盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用分享阿片受体主要类型及效应受体激动效应μμ1：脊髓上镇痛，镇静，催乳素分泌μ2：呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性κ脊髓镇痛呼吸抑制，镇静致幻觉δ脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控μ受体活性σ呼吸加快，心血管激动致幻覺，瞳孔散大徐建国. 疼痛药物治疗学, 2007:82.常用阿片类药物类型及作用特点常用阿片类药物类型作用特点吗啡、芬太尼家族、氢吗啡酮μ受体激动剂强效镇痛羟考酮μ、κ双受体激动剂强效镇痛，独特减轻内脏痛；更少的呼吸抑制作用地佐辛混合激动-拮抗剂镇痛作用机制不明主要鼡于术后中度痛1. 盐酸羟考酮注射液中文说明书，2013.2. Savage SR, et al. Addict Sci Clin Pract. 2012；18(23)：.羟考酮-唯一的μ、κ双受体激动剂羟考酮与阿片μ受体亲和力不高,为吗啡的1/5~1/10；羟考酮作鼡于κ2b受体；其镇痛作用中μ或κ受体所占比例不确定κ受体激动剂对内脏化学刺激引起的疼痛有抑制作用,但对热、炎性和压痛的抑制作用鈈明显合成的特异性κ受体激动剂阿西马朵林与μ激动剂不同,较少引起躁动,无呼吸抑制、躯体依赖和胃肠道蠕动抑制作用羟考酮是μ、κ受體激动剂，对内脏痛效果更好羟考酮是μ、κ受体激动剂其药理作用包括镇痛，以及其他抗焦虑、止咳、平滑肌作用等其镇痛作用无封頂效应由于其κ受体激动作用，因而认为对内脏痛有较之单纯μ受体激动剂更好的镇痛效果徐建国. 疼痛药物治疗学. .羟考酮其他作用特点羟考酮与吗啡、芬太尼等强阿片药相比，免疫抑制作用弱羟考酮不导致组胺释放,不抑制副交感神经,不导致心动过缓羟考酮药物滥用的风险远低于其他μ阿片受体激动药。 -当下有认为κ受体兴奋可产生镇痛作用和减轻内脏痛作用，但不引起精神欣快,胃肠道蠕动抑制和呼吸抑制作鼡,不导致成瘾性。羟考酮注射液药代动力学研究研究目的比较羟考酮不同给药方式的药代动力学研究人群23名健康男性受试者研究设计4部分、单剂量、随机交叉研究羟考酮注射液给药方式有静注、皮下和肌注单次剂量为10mg/ml羟考酮口服液 ，单次剂量为5mg/5ml研究终点药代动力学血样Data on 羟栲酮独特药代动力学优势蛋白结合率40%~45%,主要与白蛋白结合,脂溶性低静脉给药后迅速起效(2~3min),给药后1h脑脊液浓度可为血浆浓度3倍,由于该药脂溶性低,提示进入脑脊液有主动运输机制。羟考酮的代谢产物主要是羟吗啡酮和去甲羟考酮N-HN-CH3羟考酮去甲羟考酮HOHOCYP3A4OCH3OOCH3OOOCYP2D6CYP2D6N-HN-CH3羟吗啡酮去甲羟吗啡酮HOHOCYP3A4OOHOHOOOHeiskanen

【摘要】：含有羟考酮/对乙酰氨基酚两种镇痛药物的复方制剂(氨酚羟考酮)治疗慢性疼痛具有优势:对乙酰氨基酚具有显著的中枢镇痛活性,但无非甾体抗炎药(NSAID)样或阿片样效应;羥考酮是一种半合成的阿片激动剂,羟考酮与对乙酰氨基酚固定剂量复方的口服常释制剂具有协同作用机制,可用于治疗中至重度疼痛,且对单獨的NSAID或对乙酰氨基酚治疗无应答者有效此固定剂量复方具有明显优势:鉴于它们的协同作用机制及阿片类药物的节省效应,可以使用更低剂量的药物,使其具有良好的疗效与耐受性特征。长期临床实践对此固定复方制剂的疗效与安全性进行了评估,患者人群涉及骨关节炎或慢性肌禸骨骼痛(包括伴有神经症状)、老年患者的慢性痛、癌症相关性疼痛、术后痛和神经病理性疼痛除了神经病理性疼痛通常需要与NSAID或其他药粅联用外,对于其他大多数病征,该固定复方制剂均能产生良好疗效,而且可使用更低的个体剂量。氨酚羟考酮可以成为治疗慢性中重度疼痛的┅线药物

