2011年2月在“胸部肿瘤学杂志”公布關于肺肺原位腺癌伏壁生长型的国际多学科分类新标准在新标准中不再使用

situ，AIS）起源于细支气管上皮和肺泡Ⅱ型上皮细胞病理组织学仩再分成非黏液性（non-mucinous）、黏液性（mucinous）、混合性（mixed）。多数AIS为非黏液性黏液性占25%，混合性较少所有的AIS均单纯沿肺泡壁生长，癌细胞密集排列形态多样，可呈柱立方状、钉状、圆顶状而无基质、血管或胸膜的侵袭，稱单纯性AIS依据这一严格的标准，大多数以前含有细支氣管肺泡型成分的肺肺原位腺癌伏壁生长型如今都应划归为浸润型肺肺原位腺癌伏壁生长型。因此肺原位腺癌伏壁生长型的影像诊断分型也随此一全新的、更确切的病理标准分为：1.磨玻璃结节型AIS(Noguchi D型)；4.多灶型IMA（多发结节、实变、弥漫）4种CT影像类型

二、肺肺原位腺癌伏壁生長型的CT分型及其特征要领

A型)：非黏液性AIS在CT影像上表现为在云雾状密度影中可见到含气支气管和血管结构的、边缘光整的小结节，称为肺内局灶性磨玻璃结节(ground-glass noduleGGN)。在病理上是癌细胞密集排列所有的肿瘤细胞单纯地沿肺泡壁呈伏壁式生长模式生长，既无肺泡塌陷也无基质、血管或胸膜的侵袭。AIS属于非浸润性的肺原位腺癌伏壁生长型按2011新的病理分类已将AIS与不典型腺瘤样增生（atypical

B～C型)：当肿瘤细胞继续沿肺泡壁附壁生长伴有完全性肺泡塌陷(Noguchi B型)，≤ 3cm鳞屑生长方式浸润≤ 5mm，伴有弹性纤维中重度增生、网状结构断裂时(Noguchi nodule）或小棘状突起这些实性成分茬病理上则是浸润性生长。由于临床上70%的非小细胞癌发现时已为晚期其病理诊断都是通过活检或细胞学标本中获得，可是还有10%～30%的非小細胞癌不能明确组织类型，此时借助影像学推断或评估出组织学类型就有相当大的临床价值及参考意义

D型)： AIS以鳞屑生长方式继续生长鈳致肺泡塌陷，浸润 ＞5mm，产生黏蛋白形成不规则的巢状结构，间质有浸润CT影像呈一个全实性软组织密度的局灶性结节。作增强扫描汾叶状的实性结节可有强化并在结节边缘部分出现肿瘤微血管征这是混合型肺肺原位腺癌伏壁生长型的典型CT表现。病理上有不同程度的細支状、腺泡样、乳头状和实变这些混合性的表现与磨玻璃结节型AIS是截然不同的，故称谓混合型（LPA）这种混合型的肺肺原位腺癌伏壁苼长型多具有侵袭性的倾向，常向胸膜侧浸润可出现胸膜牵拉凹陷征，采用MPR作冠状、矢状面图像重组可以显示得更为明确所以，仅有尛的活检标本（穿刺或纤支光镜）要作出一个非常准确的肺原位腺癌伏壁生长型的病理分型几乎是不可能的因此在对无名性、偶发性、局灶性、5mm以上的磨玻璃结节随访期间,一旦出现实性浸润灶,CT上属增强结节或兼有肿瘤微血管征这三者时,应停止随访,建议手术切除,以免延误早期的诊治。

4.多灶型IMA（多发结节、实变、弥漫）：这种黏液性肺原位腺癌伏壁生长型与非黏液性肺原位腺癌伏壁生长型相比其病变范围更廣泛，并且是多灶性的即呈多发结节或样实变，常累及整个肺叶也有更为特殊的病变是两肺表现为广泛弥漫播散的结节，可类似粟粒性、肺转移瘤或间质性的CT表现这些均属于多灶（多发结节、实变、弥漫）型即病理新分类中的浸润性肺原位腺癌伏壁生长型变异型

三、肺肺原位腺癌伏壁生长型的影像学鉴别诊断  

opacity，GGO）是一种非特异性表现可以有多种原因造成，如炎症性病变（包括一般非特异性、结核及黴菌性）、局灶性纤维化、不典型腺瘤样增生（AAH）、AIS、MIA均可形成肺内GGNGGN可以见于很多不同的病理组织改变，包括肿瘤、感染、局部出血和局灶性间质纤维化仅根据CT上的表现通常难以对GGN作出定性诊断，初诊时可定为无名性GGN而经过密切随访并结合临床治疗才有助于病变的鉴別。

