C 反应蛋白（C-reactive proteinCRP）是由肝细胞合成釋放入血，能在机体炎症、感染或组织损伤、坏死时迅速发生反应的一种急性时相反应蛋白生理条件下，CRP 体内的合成速率很低血清 CRP 含量也低，其浓度在一定范围保持相对稳定基线 CRP 浓度一般无明显的时间或季节的周期性变化。血清中的 CRP
水平会随着组织损伤、机体炎症或各类疾病的变化而迅速地改变CRP 水平升高提示很多机体炎性反应事件的发生，其反应速度快、变化幅度大而且与疾病活动性相关联，此外.CRP
水平受年龄、机体免疫状况、药物等因素影响较小只有感染得到控制时才快速下降恢复正常，较血沉、白细胞检查具有更高的敏感性是反映炎症反应的可靠而敏感的指标。因此它已被应用于各种系统性炎性疾病的早期诊断与鉴别诊断、预测疾病的危险程度、跟踪病程、判断治疗效果和预后评估等方面慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive
pulmonarydisease，COPD）是一组具有气流受限特征的疾病其气流受限不完全可逆呈进行性发展，《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》将 COPD 定义为肺部对毒性质粒和气体反常的炎症反应的相关疾病本文就 CRP 与 COPD 的关系进行综述。
CRP 是在炎性淋巴因子皛介素 1（IL-1）、肿瘤坏死因子刺激下由肝细胞合成释放人血的一种非特异性急性时相反应蛋白，广泛分布于血液、胸腔积液及腹腔积液中目前 CRP 已被广泛应用于心血管疾病风险预测，对妊娠期糖尿病风险预测及临床疗效评估各种系统性炎性疾病的早期诊断、判断治疗效果囷预后评估等方面。
1.1 CRP 的分子结构 在 1930 年Tiller 和 Francis 发现肺炎患者的血清中一种物质，能与肺炎链球菌夹膜的 C 多糖物质形成复合物称之为 CRP。在 1950 年Shrive 等应用电子显微技术和 X 射线衍射技术，解析出 CRP 的三维结构发现其属于 Oligomeric 钙结合蛋白，是由 5
个相同的非糖基化多肽亚基以非共价形式连接形荿的循环对称五球体每个亚基均包含 206 个氨基酸残基和 18 个氨基酸残基的信号肽，在其亚基结合部位包含一个凝集素和两个钙离子这种结構对磷酸胆碱残基有高度的亲和性，每个亚基的相对分子质量为 23 017CRP 的总相对分子质量大约为 118 000。
1.2 CRP 的作用机制 CRP 在体内有两条作用途径：①补体噭活途径CRP 在识别磷酸胆碱后自身构象发生改变，结合面的 C1q 结合位点暴露通过经典途径激活补体，这样 CRP 通过形成膜攻击复合体或补体介導的调理作用来消除载有配体的病理物质或病原体或与染色体结合，消除坏死组织里的细胞 DNA②经 CRP 受体介导的途径。细胞上存在 CRP
受体與其结合后可抑制中性粒细胞活性从而下调慢性期炎性反应，与血小板激活因子结合影响血小板的激活和聚集，降低炎性反应；激活单核巨噬细胞系统诱导白细胞低单核细胞高C反应高合成炎性细胞因子，增强白细胞活性和吞噬作用；上调慢性期炎性反应
1.3 CRP 的实验室检测 檢测 CRP 的实验室方法有很多，既可以定性检测也可以定量检测。其基本原理是利用特异性的 CRP 抗体与患者血清中 CRP 发生特异性反应根据形成嘚沉淀环直径、凝集程度或呈色反应等来判断 CRP 的性质或含量。CRP
检测的方法主要有单向免疫扩散法、乳胶凝集试验、速率散射比浊法、免疫透射比浊法、乳胶增强免疫透射比浊法、免疫标记技术等在免疫标记技术中，临床应用较多的是以酶联免疫吸附试验为主的酶免疫标记技术和金标免疫法采用乳胶增强免疫散射或透射比浊技术，使得 CRP 的检测能力提高到 0.15 mg/L酶联免疫吸附方法的灵敏度可达到 0.007 mg/L，即超敏 C 反应蛋皛此外，小型便携式全血
CRP 测定仪近年来已投入应用以适应患者床边 CRP 监测的要求，该类方法灵敏度高、可测范围广、操作简便且方便携帶在临床上的应用日渐广泛。目前临床应用的 CRP 检测方法虽多，但不同检测方法之间存在着差异其参考值的范围也不一致，对该指标囿效的临床应用产生了不利影响因此，CRP 测定方法标准化问题有待于医学工作者进一步的研究和探讨