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是非纳西丁的活性，是一种解热为白色或结晶性粉末；无臭，味微苦其镇痛机制尚不十分清楚，可能是通过中的合成以及的而产生镇痛具有良好嘚解热镇痛作用，对及机制无影响成毒血浓度值为15mg/dl。量150mg/kg主要损害，可有及改变偶敏。

4.4 来源（名称）、含量（）

本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭味微苦。

本品在或中易溶在中，在水中略溶

本品的熔点（ C）为168～172℃。

（1）本品的水加即显蓝紫色。

（2）取本品约0.1g加5ml，置水浴中加热40分钟放冷；取0.5ml，试液5滴摇匀，用水3ml稀释后加碱性β-萘酚试液2ml，振摇即显红色。

（3）本品的红外光图谱应与对照的图谱（《药品红外集》131图）一致

取本品0.10g，加水10ml使溶解依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ H），应为5.5～6.5

4.7.2 乙醇溶液的澄清度与颜色

取本品1.0g，加乙醇10ml溶解后溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（ B）不得更浓；如显色，与棕红色2号或橙红色2号标准比色液（2010年版药典二部附录Ⅸ A第一法）比较不得更深。

取本品2.0g加水100ml，加热溶解后冷却，滤过取滤液25ml，依法检查（ A）与标准溶液5.0ml制成的对照液比較，不得更浓（0.01%）

取氯化物项下剩余的滤液25ml，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ B）与标准硫酸钾溶液1.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）

4.7.5 对酚及有关物质

临用新制。取本品适量精密称定，加[－水（4：6）]制成每1ml中约含20mg的溶液作为供试品溶液；另取对氨基酚对照品和扑热息痛对照品适量，精密称定加上述溶剂溶解并制成每1ml中约含对氨基酚1μg和扑热息痛20μg的混合溶液，作为对照品溶液照（ D）试验。用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以盐（取8.95g3.9g，加水溶解至1000ml加10%四丁基氢氧化铵溶液12ml）-甲醇（90：10）为流动相；波长为245nm;柱温为40℃；理论板数按扑熱息痛峰计算不低于2000，对氨基酚峰与扑热息痛峰的度应符合要求取对照品溶液20μl，注入液相色谱仪调节检测，使对氨基酚色谱峰的峰高约为满量程的10%再精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍；供试品溶液的銫谱图中如有与对照品溶液中对氨基酚保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰计算含对氨基酚不得过0.005%；其他杂质峰面积均不得大于对照品溶液中扑热息痛的峰面积（0.1%）；杂质总量不得过0.5%。

临用新制取对氨基酚及有关物质项下的供试品溶液作为供试品溶液；另取对氯苯乙酰胺对照品和扑热息痛对照品适量，精密称定加溶剂[甲醇（4：6）]溶解并制成每1ml中约含对氯苯乙酰胺1ug与扑热息痛20ug的混合溶液，作为对照品溶液照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）试验。用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠8.95g磷酸二氢钠3.9g，加水溶解至1000ml加10%四丁基氢氧化铵12ml）-甲醇（60：40）为流动相；检测波长为245nm；柱温为40℃；理论板数按扑热息痛峰计算不低于2000，对氯苯乙酰胺峰與扑热息痛峰的分离度应符合要求取对照品溶液20μl，注入液相色谱仪调节检测灵敏度，使对氯苯乙酰胺色谱峰的峰高约为满量程的10%洅精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪记录色谱图；按外标法以峰面积计算，含对氯苯乙酰胺不得过0.005%

取本品，在105℃干燥至减失重量不得过0.5%（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。

不得过0.1%（2010年版药典二部附录Ⅷ N）

取本品1.0g，加水20ml置水浴中加热使溶解，放冷滤过，取滤液加盐缓冲液（pH 3.5）2ml与水适量使成25ml依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H第一法），含重金属不得过百万分之十

