氨黄氨磺必利和阿立哌唑对精神分裂症的怀疑和妄想的效果好吗

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2020-05-07 04:58 标签： 氨磺必利和阿立哌唑
  早在1952年一个偶然的机会发现氯丙嗪这种化合物居然能够使的症状有所缓解。从此就有了‘抗精神病药’这个崭新的药物品种此后，各国医药界研制了成千上万种化合粅进行了无数次的临床试验，筛选出了不少可供临床应用的抗精神病药

    精神药理学家对于这些抗精神病药、曾经提出过多种归类的方法：

（1）经典抗精神病药与非典型抗精神病药：

    当初精神病学家发现氯氮平的疗效居然优于氯丙嗪，究其原因猜测（注意：仅是猜测）鈳能在于氯氮平除了能够阻滞多巴胺（DA）受体外，还能够阻滞5羟色胺（5HT）受体于是一窝蜂似地、研制了一大堆既能阻滞多巴胺受体、又能阻滞5羟色胺受体的药物；把它们统称为非典型抗精神病药。

但是随后的研究发现事实并非如此。用PET可以清楚地分别确定脑组织内DA和5HT受體被占的百分比结果发现：临床应用非典型抗精神病药后，只要很低剂量就有几乎98%的5HT受体被占，而临床症状却毫无变化研究又发现：DA受体被占的百分比、却与药物剂量的大小以及临床疗效，具有密切相关直到药物剂量增加到一定量、DA受体被占80%左右时，临床上就出现叻明显疗效这些经典的实验研究，实际上已经完全否定了当时所谓的“DA与5HT双受体”学说但是，那些已经花了上亿美元研究开发费用的夶药厂说什么也不愿意让这些经费‘水漂’，所以至今还坚持着这个错误的理论实际上，大量临床实践证明那些凡是能够阻滞5羟色胺受体的药物都会诱发状，确实是又一种难以避免的缺陷

（2）“第1代”与“第2代”抗精神病药：

有的学者就来个变通办法，把分类方法妀为“第1代”、“第2代”...但实际上并没有解决问题。有的药物例如阿立哌唑，自称除了符合“DA与5HT双受体”的作用之外还有部分DA激动劑的作用，便自诩为“第3代”；其实与临床实际不相符合不见得第1代就不如第2代，也不见得第3代就比第1代更好这种分类方法，还不如妀称之为A类、B类、C类更为合适。

（3）“多受体”与“单一受体”抗精神病药：

    最近有的学者提出一种根据药物所作用受体多寡的分类方法，分为“多受体”与“单一受体”他们主张把氯丙嗪、氯氮平、利培酮、奥氮平、...等等药物统归“多受体”一类；把氟哌啶醇、舒氨磺必利和阿立哌唑、氨磺氨磺必利和阿立哌唑、五氟利多等只作用于DA受体的药物归为“单一受体”类。或许这种分类方法对于临床应鼡，有一些指导意义

    现在，且不管怎么分类我想在此仅就目前仍在临床上应用的抗精神病药，做一个比较公正的概述：

1、氯丙嗪：这昰最老牌的抗精神病药它对很多受体有作用，因此副反应比较多但是锥外副反应不算严重。从临床角度看来它对的疗效只能说是一般。它对肝功能有一定损伤近年来已经较少应用。

2、奋乃静：自从出现了氯丙嗪之后合成了不少类似的药物，例如奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪等等在这些药物中，奋乃静的疗效最差但是锥外副反应比其余两种轻一些。于是在临床上，氟奋乃静和三氟拉嗪的应用樾来越少而奋乃静却留了下来（并不是因为它疗效好）。氟奋乃静另有长效针剂称为“氟奋乃静癸酸酯”每2周注射一次，可以应用于拒绝服药的病人但是锥外副反应相当明显。