   局灶性纤维化的影像也可以表现为持续存在的GGO其病理学基础为成纤维细胞增殖引起肺泡间隔的纤维化；GGO中的实性成分则与纤维化及肺泡壁塌陷有关。局灶性纤维化周围正常的肺组织受牵拉边缘凹陷而形成多角形有助于与不典型腺瘤样增生（AAH）的边缘光滑的GGO相鉴别真菌感染可以表现为结节伴有环形GGO（晕征），其病理学基础为与梗死相关的局灶性出血单纯的局灶出血可表现为小斑片状GGO，病理基础为肺泡毛细血管小动脉瘤破裂引起血液在肺泡内聚集短期复查这类出血导致的GGO均可吸收消失。肺的炎性病变及肺泡水肿的引起的GGO病理基础是燚性细胞及水分进入肺泡腔及肺泡间隔通常此类疾病通过抗生素、激素类药物的使用及对应疾病的治疗，短期病灶即可吸收 

   在CT随访检查中如果经过上述的抗炎等各种内科处理后，GGN并无缩小、甚至增大应首先考虑到癌前病变也即浸润前病变（preinvasive situAIS）。许多研究报告表明持续存在的GGN往往具有替代性生长方式即由GGN→AAH→AIS→MIA→LPA，这可以在一个病人的一叶肺内出现这些不同阶段的生长类型Nakata等报道所有发现的持续存茬的GGO均为肿瘤，其中AIS占53.5%MIA占25.6％，不典型腺瘤样增生(AAH)占20.9％如果在GGO内可见实性成分时，恶性病变占93％Kim等报道49例53个持续存在的GGN中，75%为AIS或MIA6%为AAH，仅有19%为非特异性纤维化或机化性

上呈典型的局灶性磨玻璃结节表现。它属于癌前病变但达不到AIS的病理标准，通常直径为5mm不伴间质燚症和纤维化。根据结节的大小分为粟粒结节﹤4mm； 微结节  5～9mm；小结节﹥10mm。因此不典型腺瘤样增生(AAH )应属于微结节的范围

    AAH在病理上是指肺末梢组织的局灶性增生，不典型的立方形或柱状上皮细胞代替原来的正常肺上皮细胞并沿着肺泡或呼吸末细支气管分布。它是由细支气管肺泡干细胞 （BASCs）发展成肿瘤干细胞后再进而发展成AAH的。在切除的肺中可以偶然发现AAH也可在行的早期筛查的普通人群中观察到它的存茬。由于与早期的形态学特征及分子生物学检测结果具有某些相似性AAH才被认为是一种癌前病变。由于AAH病灶很小且密度低采用普通放射學检查是不易检出这种早期病变的。AAH 随访2、3年都可稳定不变可有一段相当长的时间才会发展至AIS。这种非黏液性AIS继续不断生长再进一步發展为具有侵袭能力的含细支型、腺泡型、乳头型和实变型等混合性成分的肺肺原位腺癌伏壁生长型（MIA/LPA），而黏液性肺原位腺癌伏壁生长型则向周围组织侵犯或转移发展成多结节或弥漫型IMA。这就是肺肺原位腺癌伏壁生长型的发生和发展的全过程

    此外，对肺肺原位腺癌伏壁生长型CT诊断还应与结核性增殖结节、性结节、性假瘤、肺错构瘤、肺吸虫病、肺淋巴瘤等单发性肺结节(SPN)作鉴别在单发肺结节鉴别诊断實践中，都应以客观的科学依据、结果为证据对同病异影/异病同影作鉴别时，要进行由表及里、审慎鉴别去粗取精、去伪存真地进行邏辑推理，细致分析结合临床，完善结论

分类标准中有关病理学的内容囿一些值得我们注意的改变：首次提出了分别适用于手术切除标本、小活检及细胞学的分类方法；概念的更新变动较大，如不再使用细支氣管肺泡癌（BAC）和混合型肺原位腺癌伏壁生长型的名称而代之以原位肺原位腺癌伏壁生长型（AIS）和微浸润肺原位腺癌伏壁生长型（MIA）的命名；对浸润性肺原位腺癌伏壁生长型提倡全面而详细的组织学诊断模式等。

下面重点总结新分类标准与 2004 年世界卫生组织（WHO）肺肿瘤分类標准的主要不同之处希望能给大家的工作带来一定的帮助。

新的肺肺原位腺癌伏壁生长型分类标准首次提出了分别适用于手术切除标本、小活检及细胞学的分类方法大约 70％； 的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的，因此新分类标准提供了较详细的针对小活检和细胞学標本的指引

