经营管理、内部控制、
募集资金管理等方面面临一定的管理压力。如果公司管理层不能及时应对市场竞

争、行业发展、经营规模快速扩张等内外环境的变化，完善管理体系和制度、健
全激励与约束机制以及加强战略方针的执行尺度，将可能阻碍公司业务的正常推
进或错失发展机遇，从而影响公司长远发展。

医药行业创新具有投入大、周期长、高风险的特点，产品从研发到上市需要
相当长的时间，这期间任何决策的偏差、技术上的失误都将影响创新成果。公司
基于未来发展所需，拟使用包括部分募集资金在内的大量资金用于新药研发。随
着国家监管法规、注册法规的日益严格，新药研发项目存在失败或者研发周期可
能延长的风险，从而对公司经营造成不利影响。

公司股票价格的变化一方面受发行人自身经营状况变化的影响，另一方面也
受国际和国内宏观经济形势、经济政策、周边资本市场波动、国内资本市场供求、
市场心理、突发事件等诸多因素的影响，存在股价波动风险。因此，对于公司股
东而言，本次发行完成后，发行人二级市场股价存在不确定性，投资者在考虑投
资公司股票时，应预计到前述各类因素可能带来的投资风险，并做出审慎判断。

如果投资者投资策略实施不当，由此可能会给投资者造成损失。

第七节 与本次发行相关的声明

发行人全体董事、监事、高级管理人员声明

本公司及全体董事、监事、高级管理人员承诺本募集说明书内容真实、准确、
完整，不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，按照诚信原则履行承诺，并承

公司除兼任董事外的其他高级管理人员签字：

本公司已对募集说明书进行了核查，确认本募集说明书内容真实、准确、完
整，不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并承担相应的法律责任。

保荐机构（主承销商）董事长声明

本人已认真阅读山西集团股份有限公司募集说明书的全部内容，确
认募集说明书不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对募集说明书真实
性、准确性、完整性、及时性承担相应法律责任。

保荐机构（主承销商）总经理声明

本人已认真阅读山西集团股份有限公司募集说明书的全部内容，确
认募集说明书不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对募集说明书真实
性、准确性、完整性、及时性承担相应法律责任。

保荐机构总经理、法定代表人：___________

本所及经办律师已阅读募集说明书，确认募集说明书内容与本所出具的法律
意见书不存在矛盾。本所及经办律师对发行人在募集说明书中引用的法律意见书
的内容无异议，确认募集说明书不因引用上述内容而出现虚假记载、误导性陈述
或重大遗漏，并承担相应的法律责任。

国浩律师（上海）事务所

本所及签字注册会计师已阅读募集说明书，确认募集说明书内容与本所出具
的审计报告、盈利预测审核报告（如有）等文件不存在矛盾。本所及签字注册会
计师对发行人在募集说明书中引用的审计报告、盈利预测审核报告（如有）等文
件的内容无异议，确认募集说明书不因引用上述内容而出现虚假记载、误导性陈
述或重大遗漏，并承担相应的法律责任。

立信中联会计师事务所（特殊普通合伙）

发行人全体董事、监事、高级管理人员承诺

本公司及全体董事、监事、高级管理人员承诺：山西集团股份有限
公司本次发行上市，符合发行条件、上市条件和信息披露要求，符合适用简易程

公司除兼任董事外的其他高级管理人员签字：

一、董事会关于除本次发行外未来十二个月内是否有其他股权融资计

除本次发行外，在未来十二个月内，公司董事会将根据公司资本结构、业务
发展情况，并考虑公司的融资需求以及资本市场发展情况确定是否安排其他股权

二、本次发行摊薄即期回报的，发行人董事会按照国务院和中国证监
会有关规定作出的承诺并兑现填补回报的具体措施

根据《国务院办公厅关于进一步加强资本市场中小投资者合法权益保护工作
的意见》（国办发[号）、《国务院关于进一步促进资本市场健康发展
的若干意见》（国发[2014]17号）和中国证监会《关于首发及再融资、重大资产
重组摊薄即期回报有关事项的指导意见》（证监会公告[2015]31号）的相关要求，
为保障中小投资者知情权、维护中小投资者利益，公司就本次发行对即期回报可
能造成的影响进行了分析，并制定了具体的填补回报措施，相关主体对公司填补
回报措施能够得到切实履行作出了承诺。

1、公司应对本次发行摊薄即期回报采取的主要措施

为了保护广大投资者的利益，降低本次发行可能摊薄即期回报的影响，公司
拟采取多种措施保证本次发行募集资金有效使用、防范即期回报被摊薄的风险，
以提高对股东的即期回报。公司拟采取的具体措施如下：

（1）加强经营管理和内部控制，提升经营效率和盈利能力

公司将改进完善生产流程，提高生产效率，加强对采购、生产、库存、销售
各环节的信息化管理，提高公司资产运营效率，提高营运资金周转效率。在全面
加强内部控制制度建设的过程中，公司将重点梳理和提升采购与付款控制、销售
与收款控制、销售渠道拓展和成本管理、资金管理等管理流程，进一步提高公司