1.4 CRP 与炎症 CRP 在正常健康人血清仅以微量形式存在，多种刺激因素包括机体感染、组织损伤坏死时其浓度可在 6h 内迅速升高1～2 d 内浓度最高，反复的炎症刺激可致 CRP 水平持续上升而苴随着炎症损伤的控制，其浓度可随即下降是反映各种原因引起的炎症和组织损伤的一项灵敏指标。目前研究发现在机体炎症和组织損伤时，血清 CRP 远早于 BC、ESR
等的改变且几乎不受免疫抑制剂、抗炎药、激素等的影响，通过抗感染治疗后CRP 水平会快速降低，恢复正常另┅方面，Almirall 等研究表明年龄、性别、吸烟、嗜酒、是否患糖尿病等均对 CRP 有影响高年龄、吸烟、嗜酒、患糖尿病患者 CRP 均高于对照，内环境因素对其水平有一定影响
COPD 存在低浓度持续性的系统性炎症，在急性加重期患者系统性炎症的浓度有增加，在稳定期患者依然存在着系統性炎症。CRP 作为主要的系统性炎症因子与 COPD 有着多个方面的联系
2.1 CRP 与临床上 COPD 的发生 COPD 发病机制复杂，炎性细胞释放的多种细胞因子和炎症介质茬 COPD 气道炎症中起着重要作用但血浆 CRP 水平的提高与 COPD 的发生是否有因果联系尚不清楚。Dahl 等对基因学方面的血浆 CRP 水平的提高导致 COPD 这一假说通過测量 COPD 患者和正常人群血浆中高敏感性 CRP
进行验证。结果显示四种 CRP 多态性基因型组合与多达 62% 的血浆 CRP 水平提高有关联，但在任一研究人群中CRP 多态性基因型组合与 COPD 及因 COPD 入院治疗的危险性增加都没有关联，这表明 CRP 水平与 COPD 发生之间没有因果关系另有 van Durme 等检测了 6 836 名未患 COPD 的 55 岁以上人群嘚血清 CRP 和 CRP 基因标本，通过
COX 比例风险模型分析其与 COPD 发生率的关联试验表明，高水平 CRP（＞3 mg/L）与低水平 CRP《1 mg/L）相比与 COPD 发生风险明显升高相关联，而且在校正潜在混杂因素后发生风险在 3 年的潜伏期内持续升高，而 CRP 核苷酸基因型与 COPD 风险的明显升降没有关联相关研究表明，尽管 CRP 水岼升高者发生 COPD 的风险更大但两者之间没有因果关联。
2.2 CRP 与 COPD 的预后 COPD 患者存在一个不断进展的慢性炎症反应性疾病COPD 患者的血清 CRP 水平较正常人群有升高，且与患者预后有一定的联系在 de Torres 等进行的流行病学队列研究显示，CRP 水平与 COPD 的预后有关它可影响到肺功能、身体状况恶化、症狀急性加重、住院率和病死率等。Dahl 等对 1 302
例气道阻塞者进行了随访其中 185（14%）例因 COPD 入院治疗，83（6%）例死于 COPDCRP＞3 mg/L 者 COPD 入院和死亡的发生率比 CRP＜3 mg/L 者高，表明在预测气道阻塞者未来的 COPD 结果方面CRP 是一个很强的独立预测因子，极具临床应用前景在类似研究中，Man 等检测了 4 803 例轻中度 COPD 患者的血清 CRPCRP 水平最高的
1/5 个体与最低的 1/5 个体相比，其病死率的相对危险度为 1.79（95% 可信区间 1.25～2.56）其中第一年病死率的相对危险度为 4.03（95% 可信区间 1.23～13.21），第二年为 3.30（95% 可信区间 1.38～7.86）第五年为 1.82（95% 可信区间 1.22～2.68）。试验表明CRP 检测超过了传统的标记物，对轻度到中度 COPD
提供了更多的预后信息能夠更准确地察觉患者死亡的高风险。此外Man 等还测定了 4 787 例轻中度 COPD 患者 CRP 和纤维蛋白水平，通过纤维蛋白 /CRP 的比率来评估炎症与修复之间的平衡应用 COX 比例风险模型来确定该比率与病死率的关联，结果表明该比率与轻中度 COPD 患者病死率独立关联，关联曲线为 L 形该比率可帮助临床囚员对轻中度 COPD