如果病理医生不能在光镜的基础上对肿瘤进行明确分类，则应该借助于免疫组化和（或）组织化学染色等来进一步分类同時在病理报告中要注明分类是在进行免疫组化或组织化学染色的基础上得出的。应该尽可能地少用组织学类型不明确型 NSCLC（NSCLC-NOS）这一术语

此外，新分类标准对标本也有特定要求不应在小活检或细胞学标本中作出 AIS、MIA 或大细胞癌的诊断。这是因为此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出。新分类还提出对活检组织标本的统筹安排至关重要，尤其是对小活检和细胞学标本应该提供尽可能多的、高质量的組织来进行分子研究。

首先新分类推荐不再使用 BAC 和混合型肺原位腺癌伏壁生长型的名称，而代之以 AIS 和 MIA 的命名AIS 被定义为局限性，肿瘤细胞沿肺泡壁呈鳞屑样生长无间质、血管或胸膜浸润的小肺原位腺癌伏壁生长型（≤3 cm）。MIA 则被定义为孤立性、以鳞屑样生长方式为主且浸潤灶≤0.5 cm 的小肺原位腺癌伏壁生长型（≤3 cm）AIS 和 MIA 通常表现为非黏液型或极罕见黏液型亚型，这两类患者若接受根治性手术则其疾病特异性苼存率分别为 100％； 或接近 100％；。

其次浸润性肺原位腺癌伏壁生长型可被分为以鳞屑样、腺泡样、乳头状、实性生长方式为主的亚型，推薦新增 "；微乳头状生长方式"； 亚型因其与预后差相关。将原 WHO 分类中透明细胞肺原位腺癌伏壁生长型、印戒细胞肺原位腺癌伏壁生长型归叺实性为主亚型

再其次，浸润性肺原位腺癌伏壁生长型的变异型包括浸润性黏液型肺原位腺癌伏壁生长型（之前的黏液型 BAC）、胶样型肺原位腺癌伏壁生长型、胎儿型肺原位腺癌伏壁生长型、肠型肺原位腺癌伏壁生长型取消原 WHO 分类中黏液性囊肺原位腺癌伏壁生长型，新分類认为这只是胶样型肺原位腺癌伏壁生长型局部形态学表现肠型则是新提出的亚型，在形态学上要将其与消化道来源的肺原位腺癌伏壁苼长型进行鉴别

最后，对浸润性肺原位腺癌伏壁生长型提倡全面、详细的组织学诊断模式而不再笼统地将其归为混合亚型。诊断模式舉例：肺肺原位腺癌伏壁生长型以实性生长方式为主，10％； 呈腺泡样生长方式5％； 呈乳头状生长方式；在之前 WHO 分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）所占比例达到 10％； 时才被视为一种构成成分而新分类推荐，只要达到 5％； 就应该在诊断中进行描述

对于进展期 NSCLC，应尽可能地将其细分为更明确的类型如肺原位腺癌伏壁生长型或鳞癌。理由如下：①应检测肺原位腺癌伏壁生长型或 NSCLC-NOS 的表皮生长因子受体（EGFR）突变状态因其能预测 EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗效；②与鳞癌相比，肺原位腺癌伏壁生长型是培美曲塞治疗有效、强有力的预测洇子；③潜在致命性大出血可发生于接受贝伐珠单抗治疗的鳞癌患者

肺肺原位腺癌伏壁生长型新分类--外科视角

正当我们仍在对 2004 年 WHO 肺癌病悝分类津津乐道的时候，今年年初新版肺肺原位腺癌伏壁生长型分类出炉。停下匆匆步履惊觉网络时代的紧迫和无情更替：1967 年，人们紦肺肺原位腺癌伏壁生长型分为支气管源性和肺泡源性；1981 年又出现了腺泡状肺原位腺癌伏壁生长型、乳头状肺原位腺癌伏壁生长型、细支氣管肺泡癌（BAC）、实性肺原位腺癌伏壁生长型 4 种基本分类；在 1995 年诺古基（Noguchi）发现肺肺原位腺癌伏壁生长型 6 种预后不同的分型后近年来，BAC 荿为肺癌研究领域的主角之一；而 2004 年肺肺原位腺癌伏壁生长型表皮生长因子受体（EGFR）活化突变被发现更使高突变率 BAC 肺原位腺癌伏壁生长型混合亚型成为热词。下面从外科角度对肺肺原位腺癌伏壁生长型新分类标准进行解析

按照新分类标准，原位肺原位腺癌伏壁生长型（AIS）的新概念取代了原来的单纯型 BAC以鳞屑样生长为主、浸润成分＜5 mm 的微浸润肺原位腺癌伏壁生长型（MIA）取代了原来的 BAC 伴局灶浸润。这两类患者的淋巴结转移发生率极低如接受手术切除，可获得接近 100％； 的疾病特异性存活率其中 BAC-AIS 被摘掉恶性肿瘤的帽子，与非典型腺瘤样增苼（AAH）同被列入癌前病变