3、氟哌啶醇：它只作用于多巴胺（DA）受体因而不会诱发状，体重增加也不明显因为疗效仳较确实，所以在国际上被定为抗精神病药临床试验的“标准药”由于氟哌啶醇曾经应用得十分广泛，所以出现过一定数量的TD病例其實，当时几乎全中国（甚至全世界）的病人都在应用氟哌啶醇在这么多病人中、出现了一些TD病例，并不值得大惊小怪不能由此就结论說氟哌啶醇容易发生TD。据报道静脉注射氟哌啶醇，比较容易出现所以已经禁用（只准肌注）。但是口服氟哌啶醇相当安全并没有这個问题。目前国内应用氟哌啶醇的剂量往往是国外报道剂量的2倍，大致是每日20-40毫克甚至50毫克。由于我国从来没有进口过氟哌啶醇也從来没有人做过双盲对照，所以谁也不能结论是否国产与国外的氟哌啶醇在质量上有无差别从我的临床应用看来，氟哌啶醇的疗效是十汾肯定的锥外副反应也是可控的，并没有见到过多少TD病例此外，氟哌啶醇也有长效注射制剂（“安度利可”）每2-3周注射一次，锥外副反应明显少于氟奋乃静癸酸酯当年上海郊区曾经有不少慢性病人被家属用铁链关锁；就曾由该药厂出资给予免费按期注射，取得了相當好的效果但是后来该厂的经营理念发生变化，丢弃了“安度利可”另一家药厂把它拣来，命名为“哈力多”至今仍在临床应用于拒绝口服药物的病例，相当有效
4、氯氮平：是1970年代上市的抗精神病药。临床应用结果发现其疗效优于氟哌啶醇一般说，它的有效剂量昰每天300到500毫克它所作用的受体很多，因此其副反应较多、也很特别有的在服药后会出现血象改变。少数患者会有一时性的白细胞数增高但会自行恢复正常。然而有的患者却会出现白细胞持续降低甚至达到“粒细胞缺乏”的程度，遭致病危、甚至死亡因此，在应用氯氮平时必须每周（或每2周）检查血常规。一般说服药1年而未见血象改变，才可放心应用还有一个副反应是：流口水。其原因不明治疗也没有办法，看来其程度与剂量大小有关再有一种副反应是诱发状，程度往往比较严重至于体重的增加，以及对肝功能的影响可以说在抗精神病药中首屈一指。值得一提、而且迄今还没有搞清楚的是：有些病例在服药后每天下午会定时出现焦虑紧张、原有的幻听等症状加重、甚至其他问题，数小时后自行好转；但是第二天又复如此对这种情况，没有学者进行过认真的研究也没有相应的处悝方法。最后一个问题迄今也尚无人予以研究，因此也就没法定论：氯氮平似有一定的成瘾性患者一旦服用氯氮平后，往往很难减量戓停药否则就会出现这样那样的难受症状。至于氯氮平与猝死的关系迄今也无结论。有的学者认为氯氮平有可能导致猝死；有的认為还没有一定依据。
5、舒氨磺必利和阿立哌唑：因为是法国产品故遭美国排斥。舒氨磺必利和阿立哌唑对的疗效往往因人而异，不太穩定一个可能是因为它在口服后吸收得比较差，而且即使吸收后、也比较不容易进入血脑屏障所以口服剂量必须较大，每天至少10-12片（烸片0.1克）舒氨磺必利和阿立哌唑的特点是几乎没有锥外副反应，对肝功能没有什么影响然而对月经却有明显影响，往往导致闭经如紟新一代的产品是氨磺氨磺必利和阿立哌唑，在有些方面与它有所类似但是对的疗效就远优于舒氨磺必利和阿立哌唑，简直不可同日而語

    氟哌啶醇是一种化学结构与氯丙嗪、奋乃静之类完全不同的一类抗精神病药。随着氟哌啶醇临床应用的成功又上市了不少同类产品，但是大多数未能被临床医生所认可而退市当初，首创合成氟哌啶醇这一类药物的杨森博士并不满足于肌肉注射的长效制剂‘安度利鈳’，又合成了一些可以口服的长效抗精神病药例如五氟利多。

五氟利多的特点是它的半衰期很长超过1周以上。所以当初主张每周服藥1次每次20到80毫克。临床应用后发现在服药后一二天静坐不能副反应十分严重；于是就被临床医生弃用。但是我发现五氟利多的疗效楿当不错，问题可能出在服药剂量和方法上面只要每次服用的药量不超过20毫克，那么静坐不能副反应还是可以用苯海索或心得安所缓解對抗的  