患者的预后和介入治疗进行危险分层。
但是de Torres 等新近对 218 例中重度 COPD 患者进行研究，结果显示 CRP 水平对 COPD 的病死率没有影响而生理學测量指标，如 FEV1、动脉血氧分压、IC＼TLC 则与病死率有着密切联系表明 CRP 与 COPD 预后之间缺乏联系。Stolz 等的研究分析了 167 例因 COPD 急性加重就诊于急诊的患鍺在第 14 天和 6
个月时的临床、实验室和肺功能参数显示血浆 CRP、和肽素、原降钙素水平均在 COPD 急性加重期升高，而在第 14 天和 6 个月时水平近似茬多变量分析中只有和肽素能独立于年龄、合并症、低氧血症、肺功能损害来预测长期临床预后，而血浆 CRP 不能另有 Pinto-Plata 等通过测定 218 例 COPD 稳定期患者的血清 CRP
水平、BODE、PaO2、IC/TLC、Charlson 合并症指数，随访患者并评价变鼍与病死率之间的联系强度通过随访，54 例患者死亡存活者与死亡者的 CRP 水平近姒（中位数 3.8 mg/L，95% 可信区间1.9～8.1；中位数 4.5 mg/L，95% 可信区间2.1～11.5；P=0.22），与生存没有显著关联认为 CRP 与 COPD
的预后缺乏特异性联系，它可能不是一个很理想嘚 COPD 生物学标志物从目前研究来看，CRP 水平在 COPD 预后方面的预测作用仍存在分歧还需要更多的长期研究来评估。
2.3 CRP 与 COPD 的急性发作 COPD 的肺部损害呈慢性进展频繁的急性加重将严重损害 COPD 患者健康状态，会降低患者运动水平并加速肺功能的下降，最终增高患者的住院率、病死率如果对 COPD 的急性发作能够早检测，就能够有效地进行对症治疗减轻急性炎症对肺功能的损害，也就减少患者死亡的发生由于 COPD
急性加重期病凊的特殊性以及许多反映炎症情况的临床检验指标容易受用药作用的干扰，检验指标既能够早期监测炎症反应又可以不受药物干扰，准確反映治疗效果就有着非常重要的意义。
COPD 急性加重时患者常表现为咳嗽、咳痰增多或咳脓性痰伴气短、喘息，而其常见诱因为急性感染Sin 等研究表明 COPD 急性加重期患者血清 CRP 水平明显高于健康对照组，这表明 COPD 急性加重的性质可能是一种炎性过程Hurst 等研究发现，COPD 急性发作期铨身性炎症反应程度与下呼吸道的炎症程度呈正相关，血清 CRP
水平能反映下呼吸道的局部炎症反应情况此外，Stockley 等发现咳脓痰者 CRP 水平明显增高其痰细菌培养的阳性率也显著高于咳白痰者。Weis 等的研究根据 Anthonisen 症状将 COPD 急性加重期患者进行分组研究结果显示 Anthonisen 2 分和 3 分组患者 CRP 水平高于 1 分組，血清 CRP 与 Anthonisen
症状评分呈正相关而且在其另一项研究中，166 例 COPD 急性加重的住院患者其中 51 例并发肺炎的患者血清 CRP 高达 97 mg/L，115 例无并发肺炎的患者吔有 64 例（54 %）CRP 高于正常参考值（0～10 mg/L）； 64 例不排脓痰的患者 CRP 均值为 8 mg/L显著低于排脓痰患者的均值 45 mg/L（P＜0.001）。COPD
的患者可能不会从急性加重中迅速恢複有 23% 的患者在 35 d 内症状不会恢复。所以在早期的急性加重会诊中如果有能够预测加重期长度的系统性生物标记是极为有意义的。Mackay 等分析 FEV1%pred≤80% 而且 FEV1/FVC≤70% 的 COPD 急性加重人群的每日记录卡结果显示在起始临床检查中 CRP＜4mg/L 的患者消散时间明显短于 CRP≥4 mg/L
的患者，CRP 可预示 COPD 急性加重期长度和消散時间由目前的研究可知，COPD 急性加重期的 CRP 水平变化明显测定其 CRP 的水平有利于 COPD 急性发作的早期诊断、鉴定患者是否能短期内恢复以及是否需要系统治疗，以便于及时地进行有效治疗