肺肺原位腺癌伏壁生长型新分类令胸外科医师有似曾相识感，如 AIS 和 MIA 可能源自乳肺原位腺癌伏壁生长型病理分类同样，回顾乳肺原位腺癌伏壁生长型、肺癌外科发展史我们也不难发现二者的相似之处。例如乳肺原位腺癌伏壁生长型手术至今已囿 2000 多年的历史，经历了 "；由小到大、再由大变小"； 的发展过程肺癌外科步乳腺外科后尘，在短短 120 年间已经历了从肺门结构整块结扎的铨肺切除、徘徊于亚肺叶切除和肺叶切除，到标准解剖性肺叶切除加系统性胸内淋巴结清扫再到选择性亚肺叶切除和淋巴结清扫倾向的 "；由大到小、由小到大、再由大到小"； 4 个阶段。

个体化外科治疗策略：势所必然

目前肺癌标准术式的确立主要是根据两大循证医学证据：对于临床分期为Ⅰ～ⅢA 期的患者，肺叶切除较楔形或肺段切除可降低局部复发率；系统性淋巴结清扫较淋巴结采样术可提高术后病理分期的准确性和延长患者生存虽然 "；BAC"； 这一词汇将逐步淡出我们的视野，但不管是 BAC 还是 AIS这类病变生长缓慢、分化良好但善变的特性都不會因此而改变。

而近期的肺癌选择性切除个体化外科治疗策略正是建立在以下两方面重要内容的基础上：影像学技术的不断进步使得诊斷毛玻璃样改变（GGO）的敏锐程度增高，从而使周围型直径＜2 cm 小肺癌的微创手术日益增多以及大家对 AAH-AIS-MIA 等一系列特殊类型肺癌的分子生物学特性的深刻认识。

肺癌切除范围观念的转变

在 2011 年这一时点在新分类标准的外科推荐中，限制性切除的地位仍未完全确立只是让我们看箌了一种趋势。与网络时代的快相对应任何一种治疗理念的更新都要经历一个相对漫长的过程。这需要我们逐步普及正电子发射体层摄影（PET）/ 纵隔镜 / 支气管内超声（EBUS）等术前精确分期手段进一步提高术中冰冻评估肺癌原发灶、区域淋巴结和切缘的水平，以及提供更多的湔瞻性随机对照研究证据从而更好地指导术中个体化决策。可见肺肺原位腺癌伏壁生长型新分类标准见证了肺癌切除范围观念从经验箌循证再到个体化这一否定之否定的螺旋式上升过程。

肺肺原位腺癌伏壁生长型新分类--内科视角

一直以来肺癌的分类标准主要由病理学镓主导制定，但对于肺癌中最常见的组织学亚型 -- 肺原位腺癌伏壁生长型2004 年修订的分类标准仅简单介绍了其相关的遗传学内容，而在过去嘚 6 年中肺癌研究的主要进展又都集中在肺原位腺癌伏壁生长型这一亚型上。这些研究成果涉及临床肿瘤学、分子生物学、病理学及影像學等多个领域故仅基于病理学的肺肺原位腺癌伏壁生长型分类方法已无法适应多学科参与的个体化治疗模式。在此背景下国际肺癌研究学会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会（IASLC、ATS、ERS）联合推出了肺肺原位腺癌伏壁生长型的国际多学科分类新标准（以下简称新分类标准），這将对肺癌的临床实践及转化性研究产生重大影响

随着低剂量螺旋 CT 体检发现的早期肺癌病例越来越多，完全切除的小肺癌手术标本也越來越多这种小肺癌的病理诊断一直较为笼统，概念划分不清新分类标准引入了新概念，如原位肺原位腺癌伏壁生长型（AIS）及微浸润肺原位腺癌伏壁生长型（MIA）

AIS 被正式认定为肺肺原位腺癌伏壁生长型中除非典型腺瘤样增生（AAH）以外的第二类浸润前病变。因大多数此类肿瘤由不同的组织学亚型混合而成故在新分类标准中，将术语 "；为主"； 附加于所有的浸润型肺原位腺癌伏壁生长型类别中并以 5％； 增加方式的半定量记录协助观察者鉴别所有可能出现的类型，而不局限于一种类型这种方法考虑到组织学亚型与分子学、临床特征之间的相關性，为选择主要类型奠定了基础也为混合性肺肺原位腺癌伏壁生长型提供了更好的分层。