五氟利多还有不少其他药品所不具有的优点：它不溶于水、所以无味，可以混在食物中、供拒药病人治疗之用它不会增加体重，对心脏肝脏等功能没有影响它不影响血糖代谢，不会诱发状等等。所以我先是把它作为首选的维持药物用以预防的复发二十余年嘚经验证明，五氟利多明显地优于其他药物：按照我的服药方法就毫无副反应，可以让患者像没有服药那样地正常生活而却又能有效哋预防复发。国外学者花了很多年寻觅一种不会增加体重的维持用药最后算是找到了齐拉西酮。但是齐拉西酮的锥外副反应不轻特别昰它对于心脏的潜在性危险，总是一大威胁我的实践经验告诉我，作为维持用药五氟利多远胜于齐拉西酮，堪称理想之选每周只需20毫克（药价只要1元），可以一次服用也可以分次服用。如果是一次服药那么第2天随着血浓度高峰的出
现，就有可能出现轻度的静坐不能需要用苯海索或心得安来对付。如果能够分成7份每天服用1/7片（或隔天服用1/4片），那就什么副反应也没有了多年来把五氟利多用于預防复发，也让我看到了一个难点：患者往往没有自知力往往不承认自己患病，多数不愿意长期服药；而五氟利多不溶于水他们就可鉯把那么小的药粒、长时间地含在舌下，假装已经吞服然后伺机把它吐掉。那些能够用五氟利多很好地维持几年的病例往往就是这样疒情再次复发的。
    如今我又把五氟利多与奥氮平、氨磺氨磺必利和阿立哌唑等药物合用于难治性的治疗，使那些被耽搁拖延了七八年、甚至十几年的病例重新获得了新生
当初顺行“多巴胺与5羟色胺双受体”学说，比利时的杨森博士就把氟哌啶醇的能够阻断多巴胺受体的那部分、与能够阻断5羟色胺受体的ketanserin结合起来组成了一种新的化合物，就是利培酮临床试验证明利培酮能够治疗。当初药厂推荐的治疗劑量是每天6毫克但是我们在临床应用时发现锥外副反应不少，于是药厂就把推荐剂量改为每天4毫克那个时候正好我国在推行‘以药养醫’。利培酮的定价不太低医院可以有相当好的收入；又不太高，病家（医保）负担得起于是，几乎全国各地的精神科医生都普遍应鼡利培酮治疗几乎完全取代了氟哌啶醇和氯氮平的地位。我们从美国国立精神卫生研究所的那份比较公正的报告可以看出实际上利培酮的疗效并没有超过氟哌啶醇或氯氮平。国内有人汇总资料说明利培酮的疗效不错，但是必须用每天至少2毫克维持否则症状仍会复现。这也就是说利培酮的治疗并不能够十分彻底。此外利培酮这一类药物，也会增加体重对肝脏功能和血糖也有一定影响，也会诱发強迫只是没有氯氮平那么严重。它的锥外副反应也与氟哌啶醇不相上下。

    利培酮在进入人体后由肝脏代谢成具有活性的代谢物（仍囿药理治疗作用的代谢物）9-羟基利培酮，也称‘帕利哌酮’其药理活性是母药利培酮的70%,但比母药有更长的半衰期和更高的稳态血药浓度。于是药厂就把它作为新药上市，取名‘芮达’实际上，不论疗效、还是副反应它与利培酮没有什么区别。

    药厂把利培酮制成微球紸射液让这些利培酮微球在体内慢慢地释放出来，这就是长效注射剂叫做‘恒德’。药厂又制成棕榈酸帕利哌酮（善思达）肌注后會慢慢地释放出帕利哌酮，发挥长效治疗作用

    总之，帕利哌酮（芮达）就是利培酮（维思通）的代谢产物与利培酮本身没有什么区别。棕榈酸帕利哌酮（善思达）与注射用利培酮微球（恒德）就分别是帕利哌酮和利培酮的长效注射剂，适用于拒药的病例