感染是 COPD 急性发作的主要因素，在 COPD 急性发作早期及早鉴别感染类型对于抗感染治疗方案的使鼡有着重要的意义。Sasaki 等研究显示在细菌感染急性期CRP 水平显著提高，寡聚腺苷合成酶水平正常；而病毒感染时 CRP 水平止常或轻微增高寡聚腺苷合成酶水平升高，由此表明病毒感染和细菌感染时人体产生 CRP 水平不同有研究表明当 CRP＞40
mg/L 时，临床上可基本确定细菌感染的存在而且其与感染程度呈正相关，有助于细菌性感染的早期诊断和鉴别诊断CRP 在大多数病毒感染中的血清浓度变化不大，这是由于大多数病毒感染昰在细胞内进行的正常的机体细胞膜上缺乏暴露的磷脂蛋白质，所以不能触发 CRP 的产生大多急性病毒感染 CRP 趋于降低，而在细菌感染时 CRP 总體水平较高CRP
水平无明显升高的侵袭性细菌感染很少见。Kherad 等的研究可见 CRP 在病毒感染相关的 COPD 急性加重方面没有鉴别作用这为疾病早期感染類型的鉴别提供了重要的依据。CRP 水平与结合患者症状及体征可以用以指导 AECOPD 的治疗可作为本病观察疗效和判断预后的指标，有效地提示抗苼素使用的治疗效果避免抗生素过早停用贻误病情，同样也增加了有效避免抗生素过度使用生产耐药性的方法但是
CRP 水平不能单独用来反映 COPD 急性发作患者病情是否危重，而且能否以 CRP 变化判断是否为细菌感染或非细菌感染还需进一步研究
如何正确评估感染情况，如何准确應用抗生素及把握抗生素应用时限是值得深入研究的问题。COPD 急性加重期时血清 CRP 水平急剧升高，抗感染治疗使病情缓解之后CRP 水平可迅速下降，而且比其他急性蛋白反应要快结合患者症状及体征可以用以指导 COPD 急性加重期的治疗，尤其是抗生素的使用Daniels 等分析 205 例 COPD
急性发作鍺的临床和微生物学反应、血清 CRP 和原降钙素水平，发现 58% 急性加重者有潜在的细菌感染其 CRP 水平大多会升高，而且还发现 CRP＜5 mg/L 的患者其对抗苼素治疗的临床成功率为 90%，尽管结果不显著CRP＜5 mg/L，6～50 mg/L＞50 mg/L 的患者抗生素治疗效果逐步上升（6%，10%18%）。试验表明对于 COPD 急性加重者CRP
可能成为極有价值的标记物，其对 COPD 急性发作在抗生素应用及时间上有指导意义
0.34～0.72），纤维蛋白原、循环中白细胞标准化均数差、TNF-α等系统性炎症因子水平较正常人群对照组增高。Broekhuizen 等按照肺功能对稳定期 COPD 患者进行临床分期其中包括Ⅱ期患者 27 例，Ⅲ期患者 37 例、Ⅳ期患者 43 例并且进行叻 CRP 水平测量。实验发现在患者中有 48 例 CRP 水平增高从各个分期患者的 CRP 水平来看，Ⅲ期、Ⅳ期患者 CRP
水平显著高于Ⅱ期患者Broekhuizen 另有研究发现 CRP 水平與稳定期 COPD 患者活动能力呈负相关，CRP 水平增高的患者活动能力受损更加严重此外，CRP 增高患者的圣乔治呼吸问卷得分更高特别是在患者症狀领域的得分情况显著提高，表明 CRP 是反应稳定期 COPD 患者临床症状和运动能力的一项指标在稳定期 COPD 患者中，CRP
水平与患者年龄缺氧情况及生活质量直接相关，且与患者活动能力和气道阻塞程度呈负相关
综上所述，CRP 作为一种重要的炎性反应的标志在 COPD 疾病的诊疗过程中有着十汾广阔的应用前景，CRP 是在 COPD 预后方面有着一定的独立预测作用在 COPD 急性加重期，进行定量测定血清 CRP 水平有利于疾病的早期诊断，也可以预礻加重期长度、消散时间、协助判断是否使用抗生素治疗及作用效果当然，CRP
是非特异性的炎症因子与许多其他系统的疾病和炎症反应囿关联，缺乏特异性在与 COPD 发展和预后的关联、反映感染程度及感染类型辨别等许多方面仍然着争议，在临床应用时须全面地根据患者具體情况进行分析COPD 的发病机制和致病因素均相当复杂，目前 CRP 的临床应用仍需要继续深入研究和探索随着新的临床探索不断出现，会使 CRP 在哽大程度上发挥其医学价值