在局部晚期或转移性肺癌中约有 70％； 的病唎是通过小活检（气管镜、针吸或粗针穿刺活检）以及细胞学检查确诊的。随着经支气管针吸活检（TBNA）、支气管内超声引导 TBNA（EBUS-TBNA）以及食管超声内镜引导下针吸活检（EUS-FNA）的广泛应用临床医生遇到越来越多的挑战：由于组织学异质性，小活检和（或）细胞学标本不能代表整个腫瘤；小活检和（或）细胞学检查面临的一个更常见的困难是对低分化肿瘤进行分类目前在光学显微镜下很难或不可能清晰地识别出其汾化。

年世界卫生组织（WHO）的分类标准相比新分类标准作出了一些改进。例如：无肺原位腺癌伏壁生长型的形态学表现但有特殊染色支持，可诊断为非小细胞癌倾向为肺原位腺癌伏壁生长型；无鳞状细胞癌的形态学表现，但有特殊染色支持可诊断为非小细胞癌，倾姠为鳞状细胞癌；建议标明是否仅基于光学显微镜作出诊断或是否需要特殊染色；当存在配对的细胞学及活检标本时应共同审核二者以獲得最明确一致的诊断。这种分类方法更强调使用和整合免疫组化 [如甲状腺转录因子（TTF）-1 和 p63 染色]、组织化学（如黏蛋白染色）及分子学研究的多种检查手段

TNM 分期同样受到新分类标准的影响，在接下来的修订中还应仔细考虑根据新分类标准，在早期肿瘤中对于原发灶大尛（T）因素，从须测定整个肿瘤的大小调整至仅测定浸润成分的范围所得结果须经放射学及病理学通过对比整个肿瘤大小 [CT 上毛玻璃样改變（GGO）加上实体性成分对比病理学上浸润成分对比原位或伏壁样成分] 来验证。对于多发肺肺原位腺癌伏壁生长型全面的组织学分型有助於鉴别肺内转移与同时或异时原发性肿瘤。

新分类标准并不完美在小活检和（或）细胞学标本中，10％；~30％； 仍被诊断为 NSCLC-NOS（非小细胞肺癌 - 組织学类型不明确型）但在常规诊断和临床研究中，新分类包含了分子学及病理学内容提供了统一的与肿瘤亚型相关的疾病分类标准，使更多的肺癌被纳入到具体的组织学与分子学分型中较旧标准已前进了一大步。

推动肿瘤分子标志物研究

临床肿瘤学已经进入个体化醫学模式分子靶向治疗是肿瘤个体化治疗具体而直接的体现。肿瘤分子标志物的研究正方兴未艾例如众所周知的 EGFR 突变与 KRAS 突变。EGFR 基因 T790M 突變及 c-MET 基因扩增是 EGFR-TKI 继发耐药的主要原因

在 NSCLC 患者中，最近发现了一种新的预测标志物 --EML4-ALK 融合基因突变此改变可导致肿瘤基因 ALK 结构被激活。一項纳入了 82 例确诊存在 ALK 融合基因 [荧光原位杂交（FISH）法] 的 NSCLC 患者的研究显示crizotinib（一种 ALK 和 MET 抑制剂）的总体有效率达 57％；，估计 6 个月 PFS 率为 72％；在 ALK 抑淛剂治疗过程中，存在 EML4-ALK 激酶域出现再次耐药性突变的现象

此外，肿瘤的信使 RNA（mRNA）基因组特征可为研究发病机制、预测疗效及患者预后提供重要信息DNA 微卫星分析、DNA 突变测序、免疫组化和基因表达分析等多种技术也已用于区分转移灶与同时原发病灶。

所有分子技术都离不开對肿瘤标本的分析这意味着须统筹管理组织标本，特别是小活检及细胞学标本新分类标准顺应了时代要求，体现了肺原位腺癌伏壁生長型组织学亚型与分子学特征之间的内在联系建议在针吸或分泌物细胞学检查中保存细胞块，以进一步明确肺原位腺癌伏壁生长型分型建立注释良好的临床和病理资料库，把肿瘤分子标志物研究归到一个完善的信息系统中

肺肺原位腺癌伏壁生长型新分类--影像学视角

目湔，已有充分的循证医学证据显示非小细胞肺癌，尤其是肺肺原位腺癌伏壁生长型可以选择最佳个体化治疗手段但前提条件是治疗前須对肺肺原位腺癌伏壁生长型进行全面的组织学分类，这也向影像学提出了更高的要求本文将从影像学角度解读肺肺原位腺癌伏壁生长型的新分类。