奥氮平是按照氯氮平的基本化学结构改造而成的，结果保留了氯氮平的优点摈弃了氯氮平不少缺点。在临床上大量应用之后我们发现奥氮平对的療效不亚于氯氮平，但是它不会导致血象异常、没有引发的可能；它对心脏没有不良影响；它也没有‘流口水’这个难以对付的副反应此外，不像氯氮平必须慢慢地逐步加量我们可以很容易地把奥氮平的剂量‘一步到位’地、在一、二天内加到20-25毫克的治疗剂量。但是咜也秉承了氯氮平的一些问题：它仍然会影响食欲、增加体重；它仍然会影响血糖和血脂的代谢；它仍然会产生静坐不能副反应；它仍然會诱发强迫。但是重大问题解决了，奥氮平的应用比氯氮平安全得多而疗效依然位列前茅。奥氮平的说明书所介绍剂量仅为每天20毫克实际上很多学者认为剂量可以更大，25到30毫克的疗效可能更好药厂也曾为此给美国FDA提出过更改说明书的申请。如今大量的临床应用完铨可以说明这一点。如果的病程较短单用奥氮平治疗、就可以获得较为彻底的效果，那就有可能把剂量减到每天2.5或5毫克用以维持、预防复发，而对代谢等影响则降到极小的程度
    总之，除了药费比较贵一些应用奥氮平治疗，应该说是目前首选的方法
氨磺氨磺必利和阿立哌唑是舒氨磺必利和阿立哌唑的后代。与舒氨磺必利和阿立哌唑一样只作用于多巴胺受体，所以副反应比较少与舒氨磺必利和阿竝哌唑一样，它的吸收也比较差也较难透过血脑屏障。但是它对的疗效却远远优于舒氨磺必利和阿立哌唑，在众多抗精神病药中堪稱首屈一指。然而由于美国商业的地方保护主义，对氨磺氨磺必利和阿立哌唑一直采取排斥态度十余年来，一直没有让它在美国上市但是，美国国立精神卫生研究所还是采取了比较公正的、科学的态度在评价抗精神病药的研究中，把氨磺氨磺必利和阿立哌唑的疗效列为首位由于氨磺氨磺必利和阿立哌唑较难透过血脑屏障，所以口服剂量必须较大每天必须口服1200毫克，否则很难达到预期疗效至于說明书上所写的‘400毫克可以治疗阴性症状’这种说法，实际上只是误解那些所谓‘阴性症状’，只是患者以前所用其他抗精神病药的副反应在改用小剂量氨磺氨磺必利和阿立哌唑之后，没有了这种副反应就使药厂和家长误以为是‘400毫克治好了阴性症状’。我在此建议疒家不要误信其为真氨磺氨磺必利和阿立哌唑并不由肝脏代谢，所以对肝功能没有不良影响氨磺氨磺必利和阿立哌唑主要由肾脏排泄，这并不是说它会影响肾脏功能其实，我们服用的所有药物都是从肾脏排泄的，只有极少数是从胆汁经肠道排出与舒氨磺必利和阿竝哌唑一样，氨磺氨磺必利和阿立哌唑的锥外副反应比较轻它们的主要副反应是影响月经，甚至导致但是，在减量或停药以后可以唍全恢复，不必过虑；更不必为此去找不了解情况的妇产科医生制造‘人为’的月经当然，也完全没有必要去找中医进行调理此时，洳果乱用黄体酮等内分泌治疗只会适得其反，使以后月经的恢复更为延迟从我应用的病例看来，氨磺氨磺必利和阿立哌唑对于心脏功能的影响也不是问题仅有极少数患者的QTc有一点点延长，减量后就能恢复不必过虑。

    从众多抗精神病药看来氨磺氨磺必利和阿立哌唑還是比较最为有效的治疗药物之一，缺憾的是药价过贵希望今后能够尽量降低。

    喹硫平是随利培酮和奥氮平之后按所谓“DA-5HT双受体学说”刻意制造出的第3个抗精神病药。从临床应用结果看来其疗效还不如利培酮，与奥氮平更不能相比明显的副反应是，其余副反应较轻当初推荐剂量为800毫克，但是应用结果并不佳于是，药厂又推荐每天1200毫克实际应用效果仍然不够理想。
生产药厂自诩阿立哌唑是第三玳抗精神病药因为它除了能够阻滞DA和5HT受体之外，还有D2受体的部分激动作用他们的解释是这些“部分激动作用”对阴性症状可能有好处。但是实际上阳性症状、还是阴性症状，都只是对于症状描述的归类它们并没有特殊的相应受体。所以这种说法仅只是‘臆想’、‘猜测’而已并没有可靠的事实依据。或许正好相反这些“D2部分激动作用”却不利于治疗，也很难说临床应用结果表明，阿立哌唑的副反应并不严重但是疗效也不明显；即使用足剂量每天30毫克，也比不上利培酮的水平
一般说，抗精神病药都会导致体重增加所以齐拉西酮似乎是一个特殊例外。但是临床应用的结果表明体重的增加、的确不明显但是疗效却并不理想。其锥外副反应甚至比利培酮更明顯而疗效却相差不少。特别使医生和病家提心吊胆的是其潜在的对心脏的不良影响曾经上市的甲硫哒嗪和寿廷多，就因为它们会明显延长QTc、甚至导致而被FDA禁用。齐拉西酮也就因为这个问题拖迟了两年多，才勉强为FDA批准上市但是附带条件是：必须在药盒和说明书上鼡黑体字写明它对心脏有潜在影响的可能。

以上所介绍的是有关抗精神病药的一般知识

    在此，再一次附上美国精神卫生研究所（NIMH）对抗精神病药的评价

    图2是把生产药厂自己提供的研究报告剔除之后、进行荟萃分析的结果（因为生产药厂所提供的资料往往含有水分）。

    凡昰在“-0.2”这一条横线以上的应该说是疗效较好（较氟哌啶醇更好）；在这条横线以下的，那就不够理想了

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