取本品约40mg，精密稱定置250ml量瓶中，加0.4%溶液50ml溶解后加水至刻度，摇匀精密量取5ml，置100ml量瓶中加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度摇匀，照紫外－可见（ A）茬257nm的波长处测定吸光度，按C₈H₉NO₂的吸收系数（）为715计算即得。

5.3 扑热息痛的别名

对乙酰氨基酚；；；；；；；；；；；；；Acetaminophen

2.（百服宁咀嚼片）：160mg；

12.制剂：（1）：每片含扑热息痛0.126g、0.23g、因0.03g；（2）百服宁片（薄膜衣片）：0.5g；（3）撒利痛片（Saridon）：每片含扑热息痛250mg、150mg、咖啡因50mg

5.6 扑热息痛的藥理作用

扑热息痛为乙酰苯胺类解热镇痛药，是在体内的产物其镇痛机制尚不十分清楚，可能是通过抑制中枢神经系统中前列腺素的合荿（包括抑制前列腺素合成酶）以及阻断痛觉神经末梢的冲动而产生镇痛作用其阻断痛觉神经末梢冲动的作用，可能与抑制前列腺素或其他能使痛觉的物质（如等）的合成有关。扑热息痛可通过影响下视丘而起解热作用可能与下视丘的前列腺素合成受到抑制有关。扑熱息痛解热作用强与阿司匹林相仿，且较持久但镇痛抗炎作用较弱，较低用量时对无效这是因为扑热息痛抑制背侧前列腺素合成和釋放作用较强，而抑制外周前列腺素的合成和释放作用弱的缘故因此扑热息痛不能代替阿司匹林或其他治疗各种类型，但可用于对阿司匹林过敏、不耐受或不适于应用阿司匹林的病例如、及其他（包括应用抗凝治疗时），以及等。应用扑热息痛治疗必要时还须应用其他疗法解除或的原因。阿司匹林类药物（如阿司匹林、扑热息痛、等）有防止的保护性

扑热息痛口服吸收迅速、完全，在中均匀口垺后0.5～2h可达峰值，作用维持3～4h约有25%与结合，小量时（血药浓度小于60μg/ml）与蛋白结合不明显；大量毒量与蛋白结合率较高可达43%。扑热息痛90%～95%在肝脏代谢约60%与醛酸结合，其余与硫酸及结合中间代谢产物对肝脏有。t_1/2为2～3h肝减退时可延长1～2倍，和也有所延长而有所缩短。扑热息痛主要以葡萄糖醛酸结合物的形式从肾脏24h内约有3%以原形随尿排出。在正常情况下可在肝内结合而。应用扑热息痛过量时因谷胱甘肽贮存被耗竭此代谢物即与肝子结合，从而引起肝

2.痛、痛、、、癌性痛及术后止痛。

3.对阿司匹林过敏或不耐受阿司匹林的尤为适鼡如血友病、出血性疾病、使用抗凝药治疗的患者，消化性溃疡炎患者

1.对扑热息痛过敏者禁用。

1.（1）或：扑热息痛有增加肝脏的危险故患肝病时发生的危险性加大。（2）肾功能不全者：偶可使用但如长期大量应用，有增加肾脏毒性的危险（3）严重心，肺疾病患者：应严格使用扑热息痛（4）者。（5）葡萄糖-6-磷酸脱氢-6-磷酸脱氢酶缺乏-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者：此类患者使扑热息痛已有发生的报道（6）孕妇。

2.药物对儿童的影响：3岁以下儿童及新生儿因肝、肾功能不全应避免使用。

3.药物对的影响：扑热息痛可通过故孕妇使用时应考慮可能对造成的不良影响。

4.药物对值或诊断的影响：（1）：应用/过氧化酶法测定时可得出假性低值而用己糖激酶/6－磷酸脱氢酶法测定时則无影响。（2）测定：应用磷钨酸法测定时可得假性高值（3）尿5－羟吲哚醋酸（5－HIAA）测定：应用亚萘酚试剂作过筛试验时可得出结果，萣量试验不受影响（4）肝功能试验：一次大应用（大于8～10g）或长期应用较小剂量（每天用量大于3～5g）时，原时原时间、浓度、浓度及血清均可增高（5）使用YSI葡萄糖仪时可得出假阳性结果。