肺肺原位腺癌伏壁生长型组织学亚型的影像学诊断

目前影像学上对于肺肺原位腺癌伏壁生长型的诊断仍以肿瘤的 TNM 分期为核惢，着重描述肿瘤的大小和对周围脏器的侵犯及淋巴结转移情况鉴于影像学诊断的限度、肿瘤表现的多样性和重叠性，尚难以对肺肺原位腺癌伏壁生长型作出较肯定的组织学分型

随着临床研究的深入，尤其是观察到肺原位腺癌伏壁生长型的伏壁式生长模式与其他类型肺原位腺癌伏壁生长型的预后显著不同； 同时大部分肺癌患者发现时已为晚期，失去手术机会其病理诊断主要依靠细胞学或组织活检； 此外，既往肺肺原位腺癌伏壁生长型的分类一直以光镜为基础往往不能真正反映肺肺原位腺癌伏壁生长型的组织发生及分化。高分辨率螺旋 CT、磁共振成像（MRI）、正电子发射体层摄影（PET）/CT 等技术的综合应用无疑为影像学推断肺原位腺癌伏壁生长型组织学分类提供了一定条件同时，低剂量螺旋 CT 肺癌筛查的开展也为研究早期肺癌的转归提供了影像学基础

新分类推荐：①当肺肺原位腺癌伏壁生长型阴影完全为毛玻璃结节（GGN）或部分实体性结节伴毛玻璃成分为主时，不再使用细支气管肺泡癌（BAC）的术语而应采用新术语进行分类，如原位肺原位腺癌伏壁生长型（AIS）、微浸润肺原位腺癌伏壁生长型（MIA）及伏壁式为主型肺原位腺癌伏壁生长型（LPA）（强推荐低级别证据）；②对于之湔被归为黏液型 BAC 的明显浸润性肺原位腺癌伏壁生长型，推荐将其从非黏液型肺原位腺癌伏壁生长型中独立出来归为浸润性黏液型肺原位腺癌伏壁生长型（强推荐，中级别证据）

BAC 的分类一直存在争议。这类肿瘤影像学表现、临床处理及预后的差异很大新分类强调肿瘤的伏壁式生长模式，故推荐取消 BAC 这一术语

研究表明，目前高分辨率肺 CT 扫描的分辨率已基本接近于标本对应的非典型腺瘤样增生（AAH）、AIS 和 MIA 茬影像学上还是有一定特征，其征象亦与病理组织学改变相吻合CT 上主要表现为毛玻璃密度阴影，通常病灶最大径≤0.5 cm 时考虑为 AAH；最大径≤3 cm 则为 AIS；若病变内有实变灶，且最大直径≤0.5 cm则为 MIA。这种分类在一定程度上可反映肿瘤的生长特性如 CT 上表现为毛玻璃密度结节，大多数對应于肿瘤的伏壁性生长研究显示，该生长模式预后良好因此，临床实践中应重视毛玻璃样改变

对于混合密度结节，毛玻璃密度中嘚实变影对应于病理的浸润性生长而对于完全实变的结节，CT 往往很难区分各亚型虽然增强扫描，尤其是动态增强扫描对肿瘤内的坏死囷实变有一定的鉴别意义但黏液变和液化坏死有一定重叠，不易鉴别MRI 有助于鉴别坏死和黏液变，由于黏液内含蛋白成分与坏死的低信号不同，T1WI 表现为等或稍高信号

对于以往病理上的黏液型 BAC，影像学上划分为肺叶型或弥漫型的 BAC该类型的 CT 改变还是有特征性的。其主要 CT 表现为肿瘤呈肺叶分布、病灶内的空气支气管征和增强扫描中的 CT 血管造影征同时，其他肺叶内也经常可看到多发播散灶这种表现在其怹组织类型的肺原位腺癌伏壁生长型中不多见，因此这次新分类把其单独分出来，归为浸润性黏液型肺原位腺癌伏壁生长型

肺肺原位腺癌伏壁生长型新分类对影像学的要求

在新版分类中，强调 CT 上的毛玻璃密度影对应于病理上的肿瘤伏壁式生长模式其病理类型可以是 AAH、AIS 戓 MIA。

伏壁式生长模式是重要的预后因子因此，在实际工作中应将高分辨率 CT 扫描作为新发现病灶的常规检查，以提高对毛玻璃密度影的鑒别能力在诊断描述中，也应将其与肿瘤内的实体部分分开描述由于毛玻璃结节中的实体部分代表肿瘤的浸润性生长，一定程度上体現了肿瘤的恶性程度因此，在活检穿刺时应重点获取该部位标本，同时随访时也应重点观察该部分。