整体经营效率与效果。通过精细化管理，公司将全面提高管理水平，降低成本，
并提升公司的经营业绩。

（2）加强对募集资金的管理和使用，防范募集资金使用风险

为规范募集资金的管理和使用，确保本次募集资金使用的合理性，公司已依
据《中华人民共和国公司法》《中华人民共和国证券法》《创业板上市公司证券
发行注册管理办法（试行）》《创业板上市公司持续监管办法（试行）》《关于
前次募集资金使用情况报告的规定》《深圳证券交易所创业板股票上市规则（2020
年修订）》《上市公司监管指引第2号——上市公司募集资金管理和使用的监管
要求》《深圳证券交易所创业板上市公司规范运作指引》等法律法规的规定和要
求，并结合公司实际情况，制定和完善了《募集资金管理制度》，对募集资金的
专户存储、使用、用途变更等行为进行严格规范，以便于募集资金的管理和监督。

同时，公司将根据相关法规和《募集资金管理制度》的要求，严格管理募集资金
使用，保证募集资金按照既定用途得到充分有效利用。

募集资金到账后，公司将有序推进募集资金的使用，努力提高资金的使用效
率，提升未来期间的股东回报，降低本次发行导致的即期回报摊薄的风险。

（3）进一步完善公司治理，为公司可持续发展提供制度保障

公司将严格遵循《中华人民共和国公司法》、《中华人民共和国证券法》、
《上市公司治理准则》等法律、法规和规范性文件的要求，不断完善公司治理结
构，确保股东能够充分行使权利，确保董事会能够按照法律、法规和公司章程的
规定行使职权、做出科学、迅速和谨慎的决策，确保独立董事能够认真履行职责，
维护公司整体利益，尤其是中小股东的合法权益，确保监事会能够独立有效地行
使对董事、经理和其他高级管理人员及公司财务的监督权和检查权，为公司发展
提供制度保障。公司将进一步加强经营管理和内部控制，全面提升经营管理水平，
提升经营和管理效率，控制经营和管理风险。

（4）不断完善利润分配制度，强化投资者回报机制

根据中国证监会《关于进一步落实上市公司现金分红有关事项的通知》、《上
市公司监管指引第3号——上市公司现金分红》相关要求，以及《公司章程》利
润分配政策的有关规定，在关注公司自身发展的同时，高度重视股东的合理投资
回报，公司制定了《山集团股份有限公司未来三年（年）股
东回报规划》。公司将严格执行公司制定的分红政策及股东回报规划，努力提升

公司提请投资者注意，制定填补回报措施不等于对公司未来利润做出保证。

公司将在后续的定期报告中持续披露填补即期回报措施的完成情况及相关承诺
主体承诺事项的履行情况。

综上，本次发行完成后，公司将合理规范使用募集资金，提高资金使用效率，
加快募集资金投资项目实施进度，尽快实现项目预期效益，采取多种措施持续提
升经营业绩，在符合利润分配条件的前提下，积极推动对股东的利润分配，以提
高公司对投资者的回报能力，有效降低股东即期回报被摊薄的风险。

2、公司全体董事、高级管理人员关于本次发行摊薄即期回报采取填补措施

公司全体董事、高级管理人员对公司本次发行摊薄即期回报采取填补措施事

“（1）本人承诺不无偿或以不公平条件向其他单位或个人输送利益，也不采
用其他方式损害公司利益；

（2）本人承诺对本人的职务消费行为进行约束；

（3）本人承诺不动用公司资产从事与履行职责无关的投资、消费活动；

（4）本人承诺由董事会或薪酬委员会制定的薪酬制度与公司填补回报措施

（5）本人承诺如公司未来拟实施股权激励，拟公布的公司股权激励的行权
条件与公司填补回报措施的执行情况相挂钩；

（6）本承诺出具日后至公司本次向特定对象发行A股股票实施完毕前，若
中国证监会作出关于填补回报措施及其承诺的其他新监管规定的，且上述承诺不
能满足中国证监会该等规定时，本人承诺届时将按照中国证监会的最新规定出具

（7）本人承诺切实履行公司制定的有关填补回报措施以及本人对此作出的
任何有关填补回报措施的承诺，若本人违反该等承诺并给公司或者投资者造成损
失的，本人愿意依法承担对公司或者投资者的补偿责任。”

病情描述（主要症状、发病时间）：乙肝“健康带毒者”，除易感疲劳外，无明显症状。02年查“甲胎蛋白”为：13（正常0~8），此后经常维持在13—15之间（均为三甲医院检验结果）曾经治疗... 病情描述（主要症状、发病时间）：
乙肝“健康带毒者”，除易感疲劳外，无明显症状。
02年查“甲胎蛋白”为：13（正常0~8），此后经常维持在13—15之间（均为三甲医院检验结果）

针对此，吃过很多中药，无效。

请问，有什么办法吗降低吗，难道必须慢慢等待肝癌来临？
病例详细描述 项目名称 检测结果（copies/ml） 检测下限（copies/ml） 检测方法

检查部位：肝脏检查医院：医科大附院
病历类型 超声(B超/彩超)

血脂：未检测（需要检测马上就做）


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AFP主要常见的原因有四种：1.原发性肝癌，但它升高一般很明显，在几百以上（当然也有正常的）；2.肝细胞增生，AFP可比正常值偏高.3.怀孕或某些妇科疾病，AFP可增高；4.实验误差，AFP可出现异常增高。从你根据你提供的情况：肝功能正常，CT检查肝脏无异常，AFP较正常值略高，目前无临床意义。
我的看法：首先你可以在几家不同的医院复查，排除有无试剂等原因引起的实验误差，如还是增高，你可以定期复查，追踪观察，同时你作为一位女性，要排除妇科疾病。

（王贞彪大夫郑重提醒：因不能面诊患者，无法全面了解病情，以上建议仅供参考，具体诊疗请一定到医院在医生指导下进行！）

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