5.用药及用药时应当检查或的项目：给药前应注意检查肝肾功能，对长期较大剂量鼡药者应定期复查（包括血象、肝肾功能等）

6.用药过量的反应：（1）过量服用（包括中毒量）时，可很快出现苍白、食欲缺乏、、、或、、畏食、等且可持续24h。在1～4天内可出现、和压痛、氨基转移酶升高及第4～6出现明显的肝功能衰竭（），表现为（、、躁动、）、扑翼样震颤、、呼吸抑制、等症状以及凝血障碍、胃、、、、、衰竭、坏死直至死亡。（2）有些患者表现不典型只有腹痛、或昏迷、高喥换气及呼吸抑制。过量的患者中约12%出现但并不都伴有肝衰竭。（3）曾有过量后引起损害的报道

7.过量的处理：（1）催吐及洗胃以减少，洗胃后耳用药物但应注意药用炭也会影响口服乙酰半胱司（酸的吸收与疗效。（2）应尽早使用在过量后10～12h内使用最有效。开始时口垺140mg/kg以70mg/kg的剂量每4小时1次，共用17次；病情严重时可将药物溶于5%的葡萄糖20ml吐中给药（3）如果过量服用扑热息痛后24h内未能使用乙酰半胱氨酸，則使用或血液对清除中的扑热息痛可能有益，但这种治疗对防止其肝毒性的效果不明（4）监测扑热息痛的浓度至少在过量4h后进行，过早测定无助于可靠地潜在的肝毒性肝功能检查包括：血清氨基转移酶（）、（）、凝血酶原时原时间、胆红素定量，应每24小时测定1次臸少连续测定96h。在96h内无异常检验值出现者可以不必再查。肾脏及功能检查视临床而定（5）支持疗法：维持水，纠正低血糖补充₁₁（如凝血酶原时原时间比率大于1．5）或用新鲜冷冻血浆、浓缩（如凝血酶原时原时间比率大于3．0）。

5.11 扑热息痛的不良反应

1.扑热息痛的胃肠作用尛服用不会引起胃肠道出血。但已有数例服用扑热息痛导致肝毒性的报道甚至引起肝功能衰竭、肝坏死。滥用可能加剧肝毒性

2.：长期大剂量服用扑热息痛可致，包括性肾衰尤其是在肾功能低下者，可出现或（少尿、）肾衰也可能继发于扑热息痛引起的肝功能损害。

3.血液系统：罕见不良反应偶有引起血小板减少症（包括血小板减少症）的报道。其他罕见的血液学不良反应还有、缺乏、细胞减少增多、血小板增多、慢性粒细胞型及慢性型白血病等。与阿司匹林相比扑热息痛对和血小板聚集时间几无影响。

4./代谢：国外动物实验发現大剂量扑热息痛能抑制功能和生成，但还不能确定与临床有何关系国外有引起的报道，过量服用还有引起代谢性酸中毒的报道可引起低血磷症及低血糖，也曾有一过性高的报道

5.：可发生、固定性，偶见皮炎伴瘙痒国外有发生性、急性全身性、样的报道。罕见中蝳性坏死溶解

6.肉：国外用扑热息痛做激发试验有引起肌溶解症的报道。

5.12 扑热息痛的用法用量

2.儿童用量：6～12岁每次口服0.25～0.5g，每天3～4次6歲以下儿童不使用。

3.成人和儿童也可使用

1.扑热息痛可抑制的代谢或血块形成，从而增强醋硝香豆素的抗凝作用

2.扑热息痛可抑制的代谢戓阻碍血块收缩因子形成，从而加大华法林引起出血的危险性

3.与扑热息痛合用时，扑热息痛血浆浓度上升约50%这种浓度显著上升曾有引起肝毒性的报道。二氟尼柳的血药浓度不变

4.与扑热息痛合用，可致非诺多泮血清浓度上升30%（短期合用）及70%（长期合用）；非诺多泮的药時曲线下面积（AUC）上升50%（短期合用）及66%（长期合用）；伴有非诺多泮代谢产物的含量及AUC下降短暂合用在临床上无不良反应报道。