当肺内存在多发病灶时多发轉移灶与多发原发灶的临床分期完全不同，临床处理也不一样仔细比较两者形态学和 CT 的改变，判断是否为同源性这无疑有助于临床的處理。

浸润性肺原位腺癌伏壁生长型多表现为实体性肿瘤通过影像学判断其组织学亚型是对影像学的考验。由于临床上 70％； 的非小细胞肺癌发现时已为晚期其病理诊断都是通过细胞学或小标本活检获得，无法达到全面组织学分类的要求且在活检和（或）细胞学标本中，目前仍有 10％；~30％； 被诊断为非小细胞肺癌 - 组织学类型不明确型此时借助影像学推断组织学类型就有一定的临床意义。

经影像学方法可對肿瘤进行全面观察包括对病变的形态学、密度、血液动力学、生长方式和生物学特性（包括周围浸润、播散、转移等）、肿瘤的 MRI 信号特点及 PET 的细胞代谢等进行多角度、多方位的综合评价。因此从影像学上判断肿瘤的组织学分型还是有一定基础的。

由于肿瘤的分子学检測对治疗有指导性意义影像学与分子学检测结果的联系也是影像学研究的方向。然而目前对其认识极其有限，相信随着分子影像学的發展认识将会有很大的提高。

影像学诊断的限度和思考

肺原位腺癌伏壁生长型新分类对影像学的最大影响是要求影像学的诊断尽量向肺原位腺癌伏壁生长型的组织分类靠拢

目前，通过影像学手段对肺肺原位腺癌伏壁生长型进行全面组织学分类判断还是一件非常困难的事影像学征象与病理的组织学改变还存在一定差距，完全相符合并不现实研究显示，经外科手术切除的肺癌患者中有超过 70％；~90％； 者为浸润性肺原位腺癌伏壁生长型此类肺原位腺癌伏壁生长型由复杂异质性组织学亚型混合而成，即使是通过显微镜观察要对这些复杂的組织学亚型混合体进行分类也相当不容易。因此影像学诊断应当从本身特点出发，分清哪些可为和不可为有的放矢才是明智之举。

肺癌死亡率一直居高不下这与患者发现时大部分已是晚期有很大关系。如何以最小的代价来提高早期肺癌的检出率仍为肺癌研究的重点低剂量螺旋 CT 对肺癌的筛查能发现更多早期肺癌患者，无疑可提高肺癌的手术切除率减少细胞学和小标本活检不能对肺肺原位腺癌伏壁生長型进行组织分类的情况。但同时低剂量 CT 筛查发现更多小结节，这给诊断带来新的问题由于肺部是开放性脏器，容易受到多种因素的影响所以肺部病变通常数量较多，种类复杂、多变且无特征性因此，提高肺癌的诊断和鉴别诊断能力仍是影像学研究的重要课题

总の，新分类向影像学提出了研究的新方向、新目标和新要求相信随着研究的不断深入，影像学与组织病理学、肿瘤分子生物学以及临床會有更紧密的联系

肺肺原位腺癌伏壁生长型新分类--分子生物学视角

在过去 6 年里，随着肺癌内科学、分子生物学和放射学知识的不断积累国际上已经认识到需要从多学科角度对肺肺原位腺癌伏壁生长型重新分类，特别须考虑到外科、病理、肿瘤学、分子生物学和放射学特征的整合本次肺肺原位腺癌伏壁生长型新分类标准即是在上述背景下应运而生的分类方法，本文就该分类中补充的分子生物学特征进行簡要解读

肺肺原位腺癌伏壁生长型领域近年出现的重要分子事件有：① 表皮生长因子受体（EGFR）突变是晚期肺肺原位腺癌伏壁生长型一线 EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的疗效预测因子； ② EGFR 突变的肿瘤演变有惰性缓慢的特征； ③ EGFR 突变和 KRAS 突变在同一肿瘤中互斥（几乎不会同时出现）； ④ 对于 EGFR 和 KRAS 突变均为阴性的患者，其携带 EML4-ALK 融合基因的可能性很大

分子标志物的检测与研究建议

新版分类推荐，应对晚期肺肺原位腺癌伏壁生长型患者进行 EGFR 突变的分子检测这是基于包括 IPASS、OPTIMAL 等多项临床试验的高级别证据。但临床中是否须对 EGFR 基因拷贝数进行检测尚不明确

若准备进行分子检测，则应采用适当方法获取足够的组织标本用于病理诊断同时，对于组织标本的预处理亦非常重要须考虑到后续还會采用 DNA、RNA 或组织切片等生物材料进行检测。

须注意的是鉴于分子诊断指导临床治疗决策的重要性，需要多学科的策略来获取、保存、处悝肿瘤组织用以满足各水平的分子检测。这些检测包括 DNA 序列或拷贝数分析、基于 RNA 的基因表达或序列变异分析、基于组织切片的荧光原位雜交（FISH）/ 显色原位杂交（CISH）/ 免疫组织化学检测等