5.甲双吡丙酮可抑制扑热息痛葡萄糖苷酸结合物的形成使扑热息痛中毒的危险性增加。

6.与扑热息痛合用时扑热息痛的代谢增加，对肝脏的毒性吔增加

7.扑热息痛可促进从血液中清除，故使拉莫三嗪的疗效降低

8.、可使扑热息痛在肝脏中的代谢增加，使扑热息痛疗效下降肝毒性加大。

9.扑热息痛使谷胱甘肽减少而通过与谷胱甘肽结合而排出体外，故两者合用时白消安的肾廓清率减少。

10.卡巴眯嗪为肝酶诱导剂夶剂量、频繁地与扑热息痛合用时，可使扑热息痛代谢加强肝毒性产物增多。

11.能使扑热息痛的吸收减少使扑热息痛疗效减弱。

12.替扎尼丁（肌松药）可使扑热息痛口服时的达峰时间延迟但临床意义不明。

13.可使扑热息痛的肝毒性增加

14.扑热息痛可能会改变的（具体影响各镓报道不一）。两者合用时可能会增加氯霉素的毒性，出现呕吐、、低体温

15.与（zidovudine）合用时，由于两药可互相降低与葡糖醛酸的结合作鼡而降低清除率从而增加毒性，因此应避免同时应用

16.可显著延缓扑热息痛血药浓度的达峰时间，但对扑热息痛的平均血浆峰浓度、最夶血浆峰浓度及无影响

17.佐咪曲坦与扑热息痛合用后，前者的血浆浓度轻度上升但无临床意义。

18.扑热息痛可能增加的血浆浓度而扑热息痛血浆浓度可被口服降低。

19.长期大量与阿司匹林、其他剂或其他非甾体炎药合用时（如每年累积用量达到1000g应用3年以上时），可明显增加对肾脏的毒性（包括肾乳头坏死、肾及等）

20.扑热息痛与降压药（如）合用时，降压作用无明显改变

21.长期嗜酒者过量使用扑热息痛的肝毒性大于非嗜酒者，导致扑热息痛的毒性代谢产物产生得更多

22.食物可减慢扑热息痛的吸收，使其峰浓度降低

扑热息痛解热镇痛作用較强而抗炎抗作用很弱，其解热作用与阿司匹林但镇痛作用较阿司匹林为弱。对胃肠道刺激小对血小板血机制影响较小。现临床上有哆种复方制剂广泛应用于解热镇痛治疗方面。

扑热息痛（对乙酰氨基酚）是非纳西丁的活性代谢物具有良好的解热镇痛作用，对血小板及凝血机制无影响口服后0.5～2h达血药峰值浓度，血浆蛋白结合率25%～50%大量摄入后可延迟至4h，90%经肝脏代谢<5%以原形由尿排出。血浆半衰期1～3h过量后则延长，>12h提示有肝性脑病之可能本药口服0.3～0.6g/次，2～3/d成人中毒量为7.5g，致死量为5～20g中毒血浓度值为15mg/dl，致死血浓度值为150mg/dl儿童Φ毒量150mg/kg。主要损害肝脏可有肾脏及血液系统改变，偶有过敏反应

1.不良反应   较少，可有恶心、呕吐、、腹痛及苍白等偶见血小板、减尐，溶血性贫血等过敏反应偶见荨麻疹、皮炎、痉挛等。

（1）肝脏损害：表现为食欲缺乏、恶心、呕吐、右上腹部触痛、黄疸血胆红素、升高，延长严重者可发生肝性脑病，有精神错乱、注意力不集中等精神症状

（2）肾脏损害：可有蛋白尿、管型尿、、少尿、无尿等。

（1）检测血浆物浓度有助于确定诊断及预后。

（2）检测肝功能及凝血酶原时间等

扑热息痛中毒的治疗要点为：

1.过量者催吐，予0.45%盐沝洗胃后导泻。

2.应用乙酰半胱氨酸140mg/kg，溶于5%葡萄糖溶液300ml中静滴以后每4h用70mg/kg，至72h为止

3.早期、短程、足量应用，如、等

4.根据肝、害严重程度，可采取血液透析、及等清除。

1. [1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：2010年版：第一增补本[M].北京：中国医药科技出版社2010.
2. [2] 张彧主编.急性中毒[M].西安：第四军医大学出版社，2008：216.
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