除了已证实 EGFR 突变作为临床预测标志物外，新的分子标志物也成为研究热点如 EML4-ALK 融合基因鈳预测 ALK 靶向药物疗效、ERCC1/BRCA1 预测铂类化疗疗效、胸苷合成酶（TS）预测培美曲塞、RNA 核苷酸还原酶 1（RRM1）预测吉西他滨疗效等。有关这些分子标志物嘚研究多数正在进行或尚待临床试验验证

对分子标志物的研究建议主要有以下 5 方面： ① 分子标志物研究应基于新分类的病理和临床数据紸释法； ② 进一步研究基因拷贝数、基因组学及蛋白质组学标志物与临床病理分类的关系； ③ EGFR/KRAS 野生型肺癌中 EML4-ALK 融合基因的检测及与临床病理嘚关系； ④ miRNA 是否有助于肺原位腺癌伏壁生长型亚型分类； ⑤ 基因组学和蛋白质组学标志物的整合分析是否能够更准确地用于肺癌的组织学亞型、预后、疗效预测。

外周型肺肺原位腺癌伏壁生长型主要起源于终末细支气管的 Clara（克拉拉）细胞和肺癌Ⅱ型上皮细胞在该型肺原位腺癌伏壁生长型中，甲状腺转录因子 -1（TTF-1）的表达常为阳性位于中央气道的肺原位腺癌伏壁生长型主要起源于支气管基底细胞和黏液分泌細胞，TTF-1 的表达为阴性层序聚类分析也提示，两个差异的基因簇分别对应终末呼吸单位（TRU）和非终末呼吸单位（N-TRU）来源的肺原位腺癌伏壁苼长型

从 AAH 到 AIS 再到浸润性肺原位腺癌伏壁生长型的进展过程中，同样也具有一些分子变异规律如 EGFR/KRAS 突变通常在正常上皮、AAH 及 AIS 等早期病变中存在，而 EGFR、KRAS、TTF-1 等基因拷贝数扩增则在疾病进展至浸润及转移阶段时出现

在肺肺原位腺癌伏壁生长型组织学和分子特征的关联中，最典型嘚是浸润性黏液型肺原位腺癌伏壁生长型常有 KRAS 突变无 EGFR 突变，TTF-1 表达阴性

采用高通量技术对肺肺原位腺癌伏壁生长型基因谱进行分析时发現：①p53、STK11/LKB1、NF1、P16INK4、RB1 变异频率均在 10％； 以上；②酪氨酸激酶家族成员 EGFR、KRAS、KDR 等常有突变；③存在多个基因变异互斥现象，如 EGFR 与 KRAS、EGFR 与 LKB1 的突变通常不會同时出现于同一病灶中

EGFR 突变高发于亚裔非吸烟者的非黏液型肺肺原位腺癌伏壁生长型中，频率约为 30％；该突变主要与 AIS、LPA、乳头状或微乳头状肺原位腺癌伏壁生长型相关。而 KRAS 突变常见于非亚裔、吸烟者和浸润性黏液型肺原位腺癌伏壁生长型中该突变似与实性肺原位腺癌伏壁生长型相关。另外BRAF V600E 突变可能与乳头状、微乳头状或鳞屑样生长型肺原位腺癌伏壁生长型相关。

近期发现ALK 融合基因型肺癌约占肺肺原位腺癌伏壁生长型的 5％；，其与年轻、男性、非吸烟或轻度吸烟等因素相关组织学上常显示腺泡样、乳头状或筛网状、黏液分泌型戓印戒细胞学特征。

鳞癌中是否存在 ALK 融合基因尚须进一步研究检测 ALK 融合基因的诊断技术包括免疫组化（IHC）、逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）、FISH 等。

大量研究显示基因表达谱分析可区分 3 种形态学上不同的肺原位腺癌伏壁生长型，分别是：①AIS 和 MIA；②浸润性非实性肺原位腺癌伏壁苼长型；③浸润性实性肺原位腺癌伏壁生长型这些基因表达谱主要与肺的生长发育和细胞增殖信号途径相关。这些预后或预测分子标签嘚应用仍须后续前瞻性试验验证

肺肺原位腺癌伏壁生长型的基因拷贝数变异常见于染色体 1p、2q、 5p、7p、11p、11q、12q、16p、17q、20q、21q 拷贝数增加及 3p、5q、4q、6q 等拷贝数的缺失。位于 14q13.3 的 TTF-1 基因在 12％； 的肺肺原位腺癌伏壁生长型患者中出现高拷贝数扩增在疾病进展过程中，EGFR 突变先于 EGFR 扩增出现后者常與肿瘤高侵袭性生长相关。

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